Studie ESTEEMen – existuje rozdíl mezi pohlavími v odpovědi na erenumab?

Ve dnech 13.–15. dubna 2023 se v Brně konalo již XIII. sympozium o léčbě bolesti s mezinárodní účastí. Jedním ze zahraničních řečníků, který přijal pozvání, byl doktor Raffaele Ornello (Sekce neurověd, Katedra aplikovaných klinických věd a biotechnologie, Univerzita v LʼAquila, Itálie). Jeho přednáška byla zaměřena na možné rozdíly v odpovědi na léčbu erenumabem mezi pohlavími a výsledky studie ESTEEMen, která se na tuto problematiku soustředila.

Je známo, že migréna je onemocnění, které se vyskytuje s vyšší prevalencí u žen [1]. Ženy trpí migrénou dvakrát až třikrát častěji než muži, nicméně příčina tohoto rozdílu není zcela objasněna. Ženy uvádějí delší trvání záchvatu, zvýšené riziko recidivy bolesti hlavy, větší míru invalidity a delší dobu potřebnou k zotavení. Existují důkazy naznačující roli ženských pohlavních hormonů jako hlavního faktoru při určování rizika a charakteristik migrény a tomu odpovídající rozdíly mezi pohlavími [2].

Klíčovou roli v patofyziologii migrény hraje CGRP (calcitonin gene‑related peptide). V poslední době byly rozpoznány a podrobněji studovány funkční interakce mezi ovariálními steroidními hormony, CGRP a trigeminovaskulárním systémem. Výzkumy ukazují, že ženský trigeminovaskulární systém reaguje odlišně v přítomnosti různých ovariálních steroidních hormonů [3]. Kolísání hladin ovariálních steroidních hormonů (hlavně estrogenu) moduluje CGRP v trigeminovaskulárním systému během různých reprodukčních fází. Takové interakce je třeba vzít v potaz. V budoucnu by možná tyto rozdíly mohly přispět k vývoji terapií specifických pro pohlaví.

Receptory pro pohlavní hormony se v trigeminovaskulárním systému vyskytují společně s receptory pro CGRP a mohou modifikovat jejich expresi, funkci a uvolňování CGRP [3,4]. Pouze jeden ze šesti migreniků je muž a rovněž zastoupení mužské části populace v klinických hodnoceních je nižší [2]. Z těchto dokladů vyplývá důležitá otázka: Ovlivňuje pohlaví odpověď na inhibici CGRP?

Studie ESTEEMen si dala za cíl analyzovat data z reálného prostředí na úrovni pacienta [5]. Kritérii pro zařazení do hodnocení byly potvrzená účast v „real‑life“ studiích s erenumabem v prevenci migrény. Ke sběru dat byly používány deníky migrény, minimální doba sledování představovala 12 týdnů. Zařazeno bylo 1 410 pacientů z 16 center, z toho 256 (18,2 %) mužů. Muži byli starší než ženy a měli na začátku nižší počet dnů s bolestí hlavy v měsíci (monthly headache days, MHD).

Výsledky léčby v 9.–12. týdnu byly porovnávány s výchozí hodnotou a míra odpovědi (0–29 %, 30–49 %, 50–75 % a ≥ 75 %) byla diferencována dle poklesu MHD, podílu ukončení léčby, změny v MHD a počtu dní s migrénou (monthly migraine days, MMD), dnů s užíváním akutní medikace a změny skóre dotazníku dopadu bolesti hlavy (Headache Impact Test 6, HIT‑6). Výsledky byly porovnány mezi muži a ženami pomocí chí‑kvadrát testu nebo t‑testu [5].

V porovnání s výchozí hodnotou byla v týdnech 9–12 odpověď ≥ 75 % zaznamenána u 46 (18,0 %) mužů, odpověď 50–74 % u 75 (29,3 %) mužů, 35 (13,7 %) mužů vykazovalo odpověď 30–49 % a u 86 (33,6 %) byla odpověď 0–29 %. Léčbu ukončilo 14 (5,5 %) mužů. Odpovídající čísla u žen byla 220 (19,1 %), 314 (27,2 %), 139 (12,0 %), 402 (34,8 %) a 79 (6,8 %), jak přehledně shrnuje graf 1. V žádném z výsledků nebyl zjištěn rozdíl mezi pohlavími.

Další analýza dat ukázala hlavní faktory, které ovlivňují míru odpovědi na léčbu erenumabem (graf 2). S lepší odpovědí na léčbu jsou asociovány nižší věk a nižší počáteční MMD a MHD. Ve vztahu k pohlaví nebyl doložen žádný rozdíl.

Přednášející se zamyslel nad možnými příčinami těchto zjištění. Jednou z nich mohou být podobné základní charakteristiky u mužů a žen, protože erenumab je předepisován pacientům s nejtěžšími formami migrény (selekční bias). Dalším může být možný mechanismus účinku monoklonálních protilátek nezávislý na pohlavních hormonech. Předností studie ESTEEMen je rozsáhlý sběr dat na úrovni pacientů, limitaci může naopak představovat retrospektivní a observační povaha sledování.

