Dynamika mikrobiálního osídlení člověka v časném ontogenetickém období

Souhrn

Krejsek J. Dynamika mikrobiálního osídlení člověka v časném ontogenetickém období. Remedia 2024; 34: 382–385.

Mikrobiota osídlující různé tělní oddíly poskytuje za fyziologických podmínek člověku komplexní podporu, která se výrazně podílí na jeho zdraví. Je proto přirozené, že k rozvoji mikrobioty dochází již ve velmi časných fázích ontogenetického vývoje. Přes kontroverznost tvrzení máme jasné důkazy přítomnosti bakterií ve fetálních tkáních ve druhém trimestru intrauterinního vývoje s prokázanou imunitní reakcí plodu na ně. Podstatným pozitivním podnětem pro rozvoj mikrobioty je porod per vaginam a kojení. Tím matka předá kojenci selektivní vzorce své mikrobioty. Prebiotika mateřského mléka stimulují rozvoj mikrobioty trávicí trubice, jejichž definitivní vzor je ovlivněn časově optimálním zařazením pevné stravy. V časném postnatálním období dochází vysoce regulovaně k osídlení ústní dutiny, kůže a dýchacího systému. Dysbiotické osídlovací vzory získané v časném dětství mají nezvratné negativní dopady na zdraví člověka po celý další ontogenetický vývoj.

Klíčová slova: mikrobiota – osídlování – ontogeneze – matka.

Summary

Krejsek J. Dynamics of microbial settlement of human in the early ontogenetic development. Remedia 2024; 34: 382–385.

Microbiota occupying different body compartments under physiological circumstances provides the complex support participating substantially on human health. It is therefore natural that the expansion of microbiota takes place very early during ontogenetic development. Despite some controversy, there is substantial evidence of the presence of bacteria in the tissue of midterm fetuses, with documented immune response to these bacterial stimuli. The optimal stimulus for the development of body microbiota is vaginal birth and breast‑feeding. Selective maternal microbial patterns are transferred to the newborn this way. Mother milk is enriched with prebiotic oligosaccharides, which are essential for the stimulation of gut microbiota of a toddler. The final shape of gut microbiota in a breast‑fed kid very much depends on the optimal timing of solid food introduction. Highly regulated gradual development of oral cavity, respiratory tract and skin microbiota is seen early in the postnatal period. Abnormal dysbiotic microbial patterns gained early in childhood may exert and irreversible negative influence on further ontogenetic development.

Key words: microbiota – settlement – ontogenesis – mother.

Úvod

Mikroorganismy byly první formou života na Zemi. Díky svým výjimečným vlastnostem jsou schopny rychlé adaptace na často i extrémní životní podmínky. Typickou vlastností mikrobů je vytvářet v daných podmínkách vysoce strukturovaná společenství se schopností vzájemné komunikace a kooperace. Evolučně jsou průkopníky života, kteří svou činností vytvořili podmínky pro vznik a vývoj eukaryotních mnohobuněčných organismů včetně člověka. Spjatost mikrobiálního světa s člověkem je natolik významná, že v genomu Homo sapiens jsou sekvence mikrobiálního původu, které kódují bílkoviny nezastupitelné pro vývoj a fungování člověka. Hlavním zdrojem energie pro buňky člověka jsou mitochondrie, endosymbiotické archebakterie. Prakticky všechny orgány člověka jsou osídleny dynamicky se proměňujícími mikrobiálními společenstvími, mikrobiotou. Kvalitativně i kvantitativně optimální mikrobiální společenství vytváří eubiózu, vzájemně výhodný vztah mezi mikrobiotou a člověkem, která se, jak postupně dokládáno, významně podílí na „zdraví“ člověka. Porušená mikrobiota, jejíž příčiny lze u většiny případů nalézt, je podstatou dysbiózy. Dysbióza se podstatně podílí na „nemoci“ člověka [1].

V tomto sdělení se zaměříme na ontogenetickou dynamiku vzniku a rozvoje mikrobioty v různých tělních kompartmentech s důrazem na počáteční období lidského života. Volně navazujeme na náš předchozí přehled [2].

