Postavení digoxinu v terapii chronického srdečního selhání

Souhrn

Trčková A, Špinarová L, Krejčí J. Postavení digoxinu v terapii chronického srdečního selhání. Remedia 2024; 34: 253–257.

Digitalisové glykosidy jsou nejstaršími léky v kardiovaskulární medicíně používanými v léčbě fibrilace síní a také u pacientů se srdečním selháním. V roce 1997 byla publikována Digitalis Investigation Group doposud jediná randomizovaná a placebem kontrolovaná studie u pacientů se srdečním selháním a sinusovým rytmem. Užívání digoxinu se v posledních letech dostalo do pozadí. Proč tomu tak je a které studie se v současnosti zabývají glykosidy, bude diskutováno v tomto přehledovém článku.

Klíčová slova: digitoxin – digoxin – fibrilace síní – srdeční selhání.

Summary

Trckova A, Spinarova L, Krejci J. The role of digoxin in the treatment of chronic heart failure. Remedia 2024; 34: 253–257.

Digitalis glycosides are the oldest drugs in cardiovascular medicine used in the treatment of atrial fibrillation, as well as in patients with heart failure. The only available randomized and placebo‑controlled trial in patients with heart failure and sinus rhythm, called the Digitalis Investigation Group, has been published back in 1997. The use of digoxin has fallen out of favor in recent years. Why this is so, and the studies currently looking at some glycosides will be discussed in this review article.

Key words: digitoxin – digoxin – atrial fibrillation – heart failure.

Srdeční selhání (SS) zůstává jednou z hlavních příčin mortality a morbidity v průmyslových zemích a představuje nejčastější důvod hospitalizace [1]. V důsledku demografických změn a zároveň vzhledem k současným medicínským pokrokům v terapii ischemické choroby srdeční (ICHS) a v oblasti prevence náhlé srdeční smrti lze očekávat, že prevalence SS bude nadále narůstat. V současnosti je prevalence SS v rozvinutých zemích 1,2–4,2 %, ve věku nad 70 let dosahuje prevalence ≥ 10 % [1]. V České republice v roce 2022 představovala prevalence SS pro pacienty ve věku nad 75 let 25 % [2]. K terapii SS a fibrilace síní (FS) byly v minulosti hojně užívány digitalisové glykosidy, konkrétně v České republice dostupný digoxin.

Farmakologie

Digoxin patří do skupiny léčiv známé jako srdeční glykosidy, komplexní sloučeniny obsahující cukernou složku a steroidní jádro. Vážou se na extracelulární část Na⁺/K⁺‑ATPázy myocytů a tím blokují aktivitu enzymu. Vazba glykosidu způsobí ztrátu selektivity pro Na⁺, při systole je tedy umožněn vstup Ca²⁺ do buňky díky velmi vysokému koncentračnímu gra­dien­tu. Influx Ca²⁺ zesílí srdeční kontrakci [3]. Dále srdeční glykosidy zvyšují tonus parasympatiku a takto zprostředkované zpomalení tepové frekvence (TF) a zpomalení převodu přes atrioventrikulární uzel (AVU) je využíváno při terapii FS. Využití digoxinu při terapii chronického srdečního selhání (CHSS) je zprostředkováno převážně diuretickým efektem při efluxu Na⁺ iontů, pozitivní inotropií a také zpomalením TF. Jestliže je však zablokován příliš velký podíl ATPázy, dojde k poruše koncentrací Na⁺ a K⁺ iontů a ke vzniku srdečních arytmií. Enterální absorpce digoxinu je 80 %. Vzhledem k poločasu eliminace 2–3 dny, který se navíc prodlužuje při renální insuficienci, je často nutná laboratorní kontrola sérové koncentrace digoxinu [4].

Digitoxin má farmakodynamické účinky jako digoxin, ale charakterizuje ho stabilnější farmakokinetický profil. V porovnání s digoxinem se během léčby lépe udržují stabilní sérové koncentrace a lék se nekumuluje u pacientů s poruchou funkce ledvin. To platí i pro starší osoby, u kterých je však často nutné snížit dávkování digitoxinu z důvodu snížené hmoty kosterního svalstva s ohledem na vysokou vazbu na bílkoviny a hlavní distribuci digitoxinu v tomto kompartmentu. Enterální absorpce činí 100 % a poločas eliminace je 5–7 dní (bez závislosti na činnosti ledvin). Navzdory jeho podobnému farmakodynamickému a příznivému farmakokinetickému profilu ve srovnání s digoxinem studie hodnotící účinek léčby digitoxinem u pacientů se SS chybí [1,4]. Digitoxin je navíc léčivem, které je v České republice nedostupné.

