Obinutuzumab v léčbě nehodgkinských B lymfomů – studie GADOLIN
Souhrn:
Možnosti léčby nemocných s indolentními nehodgkinskými B lymfomy refrakterními vůči léčbě rituximabem jsou poměrně omezené. Podávání samotného bendamustinu v této indikaci vykazuje v rámci studií II. fáze medián délky přežití bez progrese onemocnění kolem 9 měsíců a medián trvání léčebné odpově-di přibližně 10 měsíců. Kombinace bendamustinu (90 mg/m2 podávaných v den 1 a 2) s novou monoklonální protilátkou antiCD20 – GA101 – obinutuzuma-bem (1 000 mg podávaných v den 1, 8 a 15 v rámci 1. cyklu a poté v den 1 po dobu dvou až šesti cyklů) byla porovnávána s monoterapií bendamustinem podávaným ve vyšší dávce (120 mg/m2 v den 1 a 2, maximálně po dobu šesti cyklů) v rámci randomizované studie III. fáze GADOLIN, zahrnující 396 nemoc-ných. Nemocní bez progrese v experimentální větvi s GA101 po indukční terapii byli následně léčeni udržovací léčbou obinutuzumabem podávanou každé dva měsíce po dobu dvou let. Primárním cílovým parametrem studie byla délka přežití bez progrese onemocnění. Při mediánu doby sledování 20 měsíců byl podle hodnocení řešitelů studie medián délky přežití bez progrese onemocnění při léčbě bendamustinem 14 měsíců v porovnání s 29 měsíci při léčbě kombi-nací obinutuzumabu s bendamustinem (p < 0,0001). Kombinace obinutuzumabu s bendamustinem se tak jeví jako jedna z aktuálně nejúčinnějších možnos-tí kombinované léčby pro tuto skupinu pacientů s nepříznivou prognózou.
Key words: indolent – lymphoma – bendamustine – obinutuzumab – rituximab – refractory.
Summary:
In patients with rituximab refractory indolent B cell lymphoma, the treatment options are limited. Bendamustine has a 9 months median progression free survival (PFS) and 10 months response duration in phase II trials. The combination of bendamustine (90 mg/m2 on days 1–2) with new monoclonal antibody anti CD20 – obinutuzumab – GA101 (1,000 mg on days 1, 8, 15 in cycle 1 and 1,000 mg on day 1 in cycles 2–6) was compared to the monotherapy with higher dose of bendamustine (120 mg/m2 on days 1–2, maximum of 6 cycles) in a randomised phase III study GADOLIN with 396 patients. Patients in the combination arm without progression after induction therapy were treated with obinutuzumab as a maintenance therapy every 2 months for 2 years. Progression free survival (PFS) was the primary endpoint of the study. With median follow up of 20 months, PFS assessed by investigators in the bendamustine arm was 14 months compared to 29 months in the combination arm (p<0.0001). The combination of obinutuzumab with bendamustine seems to be one of the most efficient treatments for this cohort of patients with unfavourable prognosis.
Úvod
Indolentní nehodgkinské B‑lymfomy představují heterogenní skupinu malignit, které jsou charakterizovány zpravidla pomalou proliferací. Často jsou diagnostikovány v pokročilém stadiu, v němž jsou dosud považovány za nevyléčitelné. Většina z těchto lymfomů vzniká z B‑lymfocytů, kdy je přítomna typická exprese antigenu CD20. Rituximab – první rutinně klinicky používaná monoklonální protilátka anti‑CD20 – je standardní součástí léčby těchto nemocných, nejčastěji v kombinaci s chemoterapií. Nádory, které nereagují na tuto kombinovanou léčbu nebo u nichž dojde během léčby nebo do šesti měsíců po jejím skončení k progresi, jsou považovány za refrakterní vůči léčbě rituximabem. Tato skupina pacientů má vzhledem ke krátkému přežití a omezeným léčebným možnostem velmi nepříznivou prognózu.
U bendamustinu – cytostatika s vlastnostmi alkylačních látek i purinových analog – byla prokázána účinnost u uvedené skupiny refrakterních indolentních nehodgkinských B‑lymfomů – v rámci studií II. fáze bylo dosahováno přibližně 75% míry odpovědi na léčbu s 15 % kompletních remisí, ale s mediánem délky přežití bez progrese onemocnění (progression‑free survival, PFS) jen 9 měsíců a s trváním léčebné odpovědi 10 měsíců [1]. Uvedené nepříliš uspokojivé výsledky podnítily úsilí zlepšit osud těchto nemocných. Obinutuzumab (GA101) představuje humanizovanou monoklonální protilátku anti‑CD20 druhé generace s vyšší cytotoxicitou závislou na protilátce a oproti rituximabu s vyšší aktivitou způsobující přímou smrt nádorových buněk. Cílem této práce je předložit předběžné výsledky studie III. fáze GADOLIN, v níž byla porovnávána účinnost bendamustinu s kombinovanou léčbou bendamustinem a obinutuzumabem.