Mikrobiota časných fází života

Počátek života, tj. splynutí gamet a dalších 40 týdnů života, se uskutečňuje v reprodukčních orgánech ženy. Během tohoto období je rozhodnuto o většině biologických vlastností člověka nebo jim je dán velmi konkrétní rámec, v němž se v postnatálním období dotvářejí. Fascinující příběh zrození nového života je ve velkém detailu popsán na genové, molekulární, buněčné i orgánové úrovni. Tradičně neměly úvahy o možném vlivu mikroorganismů na fyziologický intrauterinní vývoj člověka v medicíně žádný prostor. Vnitřní reprodukční orgány ženy byly považovány za přísně sterilní kompartment. Případná přítomnost mikroorganismů byla spojována s patofyziologickými procesy ohrožujícími zdárný vývoj plodu a zdraví matky. Bylo tomu tak z řady příčin. Ve vyšších stadiích těhotenství mohly být ve většině studovány pouze plody potracené buď spontánně, nebo uměle z medicínských důvodů. Klasické mikroskopické a kultivační metody jsou málo citlivé a nemohou zachytit mikroorganismy přítomné v nízké kvantitě. Zásadní posun znamenalo zavádění genových postupů průkazu mikroorganismů. Tyto jsou sice mimořádně citlivé, ale interpretace jejich výsledků je imanentně zatížena řadou omezení. První legitimní otázka je, zda vyšetřované tkáně a tekutiny nebyly „geneticky kontaminovány“ v preanalytické fázi. Řešení přineslo zavedení přísných genových kontrol jednotlivých metodických kroků. Obtížněji řešitelná je nejistota, zda amplifikovaná genová sonda prokázala pouze přítomnost fragmentů bakteriální genetické informace s původem v mrtvých mikroorganismech, nebo se skutečně jedná o průkaz viabilního mikroba. To lze u některých bakterií – zdaleka však ne u všech - verifikovat následnou kultivací a identifikací. Je možno uzavřít, že za fyziologických okolností je in utero vyvíjející se plod vystavován přísně regulovaně bakteriím, které mají původ v mateřské mikrobiotě.

Přítomnost mikroorganismů je podstatná pro fyziologický vývoj plodu, kdy nejvíce informací máme o významu těchto interakcí pro vývoj imunity, nervové soustavy, trávicího, kožního a respiračního systému a metabolismu. Důkazy přinesli např. Mishra a kol. [3], kteří je publikovali v prestižním časopise Cell v roce 2021. Analyzovali přítomnost bakterií ve fetálních tkáních, trávicí trubici, kůži, plicích, játrech, thymu a v mezenteriálních lymfatických uzlinách získaných z plodů z fyziologických těhotenství mezi 12.-22. týdnem gestace ukončených pro sociální nebo psychické problémy. Bylo molekulárně geneticky prokázáno a kultivačně konfirmováno spektrum bakterií s dominancí rodu Lactobacillus a Staphylococcus. Ještě průkaznější důkaz, že detekované bakterie nepředstavují kontaminaci nebo náhodně přítomnou mikrobiotu, přinesl průkaz lymfatických struktur ve střevě a především průkaz T lymfocytů s fenotypem paměťových/efektorových buněk (T_EM) a T lymfocytů polarizovaných do subsetu Treg v mezenteriálních lymfatických uzlinách. Přítomnost těchto subsetů T lymfocytů lze vysvětlit jako následek fundamentálních imunitních procesů identifikace mikrobiálních podnětů PAMP (pathogen‑associated molecular patterns) dendritickými buňkami, zpracování a prezentace antigenů T lymfocytům s následnou klonální expanzí a funkční polarizací T lymfocytů. Ještě nedávno jsme předpokládali, že se tyto procesy aktivace specifické imunity uskutečňují až po narození, v kontextu expozice vnějším mikrobiálním podnětům.

Mikrobiální podněty, jimž je plod během nitroděložního vývoje vystaven, nemají vliv pouze na rozvoj imunitního systému. Přímo nebo zprostředkovaně pozitivně zasahují do vývoje CNS, maturace orgánů, metabolismu. Jejich působení se neomezuje pouze na daného jedince. Protože vedou k epigenetickým změnám, přenášejí se i do dalších generací. Předpokladem je samozřejmě přítomnost „zdravé mikrobioty“ těhotné ženy. Problémem je, že takovou mikrobiotu neumíme definovat. Neznáme také, jak mikrobiotu matky pozitivně modulovat. Zde, s výjimkou experimentu na zvířeti, zbývají obecná zdravotní doporučení zaměřená na stravu a zdravý životní styl [4].