Historie užívání digoxinu

Digitalisové glykosidy jsou nejstaršími léky v kardiovaskulární medicíně a obecně se používají u pacientů trpících SS, FS nebo jejich kombinací. Před dvaceti pěti lety užívaly digoxin přibližně dvě třetiny pacientů se středně těžkým až těžkým systolickým SS [4]. Poté užívání výrazně pokleslo a ve studiích se v medikaci digoxin vyskytuje u méně než 20 % pacientů, nebo nebyl ani zmíněn. Existuje mnoho důvodů pro snížení jeho preskripce. Některé jsou vědecky opodstatněné, jiné se však opírají o nepodložené informace. Toto by nám mohly objasnit dvě aktuálně probíhající prospektivní, placebem kontrolované randomizované klinické studie (DIGIT‑HF, DECISION), které budou zmíněny dále [4].

V minulosti byl digitalis využíván pro terapii SS vzhledem ke svým pozitivně inotropním a negativně chronotropním účinkům. Tehdy se pozitivní inotropismus považoval za příznivý vzhledem k předpokladu potřeby zlepšení kontraktility myokardu selhávajícího srdce, a naopak betablokátory se v terapii CHSS nevyskytovaly. Vyšší hladiny digoxinu (> 1,2 ng/ml) byly ve studii DIG spojeny s nepříznivým výsledkem, ale nižší hodnoty měly účinek pozitivní [4].

Co se týče terapie FS, je zde několik potenciálně škodlivých účinků digoxinu, jako například zvýšení náchylnosti síně k fibrilaci. Digoxin je také spojen se zdvojnásobením výskytu relapsů FS po kardioverzi [5]. Dále může vyvolat paroxysmální síňové tachykardie, ventrikulární tachyarytmie a také závažné bradyarytmie včetně vysokého stupně atrioventrikulární blokády, zvláště jsou‑li přítomny poruchy rovnováhy elektrolytů [6]. Tyto proarytmické účinky mohou být dále zvýrazněny lékovými interakcemi, například s antiarytmiky, jako je amiodaron nebo chinidin [7,8].

V roce 1997 byla publikována doposud jediná obsáhlá (6 800 pacientů) placebem kontrolovaná randomizovaná studie u pacientů se SS a sinusovým rytmem – Digitalis Investigation Group (DIG). Digoxin byl přidán k diuretikům a inhibitorům angiotenzin konvertujícího enzymu (ACEI); s tím je spojena jedna z výhrad vůči aplikovatelnosti výsledků této studie v současnosti – tedy se skutečností, že byla provedena v předbetablokátorové éře. Digoxin nesnížil úmrtnost ze všech příčin u mírného až středně těžkého SS, což byl primární cílový ukazatel, ale způsobil 28% snížení hospitalizace pro zhoršení SS (p < 0,001), což byl sekundární cílový ukazatel. Nicméně pokud by byl použit primární kombinovaný cílový ukazatel jako v současných studiích, tedy kardiovaskulární (KV) úmrtí a hospitalizace pro KV příčinu, dosahoval by výsledek statisticky významného 15% snížení (poměr rizik [hazard ratio, HR] 0,85; p < 0,001), graf 1 [3,9]. Co se týče indikace digoxinu jako kontrola frekvence u FS, neexistuje pro tuto terapii žádná randomizovaná a placebem kontrolovaná studie [10].

Vyšší sérové koncentrace digoxinu (> 1,2 ng/ml) byly spojeny s nepříznivým výsledkem zřejmě na podkladě zvýšeného rizika arytmií, ale nižší dávky měly účinek příznivý [4]. Digoxin je navíc jediným dostupným inotropikem, o kterém je známo, že zvyšuje srdeční výdej a snižuje tlak v zaklínění plicních kapilár, aniž by způsobil zvýšení TF nebo snížení krevního tlaku [11].