Charakteristika studie
GADOLIN (NCT01059630) je randomizovaná, multicentrická, otevřená studie III. fáze zaměřená na terapii indolentních nehodgkinských B‑lymfomů refrakterních vůči léčbě rituximabem. Pacientům zařazeným do experimentální léčebné větve byla podávána kombinace bendamustinu (90 mg/m2 den 1 + 2) s obinutuzumabem (1 000 mg den 1, 8, 15 v rámci 1. cyklu a poté den 1 v 2.–6. cyklu). Pacientům v kontrolní větvi byl podáván bendamustin v monoterapii ve vyšší dávce (120 mg/m2 den 1 + 2) – v obou případech maximálně po dobu šesti cyklů, které se opakovaly po 28 dnech. Nemocní bez progrese onemocnění byli po ukončení indukční léčby v experimentální větvi s obinutuzumabem následně léčeni udržovací terapií podávanou každé dva měsíce po dobu dvou let. Primárním cílovým parametrem studie byla délka PFS hodnocená nezávislými radiology v rámci centrálního hodnocení CT snímků.
Výsledky
Jde o předběžné výsledky studie, které byly poprvé předneseny na kongresu společnosti American Society of Clinical Oncology (ASCO) v Chicagu v květnu roku 2015. Do studie bylo zařazeno celkem 396 pacientů (z toho 34 z České republiky v centrech FN Brno, VFN Praha a FN Hradec Králové). Nemocní byli randomizováni do větve s monoterapií bendamustinem (202 pacientů) a do větve s léčbou kombinací bendamustinu s obinutuzumabem (194 pacientů). Obě skupiny měly stejné výchozí charakteristiky – medián věku byl 63 let a medián počtu předchozích linií léčby představovaly dvě léčebné linie. Medián doby sledování byl u pacientů ve větvi s monoterapií bendamustinem 20 měsíců a u pacientů ve větvi s kombinací bendamustinu s obinutuzumabem 22 měsíců. Na základě příznivých výsledků dílčí analýzy doporučil nezávislý výbor hodnotící bezpečnost a účinnost léčby dne 4. února 2015 odslepení studie z důvodu dosažení primárního cílového ukazatele. Medián PFS zjištěný na základě hodnocení řešiteli činil pro bendamustin 14 měsíců a pro kombinaci bendamustinu s obinutuzumabem 29 měsíců (hazard ratio – poměr rizik – HR: 0,52; 95% CI [confidence interval, interval spolehlivosti]: 0,39–0,70; p < 0,0001) – viz graf 1. Při hodnocení léčebné odpovědi nezávislými radiology byl medián PFS u skupiny léčené bendamustinem 14,9 měsíce, u experimentální větve s kombinovanou léčbou zatím těsně nebylo mediánu dosaženo (HR: 0,55; 95% CI: 0,4–0,74; p = 0,00011) – viz graf 2. Tento rozdíl není z klinického hlediska významný a je způsoben zejména krátkým sledováním celého souboru – medián sledování byl v době této analýzy jen 21 měsíců. Zajímavé je, že nebyl shledán statisticky významný rozdíl v dosažení léčebné odpovědi (kompletní nebo parciální remise) po skončení indukční terapie (63 % při podávání bendamustinu vs. 69,1 % při podávání kombinace bendamustinu s obinutuzumabem) ani v míře dosažených kompletních remisí po skončení indukční léčby (12,2 % u monoterapie bendamustinem vs. 11,2 % u kombinace bendamustinu s obinutuzumabem). Rozdíl v celkovém přežití mezi oběma větvemi zatím také nebyl nalezen [2].
Z hlediska toxicity bylo v experimentální větvi zjištěno poněkud vyšší procento výskytu toxicity 3. a 4. stupně (68 % vs. 62,1 % u pacientů léčených samotným bendamustinem), zejména pak neutropenie 3. a 4. stupně (33 % vs. 26,3 % ve prospěch větve s kombinací bendamustinu s obinutuzumabem). Výskyt infuzních reakcí byl obecně nízký, toxicita 3. a 4. stupně byla zaznamenána u 8,8 % pacientů léčených kombinací bendamustinu s obinutuzumabem oproti 3,5 % ve větvi s bendamustinem. Zajímavé bylo, že v kontrolní větvi se samotným bendamustinem byl naopak zaznamenán vyšší výskyt trombocytopenie 3. a 4. stupně (16,2 % vs. 10,8 % u kombinace bendamustinu s obinutuzumabem), anemie (10,1 % vs. 7,7 % ve stejném pořadí) a pneumonie (5,6 % vs. 2,6 %).