Dynamika mikrobioty v perinatálním a časném postnatálním vývoji

Časové rozmezí přibližně 1 000 dnů života, které zahrnuje i nitroděložní vývoj, je oprávněně považováno za formující další životní etapy. V tomto období se rozhoduje i o vytvoření mikrobiálních společenství všech tělních orgánů se zásadními dopady na jejich funkce. V počátečních obdobích vývoje, tj. in utero a perinatálně, jsou mikrobiální společenstva vytvářena převážně vertikálním přesunem z matky na dítě. Později převažuje horizontální přenos. Přesto úloha matky v budování základních osídlovacích vzorů je i později podstatná. Realizuje se jak přímým kontaktem kůže a sliznic, tak zprostředkovaně kojením mateřským mlékem. Jednoznačné důkazy o nezastupitelné úloze mikrobiálních podnětů pro fyziologický vývoj jedince přinášejí experimenty využívající gnotobiotické (bezmikrobní) zvířecí modely. Absence mikrobů neinterferuje přímo s vývojem. Má však za následek abnormální fenotyp gnotobiotických mláďat. Zásadně je negativně zasažen imunitní systém, především homeostatické regulační mechanismy. Výsledkem je rozvoj imunopatologických procesů postihujících všechny orgánové soustavy. Absence mikrobů negativně ovlivňuje metabolické děje a hormonální regulace. Výrazný je negativní dopad na CNS s ovlivněním kognice a rozvojem neuropsychiatrických stavů odpovídajících depresi, poruchám soustředění a hyperaktivitě, jak vidíme u člověka v rámci spekter ADHD a autismu. Negativní dopady na zvířata žijící v gnotobiotickém, tj. bezmikrobním prostředí lze experimentálně do určité doby zvrátit mikrobiálním osídlením. Cílené osídlování gnotobiotických zvířat různými mikroorganismy umožňuje i studium úlohy konkrétních mikrobiálních taxonů v životních pochodech [5].

První masivní expozici mikrobiálním podnětům, které dávají základ rozvoji jeho mikrobioty, prodělává člověk v ­průběhu porodu. Při průchodu plodu porodním kanálem, který je strategicky umístěn blízko rekta, je novorozenec kolonizován vaginální mikrobiotou a mikrobiotou střeva matky. Nejde přitom pouze o kontakt mikrobů s kůží, ale dochází také k prvotní kolonizaci trávicí trubice a respiračního traktu. V trávicím traktu novorozence narozeného per vaginam převažují bakterie vaginálního původu z rodu Lactobacillus a Prevotella společně s aerobními či fakultativně anaerobními bakteriemi trávicí trubice matky z čeledi Enterobacteriaceae, které snižují svým metabolismem přítomnost kyslíku ve střevě novorozence. Připravují tak životní podmínky pro anaerobní bakterie z kmene Firmicutes, např. rod Clostridium, Ruminococcus, pro zdraví podstatné bakterie Faecalibacterium prausnitzii. Dále dochází k rozvoji osídlení z kmene Bacteroidetes, např. rod Bacteroides, z kmene Actinobacteria, rod Bifidobacterium, a z kmene Verrucomicrobia, rod Akkermansia. Tyto „pionýrské“ bakterie dávají základ tvorbě střevní mikrobioty kojence, jejíž rozvoj je podstatně určen u kojených dětí expozicí, mezi savci, nejbohatší množině prebiotických oligosacharidů mateřského mléka. V mateřském mléce bylo prokázáno okolo 200 oligosacharidů, které nemohou být metabolizovány člověkem pro absenci odpovídající enzymatické výbavy. Je odhadováno, že na tvorbu těchto glykanů je vynakládána zhruba jedna desetina energie nutné pro tvorbu mateřského mléka. To jasně implikuje evoluční význam postupné konstrukce střevní mikrobioty novorozence. Mateřské mléko, jehož složení se proměňuje v závislosti na aktuálních potřebách kojence, obsahuje také stovky až tisíce živých mikroorganismů v jednom mililitru. Jsou mezi nimi především zástupci rodu Lactobacillus, Bifidobacterium, Staphylococcus a Streptococcus. Některé z nich mají charakteristiky probiotických bakterií [6].