Digoxin a mortalitní data

Post hoc analýzy studie DIG ukázaly, že pacienti se SS třídy NYHA (New York Heart Association) II–IV léčení digoxinem a dosahující sérových koncentrací 0,5–0,9 ng/l zaznamenali statisticky významné snížení rizika úmrtnosti (–19 % až –23 %) ve srovnání s placebem. Naproti tomu u pacientů léčených digoxinem se sérovými koncentracemi > 1,2 ng/ml došlo k významnému zvýšení celkové mortality [1,12–14].

Jedna z retrospektivních analýz zkoumala vztah sérové koncentrace digoxinu a mortality a morbidity u žen. Koncentrace v rozmezí 0,5–0,9 ng/ml u žen dosahovaly HR pro úmrtí 0,8 (95% interval spolehlivosti [CI] 0,62–1,13, p = 0,245) a pro úmrtí nebo hospitalizaci z důvodu zhoršení SS 0,73 (95% CI 0,58–0,93, p < 0,011). Naproti tomu sérové koncentrace digoxinu 1,2–2,0 ng/ml byly spojeny s HR 1,33 pro úmrtí u žen (95% CI 1,001–1,76, p = 0,049). Tyto retrospektivní analýzy studie DIG tedy prokázaly škodlivost vyšších hladin digoxinu v terapii SS [15].

Cílem metaanalýzy MEDLINE a COCHRANE search (1993–2014) bylo ukázat mortalitní data při užívání digoxinu u pacientů s FS nebo s městnavým SS. Digoxin má poměrně úzké terapeutické okno, a proto jsou nezbytné kontroly sérových koncentrací. Na základě analýzy 19 studií zahrnujících 326 426 pacientů bylo užívání digoxinu spojeno se zvýšeným relativním rizikem mortality ze všech příčin (HR 1,21; 95% CI 1,07–1,38, p = 0,01). Ve srovnání se subjekty, které nedostávaly srdeční glykosidy, byl digoxin u pacientů s FS spojen s 29% zvýšeným rizikem mortality (HR 1,29; 95% CI 1,21–1,39) a s jeho 14% zvýšením (HR 1,14; 95% CI 1,06–1,22) u pacientů se SS. Metaanalýza těchto dat naznačuje, že užívání digoxinu, a to zejména bez pravidelných kontrol sérových koncentrací, je spojeno se zvýšeným rizikem mortality převážně u pacientů trpících FS a CHSS [11]. Na druhou stranu je třeba říci, že v nerandomizovaných studiích a registrech mohli být k podávání digoxinu indikováni zejména pacienti se závažnějším a pokročilejším onemocněním, což se na vyznění výsledků může projevit.

OPTIMIZE‑HF (Organized Program to Initiate Lifesaving Treatment in Hospitalized Patients with Heart Failure) předkládá data 11 900 hospitalizovaných pacientů se SS se sníženou ejekční frakcí (HFrEF) a ejekční frakcí ve středním rozmezí (HFmrEF) s průměrným věkem 76 let a průměrnou ejekční frakcí 28 % (zastoupení žen – 41 %, Afroameričané – 13 %). Celkem 65 % subjektů bylo léčeno betablokátory, 3 499 subjektů dostávalo před přijetím digoxin, který byl u 721 z nich vysazen. Autoři se snažili zjistit vztah mezi přerušením léčby digoxinem a modernějšími léčebnými postupy dle guidelines (včetně betablokátorů a antagonistů mineralokortikoidních receptorů). Čtyři roky po propuštění bylo přerušení léčby digoxinem spojeno s vyšším rizikem rehospitalizace pro SS (HR 1,21; 95% CI 1,05–1,39; p = 0,007) a hospitalizace ze všech příčin (HR 1,16; 95% CI 1,04–1,31; p = 0,010), což byly primární cílové ukazatele. Nicméně výsledky po 30 dnech od vysazení digoxinu byly spojeny s významně vyšším rizikem mortality ze všech příčin (HR 1,80; 95% CI 1,26–2,57; p = 0,001) a s vyšším výskytem kombinovaného cílového ukazatele (rehospitalizace pro SS a mortalita ze všech příčin) (HR 1,36; 95% CI 1,09–1,71; p = 0,007), ale nebylo doloženo vyšší riziko rehospitalizace pro SS (HR 1,19; 95% CI 0,90–1,59; p = 0,226) nebo rehospitalizace ze všech příčin (HR 1,03; 95% CI 0,264–1,264; p = 0,778). Výsledky se tedy lišily v závislosti  na délce doby vysazení digoxinu.