Diskuse
Léčba nemocných s indolentními lymfomy refrakterními vůči léčbě rituximabem představuje klinicky závažný problém. Přestože možností léčby je několik, výsledky nejsou zatím příliš uspokojivé. Zajímavé je porovnání různých léčebných možností: Při podávání bendamustinu v monoterapii je dosahováno mediánu PFS okolo 9 měsíců [1]. Při podávání 90Y‑ibritumomab tiuxetanu nemocným s refrakterním folikulárním lymfomem se dosahuje mediánu PFS 8,8 měsíce [3]. Zajímavou molekulou může být inhibitor PI3Kδ idelalisib, při jeho použití činí medián PFS 11 měsíců [4]. Podávání tohoto léčiva je ale zatím spojeno s poměrně vyšším výskytem nežádoucích účinků (jaterní toxicity, průjmů/kolitid, kožních reakcí, pneumonitidy). Při podávání dalších léčiv zkoumaných u nemocných s uvedeným onemocněním (bortezomibu, ibrutinibu, lenalidomidu) je dosahováno míry léčebných odpovědí kolem 12–52 % [5–7]. Z tohoto pohledu se jeví kombinace bendamustinu s obinutuzumabem s následnou udržovací léčbou obinutuzumabem při dosažení mediánu PFS 29 měsíců jako aktuálně jedna z nejvhodnějších variant pro nemocné s uvedeným onemocněním.
Závěr
V léčbě pacientů s indolentními nehodgkinskými B‑lymfomy refrakterními vůči terapii rituximabem je při použití kombinované léčby bendamustinem s obinutuzumabem následované u nemocných bez progrese onemocnění udržovací léčbou obinutuzumabem podávanou každé dva měsíce dosahováno významně lepších výsledků než při použití monoterapie bendamustinem. Přestože k dispozici jsou zatím pouze předběžné výsledky studie III. fáze GADOLIN, rozdíl mezi oběma větvemi je natolik významný, že z klinického hlediska by tato léčba měla být u uvedené skupiny nemocných s nepříznivou prognózou zvažována. Přesto je nutno vyčkat delšího sledování celého souboru, aby bylo možno obě skupiny porovnat při delším sledování. Nevýhodou je obtížná dostupnost obou léčiv v dané indikaci – bendamustin ani obinutuzumab nebyly v dané indikaci zatím schváleny, a o obě léčiva je tedy nutno žádat revizního lékaře na základě § 16 zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění.
Tato práce byla podpořena výzkumným záměrem MZ ČR – RVO 00179906, výzkumným projektem PRVOUK P37/08 a grantem NT 12193/5/2011 IGA MZ ČR.
Seznam použité literatury
- [1] Friedberg JW, Cohen P, Chen L, et al. Bendamustine in patients with rituximab refractory indolent and transformed non Hodgkin’s lymphoma: results from a phase II multicenter, single agent study. J Clin Oncol 2008; 26: 204–210.
- [2] Sehn L, Chua N, Mayer J, et al. GADOLIN: Primary results from a phase III study of obinutuzumab plus bendamustine compared with bendamustine alone in patients with rituximab refractory indolent non Hodgkin lymphoma. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl; abstr LBA8502).
- [3] Witzig TE, Flinn IW, Gordon LI, et al. Treatment with ibritumomab tiuxetan radioimmunotherapy in patients with rituximab refractory follicular non Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol 2002; 20: 3262–3269.
- [4] Gopal AK, Kahl BS, de Vos S, et al. PI3Kδ inhibition by idelalisib in patients with relapsed indolent lymphoma. N Engl J Med 2014; 370: 1008–1018.
- [5] Di Bella N, Taetle R, Kolibaba K, et al. Results of a phase 2 study of bortezomib in patients with relapsed or refractory indolent lymphoma. Blood 2010; 115: 475–480.
- [6] Advani RH, Buggy JJ, Sharman JP, et al. Bruton tyrosine kinase inhibitor ibrutinib (PCI 32765) has significant activity in patients with relapsed/refractory B cell malig-nancies. J Clin Oncol 2013; 31: 88–94.
- [7] Witzig TE, Wiernik PH, Moore T, et al. Lenalidomide oral monotherapy produces durable responses in relapsed or refractory indolent non Hodgkin’s Lymphoma. J Clin Oncol 2009; 27: 5404–5409.