Rozsáhlé klinické studie jasně doložily, že kojenému dítěti je nutné v období mezi ukončeným 4. měsícem a koncem 6. měsíce života postupně zavádět pevnou stravu. Konkrétní časování, složení a úprava pevné stravy jsou součástí výživových doporučení odborných společností. Postupně si je osvojuje i veřejnost. Důvodů pro postupné zařazení pevné stravy kojenci je několik. Živiny poskytované v mateřském mléce již nemusejí postačovat potřebám rostoucího kojence. Ve slizničním imunitním systému člověka s přesahem do systémové imunity se v této době otevírá tzv. tolerizační okno. Spočívá v nastavení homeostatických mechanismů, zvláště v indukci subsetu regulačních T lymfocytů, které zabrání nežádoucím reakcím na složky stravy v budoucnu. Předčasná nebo naopak opožděná expozice složkám pevné stravy tento pozitivní regulační krok imunity znemožní [7].

Střevní mikrobiota kojeného dítěte má mnohočetné pozitivní účinky na jeho fyziologii. Vytváří biologicky aktivní látky, které lidský organismus vytvořit nedovede. Mikrobiota také posiluje bariérové funkce střevní sliznice. Poskytuje epitelovým buňkám i buňkám slizniční imunity potřebné stimuly v podobě tzv. MAMP (microbe‑associated molecular patterns). Tak je modulována slizniční i systémová imunita dítěte. Mikrobiota tvoří např. vitamin K₂, který je esenciální pro funkční modifikaci faktorů koagulace a podílí se rovněž na ukládání vápníku v kostní hmotě. Moduluje také struktury enterického nervového systému a zprostředkovaně CNS prostřednictvím mastných kyselin s krátkým řetězcem (SCFA) a metabolismem tryptofanu, který je základním kamenem tvorby neuromediátorů. Mikrobiota kojeného dítěte optimálně nastavuje regulace příjmu potravy, jejího zpracování a významně chrání před obezitou v pozdějším věku. Ve třech letech života již mikrobiota trávicí trubice dosahuje konečného stavu, který si podrží v průběhu dospělosti. Převládají v ní bakterie z kmene Firmicutes, především grampozitivní Clostridioides, rod Faecalibacterium, Lactobacillus. Z kmene Bacteroidetes především rod Prevotella a Bacteroides. Zástupci těchto dvou kmenů tvoří okolo 90 % všech bakteriálních species mikrobioty střeva. Podstatná je také přítomnost bakterií rodu Bifidobacterium z kmene Actinobacteria, gramnegativní zástupci kmene Proteobacteria a bakterie rodu Akkermansia z kmene Verrucomicrobia [8].

Vývoj orální mikrobioty

Mikrobiota trávicí trubice ve své redundanci vytváří vzájemné regulační osy k dalším tělním kompartmentům. Osa střevo–mozek již byla naznačena. Podobně lze poukázat na osu střevo–ústní dutina. Mikrobiální osídlení ústní dutiny se uskutečňuje při porodu. Dále se proměňuje v závislosti na výživě, zařazení pevné stravy a dentici.

V neonatální orální mikrobiotě převažují bakterie rodu Propionibacterium a Lactobacillus, jež naznačují přímé vazby na mikrobiotu kůže a střeva prvotně kolonizovaných mikrobiotou matky. Prvotní mikrobiota orální dutiny se rychle proměňuje a je nahrazována především bakteriemi rodu Streptococcus, Veillonella a Fusobacterium, které jsou součástí definitivní orální mikrobioty. Udržují se ale i některé bakterie spojené s expozicí mateřskému mléku. Tyto organismy mají prokazatelně původ v orální mikrobiotě matky. K jejich přesunu dochází při těsných sociálních kontaktech kojence a matky. Bohužel, při špatném orálním zdraví matky se může přenášet i kariogenní mikrobiota a kmeny bakterií s prozánětlivým potenciálem. Vývoj orální mikrobioty podstatně ovlivní zařazení a přechod na pevnou stravu. Negativně ji ovlivňuje příjem cukru, který stimuluje růst kariogenní bakteriální flóry především z rodu Streptococcus. Vývoj je dynamický v období mezi 4.–18. měsícem života, kdy orální mikrobiota ukončuje v základních rámcích svůj individuální vývoj [9].

Vývoj mikrobioty dýchací soustavy

Horní dýchací trakt představuje významnou vstupní bránu pro vzdušné nákazy. Je proto vybaven víceúrovňovou obranou, na které se podílí i mikrobiota. Protože novorozenci a kojenci dýchají prakticky výlučně nosem, je zdrojem prvotní kolonizace okolní prostředí, včetně mikrobioty nejbližších osob. Genovými metodami byla v nazofaryngu prokázána přítomnost bakterií rodu Moraxella, Streptococcus, Staphylococcus a Corynebacterium. Později je spektrum mikrobioty zúženo na zástupce čeledi Streptococcaceae, Corynebacteriaceae nebo Moraxellaceae [10].