Přerušení léčby digoxinem před přijetím u starších pacientů s HFrEF a HFmrEF bylo spojeno se špatnými výsledky [16].

Studie RADIANCE se rovněž zabývala přerušením léčby digoxinem. Bylo zařazeno 178 pacientů se SS NYHA II–III, ejekční frakcí levé komory ≤ 35 %, se sinusovým rytmem, kteří byli klinicky stabilní při užívání digoxinu, diuretik a ACEI (kaptopril nebo enalapril). Pacienti byli náhodně rozděleni do skupiny pokračující v terapii digoxinem a skupiny užívající placebo. Zhoršení SS vyžadující vyřazení ze studie se vyskytlo u 23 pacientů převedených z digoxinu na placebo, ale pouze u čtyř pacientů, kteří pokračovali v užívání digoxinu (p < 0,001). Výsledky vyšetření zhoršené u pacientů užívajících placebo ve srovnání s těmi, kteří pokračovali v podávání digoxinu, se týkaly mimo jiné maximální tolerance zátěže (p = 0,033) a také třídy NYHA (p = 0,019). Pacienti převedení na placebo měli rovněž sníženou ejekční frakci (p = 0,001), zvýšenou TF (p = 0,001) a tělesnou hmotnost (p < 0,001). Tato data naznačují, že vysazení digoxinu přináší rizika pro pacienty s chronickým HFrEF, kteří byli klinicky stabilní při užívání digoxinu a ACEI [17].

PROVED je prospektivní, randomizovaná, dvojitě zaslepená a placebem kontrolovaná studie u pacientů se sinusovým rytmem a s chronickým stabilním až středně těžkým SS, kteří užívali diuretika a digoxin. V terapii digoxinem pokračovalo 42 pacientů a 46 pacientů léčbu digoxinem přerušilo a užívali placebo. Pacienti vyřazení z léčby digoxinem vykazovali zhoršenou maximální tolerovanou zátěž (p = 0,003). Vyskytoval se u nich i zvýšený výskyt selhání léčby (p = 0,039) (39 % ve skupině s přerušením léčby digoxinem vs. 19 % ve skupině pokračující v léčbě). Navíc pacienti, kteří pokračovali v podávání digoxinu, měli vyšší ejekční frakci levé komory (p = 0,016) [18].

Další registr použil data z Outcomes Registry for Better Informed Treatment of Atrial Fibrillation (ORBIT‑AF – prospektivní ambulantní registr FS v USA v letech 2010–2011), kde se autoři snažili popsat užívání digoxinu u pacientů s FS (9 619 pacientů), kteří byli stratifikováni podle přítomnosti nebo nepřítomnosti SS. Data byla sbírána v šestiměsíčních intervalech po dobu až 36 měsíců a zahrnovala informace o léčebných postupech, hospitalizacích, kvalitě života a vitálním stavu. Byla snaha charakterizovat prediktory užívání digoxinu a zahájení léčby a nastavit tak optimálně terapii. Většina pacientů užívala betablokátory a další antiarytmika. Primárním cílovým ukazatelem byla smrt ze všech příčin. Další sledované ukazatele zahrnovaly TF, symptomy, kvalitu života související se zdravím (HRQoL pomocí dotazníku Atrial Fibrillation Effect on Quality‑of‑Life), hospitalizaci ze všech příčin a kombinaci hospitalizace ze všech příčin a úmrtí. Užívání digoxinu během sledování nebylo spojeno s významným zvýšením rizika úmrtí u pacientů se SS (upravený HR 1,05), ale bylo spojeno s vyšší mortalitou u pacientů bez SS (upravená HR 1,99). V registru tedy mělo použití digoxinu u pacientů s FS za většiny okolností neutrální souvislost s výsledky. Používání digoxinu zůstává běžné v současné léčbě FS. Vzhledem k přetrvávajícím otázkám o bezpečnosti je potřeba dalších dat. Od uskutečnění studie DIG totiž nebyly provedeny žádné vysoce kvalitní velké randomizované studie s digoxinem, a navíc se tato studie zabývala pouze pacienty se sinusovým rytmem. K dispozici v současnosti máme pouze různé post hoc analýzy [19].

Studie The RATE‑AF Randomized Clinical Trial se za­bý­vala efektem digoxinu na kontrolu frekvence při FS ve srovnání s účinkem betablokátorů. Jednalo se o randomizovanou studii zahrnující 160 pacientů ve věku ≥ 60 let s FS a třídou NYHA II–IV. Cílem bylo porovnat nízké dávky digoxinu s bisoprololem. Digoxin (n = 80; rozmezí dávek, 62,5–250 μg/den; průměrná dávka, 161 μg/den) nebo biso­pro­lol (n = 80; rozmezí dávek, 1,25–15 mg/den; průměrná dávka, 3,2 mg/den). Primárním cílovým ukazatelem byla kvalita života hodnocená po šesti měsících dle skóre 36položkového Short Form Health Survey (SF‑36 PCS). Nebyl však zjištěn žádný významný rozdíl v primárním cílovém ukazateli SF‑36 PCS (průměr 31,9 [směrodatná odchylka, SD, 11,7] pro digoxin oproti 29,7 [11,4] pro bisoprolol; p = 0,28). Ze 17 sekundárních cílových ukazatelů rovněž neplynou významné rozdíly mezi skupinami u 16 z nich včetně klidové TF (průměr 76,9/min [SD 12,1/min] s digoxinem oproti průměru 74,8/min [SD 11,6/min] s bisoprololem, rozdíl 1,5/min [95% CI –2,0 až 5,1/min]; p = 40). Avšak modifikovaná třída EHRA (European Heart Rhythm Association score) se mezi skupinami významně lišila; 53 % pacientů ve skupině s digoxinem hlásilo zlepšení oproti 9 % pacientů ve skupině s bisoprololem (upravený poměr šancí 10,3 [95% CI 4,0–26,6]; p < 0,001). Nežádoucí účinky byly méně časté u digoxinu; 20 (25 %) pacien­tů ve skupině s digoxinem mělo alespoň jednu nežádoucí událost oproti 51 (64 %) pacientům ve skupině s bisoprololem (p < 0,001). Mezi pacienty s permanentní FS a příznaky SS léčenými nízkou dávkou digoxinu nebo bisoprololu tedy nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl v kvalitě života po šesti měsících studie [20].

Probíhající studie

Studie DIGitoxin to Improve ouTcomes in patients with advanced chronic Heart Failure (DIGIT‑HF) má za cíl určit terapeutický potenciál a bezpečnost digitoxinu v randomizovaném, dvojitě zaslepeném a placebem kontrolovaném klinickém sledování u pacientů s HFrEF se zavedenou optimální terapií SS (Německo, Rakousko). Pacienti s CHSS, funkční třídou III–IV a ejekční frakcí ≤ 40 % nebo pacienti ve funkční třídě NYHA II a ejekční frakcí ≤ 30 % jsou randomizováni k placebu v poměru 1 : 1. Cílová koncentrace digitoxinu v séru je 8–18 ng/ml. Randomizace je stratifikována podle centra, pohlaví, funkční třídy NYHA (II, III nebo IV), FS a léčby srdečními glykosidy na začátku. Do této klinické studie bude zahrnuto celkem 2 190 vhodných pacientů (tedy 1 095 v každé skupině). Všichni pacienti dostávají optimální farmakoterapii dle guidelines na základě uvážení ošetřujícího lékaře. Pacienti s FS tvoří podstatnou část studie. Vyloučeni jsou ale pacienti již léčení glykosidy, protože randomizace k placebu s ukončením již existující terapie srdečními glykosidy by mohla způsobit významnou tachyarytmii. Vzhledem k tomu, že se glykosidy běžně používají ke kontrole srdeční frekvence, byly v protokolu definovány jasné postupy pro léčbu FS v průběhu studie na základě guidelines Evropské kardiologické společnosti (ESC) pro léčbu SS a FS. Primárním kombinovaným cílovým ukazatelem je mortalita ze všech příčin nebo hospitalizace pro zhoršení SS. Klíčovými sekundárními ukazateli jsou mortalita ze všech příčin, přijetí do nemocnice pro zhoršení SS a opakované hospitalizace ze všech příčin. Studie DIGIT‑HF poskytne důležité důkazy, zda srdeční glykosid digitoxin snižuje riziko mortality ze všech příčin a/nebo hospitalizace pro zhoršení SS u pacientů s pokročilým chronickým HFrEF [1].