Dolní cesty dýchací byly považovány za sterilní. Recentně však v nich byla prokázána přítomnost přirozené mikrobioty, která zahrnuje nejen bakterie. Na vytvoření eubiózy v respiračním traktu se podílejí expozice mikroorganismům, obranná reakce proti nim a relativní reprodukční schopnost jednotlivých bakteriálních zástupců. Eubióza dýchací soustavy je pozitivně ovlivněna vaginálním porodem, kojením a expozicí mikrobiálním vzorům MAMP, konkrétně lipopolysacharidům. I zde je možné najít funkční propojení mezi mikrobiotou střeva a mikrobiotou dýchací soustavy; tj. osu střevo–plíce. Mikrobiota dýchacích cest je charakterizována nižší četností mikrobů a větší diverzitou s převahou mikrobů z rodu Staphylococcus a Corynebacterium. Zdravá mikrobiota chrání před rozvojem chronických patologií dýchacích cest. Nejvíce dokladů zde máme pro riziko rozvoje bronchiálního astmatu. Zde byl v klinických studiích prokázán ochranný vliv kojení [11].

Vývoj mikrobioty kůže

Kůže, největší orgán, prodělává změny v průběhu celého života [12]. Největší vývojovou dynamiku vykazuje v časných fázích ontogenetického vývoje. Strukturní maturace dosahuje kůže přibližně ve 34. týdnu gestace. Funkční dozrávání kůže, tj. povrchové pH, úroveň hydratace, transepidermální ztráta vody aj., začíná in utero a pokračuje v postnatálním vývoji. Kůže je charakteristická schopností kontinuální obnovy epidermálních vrstev. Samotné keratinocyty mají schopnost zapojit se do obranného zánětu v těsném funkčním a dynamickém spojení s buněčným substrátem vrozené a adaptivní imunity přítomným v kůži. Společně vytvářejí kožní imunitní systém a jsou zapojeny i do systémových obranných reakcí. Bariérové funkce kůže významně ovlivňuje mikrobiální osídlení tvořené s převahou bakteriální flórou s podílem fungálních agens. Kožní mikrobiota interaguje se svrchní vrstvou kůže tvořenou korneocyty, které jsou zdrojem strukturních proteinů, např. filagrinu, jenž je dále metabolizován na látky významně modulující kožní mikrobiotu. Korneocyty také vytvářejí komplexní lipidovou matrix podílející se na ba­rié­ro­vých funkcích kůže. Uvedené složky stratum corneum modulují i rezidentní imunitní buňky. Dynamika osídlení kožních povrchů je spoluvytvářena spektrem antibakteriálních peptidů tvořených keratinocyty a spektrem mikrobů, jimž je kůže vystavena. Tyto bakteriální podněty ovlivňují v určité míře kůži již in utero.

Při fyziologickém porodu dochází k přechodné masivní kolonizaci kůže mikrobiotou porodního kanálu, především bakteriemi rodu Lactobacillus. Prvotní kolonizace je vystřídána po zhruba 4–6 týdnech mikrobiotou, která má původ v mateřské kožní mikrobiotě. Podrobnou genomickou analýzou stěrů z kůže kojenců ve stáří 2–3 měsíce a následnou analýzou ve 12 měsících života bylo prokázáno 1 056 bakteriálních druhů a 13 fungálních species [13]. Šlo o zástupce 15 bakteriálních kmenů, v nichž převažovaly bakterie rodu Streptococcus, Staphylococcus, Corynebacterium, Cutibacte­rium, Prevotella, Neisseria a Pseudomonas. Z fungálních agens jasně dominují zástupci rodu Malassezia. K horizontálnímu přenosu kožní mikrobioty matky na dítě přispívá doporučovaný přímý kontakt kůže matky a kojence.

Postupně budovaná mikrobiota kojence je nezastupitelná v bariérových funkcích kůže. Svými vzory MAMP stimuluje obranný potenciál keratinocytů prostřednictvím jejich receptorů PRR (pattern recognition receptors). Udržuje obranný potenciál rezidentních imunitních buněk kůže. Mikrobiální podněty jsou nutné pro nastavení homeostatických regulací v kožní soustavě vedoucích k toleranci. Poruchy v mi­kro­biál­ním osídlení kůže predisponují k rozvoji kožních patologií. Nejlépe je to doloženo pro atopickou dermatitidu [14].