Studie Digoxin Evaluation in Chronic heart failure (DECISION) má v současnosti přes 980 pacientů (s chronickým SS s ejekční frakcí < 50 %, z toho je alespoň třetina pacientů s FS a třetina žen, aby byl zajištěn vzorek populace se SS jako v reálném životě). Jedná se o multicentrickou randomizovanou, dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou klinickou studii, která zkoumá, zda je sérová koncentrace digoxinu v rozmezí 0,5–0,9 ng/ml přínosná u širokého spektra pacientů se SS (ejekční frakce < 50 %). Primárním cílem je zjistit, zda u CHSS snižuje nízká hladina digoxinu počet (opakovaných) hospitalizací pro SS a kardiovaskulární mortalitu oproti placebu. Stejně jako DIGIT‑HF je i DECISION první randomizovanou klinickou studií s digoxinem u pacientů se SS a sinusovým rytmem po 25 letech od studie DIG a vůbec první u pacientů se SS a FS [21].

Současná doporučení

V současné době je digoxin doporučován dle guidelines ESC z roku 2021 pro SS ke zvážení u pacientů se symptomatickým HFrEF při sinusovém rytmu a při zavedené terapii ACEI nebo inhibitory neprilysinu a receptoru pro angiotenzin II (ARNI), betablokátory a MRA ke snížení rizika hospitalizace ze všech příčin (třída IIb, úroveň B). Co se týče vlivu na mortalitu, má digoxin neutrální efekt. Digoxin má rovněž úzké terapeutické okno, a tak by jeho sérové koncentrace měly být kontrolovány s cílem udržení na hodnotě < 1,2 ng/ml.

Guidelines ESC pro FS z roku 2020 doporučují digoxin pro kontrolu frekvence u pacientů se srdečním selháním s ejekční frakcí levé komory < 40 % (třída I, úroveň B). Betablokátory a diltiazem/verapamil jsou však preferovány před digoxinem kvůli svému rychlému nástupu účinku a rovněž účinnosti při vysokém tonu sympatiku [22,23].

Závěr

Studie DECISION a DIGIT‑HF by mohly v budoucnu ovlivnit současná doporučení terapie srdečního selhání digoxinem. Retrospektivní analýzy studie DIG jednoznačně prokázaly vliv koncentrace digoxinu na mortalitní data. Obě probíhající studie jsou randomizované a placebem kontrolované s přesně stanovenými koncentracemi digitoxinu nebo digoxinu. Jejich hlavními cíli je ukázat jak terapeutický potenciál, tak i bezpečnost terapie srdečními glykosidy. Výsledky studie DIGIT‑HF můžeme očekávat již koncem roku 2024 a studie DECISION v roce 2025 [1,21].

MUDr. Alžběta Trčková
I. interní kardioangiologická klinika FN u sv. Anny v Brně
Pekařská 664/53, 602 00 Brno
e-mail: alzbeta.trckova@fnusa.cz

Literatura

[1]   Bavendiek U, Berliner D, Dávila LA, et al. Rationale and design of the DIGIT‑HF trial (DIGitoxin to Improve ouTcomes in patients with advanced chronic Heart Failure): a randomized, double‑blind, placebo‑controlled study. Eur J Heart Fail 2019; 21: 676–684.
[2]   Srdeční selhání: věkově specifické intervalové prevalence (2022).ÚZIS. Dostupné na https://www.uzis.cz
[3]   Lüllmann H, Mohr K, Hein L. Barevný atlas farmakologie. Vyd. 4., české. Praha: Grada, 2012.
[4]   van Veldhuisen DJ, Bauersachs J. Digitalis in heart failure: declining use and ongoing outcome trials. Eur Heart J 2023; 44: 1976–1978.
[5]   Holmqvist F, Stridh M, Waktare JEP, et al. Atrial fibrillatory rate and sinus rhythm maintenance in patients undergoing cardioversion of persistent atrial fibrillation. Eur Heart J 2006; 27: 2201–2207.
[6]   Eckardt L, Breithardt G. Drug‑induced ventricular tachycardia.In: Zipes D, Jalife J, ed. Cardiac Electrophysiology. From Cell to Bedside. 6th ed. Philadelphia: Elsevier Saunders; 2014: p1001–1008.
[7]   Fromm MF, Kim RB, Stein CM, et al. Inhibition of P‑glycoprotein‑mediated drug transport: A unifying mechanism to explain the interaction between digoxin and quinidine [seecomments]. Circulation 1999; 99: 552–557.
[8]   Hohnloser SH, Halperin JL, Camm AJ, et al. Interaction between digoxin and dronedarone in the PALLAS Trial. Circ Arrhythm Electrophysiol 2014; 7: 1019–1025.
[9]   Digitalis Investigation Group. The Effect of Digoxin on Mortality and Morbidity in Patients with Heart Failure. N Engl J Med 1997; 336: 525–533.
[10] Vamos V, Erath JW, Hohnloser SH. Digoxin‑associated mortality: a systematic review and meta‑analysis of the literature. Eur Heart J 2015; 36: 1831–1838.
[11] Ambrosy AP, Pang PS, Gheorghiade M. Digoxin for Worsening Chronic Heart Failure: Underutilized and Underrated. JACC Heart Fail 2016; 4: 365–367.
[12] Rathore SS, Curtis JP, Wang Y, et al. Association of serum digoxin concentration and outcomes in patients with heart failure. JAMA 2003; 289: 871–878.
[13] Ahmed A, Rich MW, Love TE, et al. Digoxin and Reduction in Mortality and Hospitalization in Heart Failure: A Comprehensive Post‑Hoc Analysis of the DIG Trial. Eur Heart J 2006; 27: 178–186.
[14] Ahmed A, Pitt B, Rahimtoola SH, et al. Effects of Digoxin at Low Serum Concentrations on Mortality and Hospitalization in Heart Failure: A Propensity Matched Study of the DIG Trial. Int J Cardiol 2008; 123: 138–146.
[15] Adams KF, Patterson JH, Gattis WA, et al. Relationship of serum digoxin concentration to mortality and morbidity in women in the digitalis investigation group trial: a retrospective analysis. J Am Coll Cardiol 2005; 46: 497–504.
[16] Malik A, Masson R, Singh S, et al. Digoxin Discontinuation and Outcomes in Patients With Heart Failure With Reduced Ejection Fraction. J Am Coll Cardiol 2019; 74: 617–627.
[17] Packer M, Gheorghiade M, Young JB, et al. Withdrawal of Digoxin from Patients with Chronic Heart Failure Treated with Angiotensin‑Converting‑Enzyme Inhibitors. RADIANCE Study. N Engl J Med 1993; 329: 1–7.
[18] Uretsky BF, Young JB, Shahidi FE, et al. Randomized study assessing the effect of digoxin withdrawal in patients with mild to moderate chronic congestive heart failure: results of the PROVED trial. PROVED Investigative Group. J Am Coll Cardiol 1993; 22: 955–962.
[19] Allen LA, Fonarow GC, Simon DN, et al. Digoxin Use and Subsequent Outcomes Among Patients in a Contemporary Atrial Fibrillation Cohort. J Am Coll Cardiol 2015; 65: 2691–2698.
[20] Kotecha D, Bunting KV, Gill SK, et al. Effect of Digoxin vs Bisoprolol for Heart Rate Control in atrial Fibrillation on Patient‑Reported Quality of Life. The RATE‑AF Randomized Clinical Trial. JAMA 2020; 324: 2497–2508.
[21] Digoxin Evaluation in Chronic heart failure: International study in outpatients in the Netherlands. Dostupné na: https://www.clinicaltrialsregister.eu
[22] 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure | European Heart Journal | Oxford Academic. Accessed March 8, 2024. Dostupné na: https://academic.oup.com/eurheartj/article/42/36/3599/6358045?login=true
[23] ESC Guidelines on Atrial Fibrillation (Management of). Accessed March 8, 2024. Dostupné na: https://www.escardio.org/Guidelines/Clinical‑Practice‑Guidelines/Atrial‑Fibrillation‑Management, https://www.escardio.org/Guidelines/Clinical‑Practice‑Guidelines/Atrial‑Fibrillation‑Management