Závěr

Základy fyziologického osídlení člověka – eubiózy – jsou dány ve velmi časném ontogenetickém vývoji. Podstatná pro rozvoj eubiózy je role matky. Uplatňují se však i faktory vnějšího světa v nepředstavitelné kvalitativní i kvantitativní pestrosti. Život v rozvinuté společnosti je charakterizován ztrátou přirozených evolučních kontaktů s mikrobiálním světem, který je nahrazen abnormálními mikrobiálními podněty. Tlak na odstraňování přirozených mikrobiálních podnětů je dán vysokými „životními standardy“ současné civilizace. K vytváření abnormálních osídlovacích vzorů jedince přispívají i medicínské zásahy. Doloženo je to zvláště pro aplikaci antibiotik těhotným a kojencům. Negativně na osídlování působí rovněž porod císařským řezem. Benefity těchto lékařských zásahů by měly být zvažovány i v kontextu nevratného poškození osídlovacích vzorů dítěte. Pozitivně lze intervenovat nutričně bohatou, energeticky přiměřenou výživou těhotné a kojící matky. Její strava by měla zahrnovat v dostatečné míře rostlinné složky s prebiotickými vlastnostmi a zkvašené mléčné výrobky obsahující přirozeně probiotickou mikrobiotu. Pozitivní význam kojení a optimálního časování vřazení pevné stravy na rozvoj mikrobioty člověka jsou nezpochybnitelné [15].

Tento výstup vznikl v rámci programu Cooperatio, vědní oblast IMMU.

Prof. RNDr. Jan Krejsek, CSc.
Ústav klinické imunologie a alergologie, LF UK a FN Hradec Králové
Sokolská 581, 500 05 Hradec Králové
e-mail: jan.krejsek@fnhk.cz

Literatura

[1]   Krejsek J, Andrýs C, Krčmová I. Imunologie člověka. Hradec Králové: Garamon, 2016.
[2]   Krejsek J. Člověk a mikroorganismy – proti sobě, nebo raději spolu? Remedia 2023; 33: 242−245.
[3]   Mishra A, Lai GCh, Yao LJ, et al. Microbial exposure during early human development primes fetal immune cells. Cell 2021; 184: 3394−3409.
[4]   Ronan V, Yeasin R, Claud EC. Childhood development and the microbiome: the intestinal microbiota in maintenance of health and development of disease during childhood development. Gastroenterol 2021; 160: 495−506.
[5]   Dominguez‑Bello MG, Godoy‑Vitorino F, Knight R, et al. Role of the microbiome in human development. Gut 2019; 68: 1108−1114.
[6]   Kalbermatter C, Trigo NF, Christensen S, et al. Maternal microbiota, early life colonization and breast milk drive immune development in the newborn. Front Immunol 2021; 12: 683022.
[7]   Lu X, Shi Z, Jiang L, et al. Maternal gut microbiota in the health of mothers and offspring: from the perspective of immunology. Front Immunol 2024; 15: 1362784.
[8]   Manos J. The human microbiome in disease and pathology. APMIS 2022; 130: 690−705.
[9]   Kageyama S, Takeshita T. Development and establishment of oral microbiota in early life. J Oral Biosci 2024; 66: 300−303.
[10] Yagi K, Asai N, Huffnagle GB, et al. Early‑life lung and gut microbiota development and respiratory syncytial virus infection. Front Immunol 2022; 13: 877771.
[11] Santo CE, Caseiro C, Martins MJ, et al. Gut microbiota, in the halfway between nutrition and lung function. Nutrients 2021; 13: 1716.
[12] Trompette A, Ubags ND. Skin barrier immunology from early life to adulthood. Mucosal Immunol 2023; 16: 194−207.
[13] Shen Z, Robert L, Stolpman M, et al. A genome catalog of the early‑life human skin microbiome. Genome Biol 2023; 24: 252.
[14] Szabó K, Bolla BS, Erdei L, et al. Are the cutaneous microbiota a guardian of the skinʼs physical barrier? The intricate relationship between skin microbes and barrier integrity. Int J Mol Sci 2023; 24: 15962.
[15] Morin C, Bokobza C, Fleiss B, et al. Preterm birth by Cesarean section: the gut‑brain axis, a key regulator of brain development. Dev Neurosci 2024; 46: 179−187.