Přednášející shrnul, že toto zamyšlení nad možnými rozdíly v efektu léčby migrény mezi pohlavími je důležité a přináší další vhled do patofyziologických procesů rozvoje migrény.

Migréna u mužů dle dat registru ReMig

Na prezentaci doktora Ornella navázal svým vystoupením MUDr. Tomáš Nežádal, Ph.D. Ve své přednášce se zaměřil na muže v českém registru pacientů s migrénou léčených biologickou terapií (ReMig). V úvodu připomněl, že při průběžném sledování prevalence migrény v populaci narůstá [6]. Muži mají z hlediska vnímání méně závažné migrény a postižení než ženy. V případě, že muži vyhledají léčbu, je méně pravděpodobné, že bude stanovena diagnóza migrény. Dle demografie, bolesti hlavy a komorbidit mají muži o 43 % vyšší pravděpodobnost progrese epizodické migrény do chronické. Prognostické faktory jsou více a lépe známy u žen [7]. Zdá se, že roli hraje hladina testosteronu. V malé studii byla u 43 % sledovaných mužů s chronickou migrénou zaznamenána sérová koncentrace testosteronu pod minimem normálního rozmezí [8].

V registru ReMig je dosud 243 mužů (12,3 % migreniků) průměrného věku 46,6 roku (export dat 3. dubna 2023). V době diagnózy bylo mužům průměrně 19,4 roku a průměrná doba od stanovení diagnózy do zahájení první biologické léčby činí 26 let. Zajímavostí je, že pacienti mužského pohlaví v registru častěji trpí nadváhou oproti ženskému pohlaví (průměrný index tělesné hmotnosti [BMI] je u mužů 26,4 kg/m³, u žen 24,9 kg/m³). Pozitivní rodinná anamnéza z hlediska migrény je vysledována u 58,8 % mužů a 65,1 % žen, 71,6 % mužů si žádný spoušteč migrény nepamatuje. Z předchozí profylaktické léčby muži častěji užívali valproát (56,4 %), ženy topiramát; u mužů byly častěji podávány betablokátory, u žen blokátory kalciového kanálu. Mezi častější komorbidity u mužů s migrénou se řadí kardiovaskulární onemocnění (19,8 % vs. 12,8 % u žen), gastrointestinální a hepatální onemocnění (10,7 % vs. 7,1 %) a urologická a nefrologická onemocnění (4,1 % vs. 1,2 %). U žen jsou častější endokrinní, metabolická a psychiatrická onemocnění.

Před zahájením biologické léčby potřebovalo akutní léčbu 96,4 % nemocných mužů, po 12 měsících terapie 79,5 %. Průměrný počet dnů s akutní léčbou po roce léčby poklesl u triptanů z 8,7 na 2,3 dne, u nesteroidních antiflogistik z 3,5 na 0,9 a u analgetik z 2,3 na 0,3 dne. Před zahájením léčby měli muži průměrně 13,5 MMD a po roce léčby 3 MMD (graf 3).

Bolest hlavy z nadužívání medikace (medication overuse headache, MOH) byla před zahájením léčby zaznamenána u 47,0 % mužů. Po roce léčby netrpěl MOH žádný z mužů (graf 4). Přednášející v tomto kontextu upozornil, že se zatím jedná o malý soubor pacientů.        

Literatura

[1]   GBD 2016 Headache Collaborators. Global, regional, and national burden of migraine and tension‑type headache, 1990–2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. Lancet Neurol 2018; 17: P954–976.
[2]   Vetvik KG, MacGregor EA. Sex differences in the epidemiology, clinical features, and pathophysiology of migraine. Lancet Neurol 2017; 16: 76–87.
[3]   Labastida‑Ramírez A, Rubio‑Beltrán E, Villalón CM, et al. Gender aspects of CGRP in migraine. Cephalalgia 2019; 39: 435–444.
[4]   Raffaelli B, Storch E, Overeem LH, et al. Sex Hormones and Calcitonin Gene‑Related Peptide in Women With Migraine: A Cross‑sectional, Matched Cohort Study. Neurology 2023; doi: 10.1212/WNL.0000000000207114 [online ahead of print].
[5]   Ornello R, Baraldi C, Guerzoni S, et al. Gender Differences in 3‑Month Outcomes of Erenumab Treatment—Study on Efficacy and Safety of Treatment With Erenumab in Men. Front Neurol 2021; 12: 774341.
[6]   Lipton RB, Adams AM, Buse DC, et al. A Comparison of the Chronic Migraine Epidemiology and Outcomes (CaMEO) Study and American Migraine Prevalence and Prevention (AMPP) Study: Demographics and Headache‑Related Disability. Headache 2016; 56: 1280–1289.
[7]   Scher AI, Wang SJ, Katsarava Z, et al. Epidemiology of migraine in men: Results from the Chronic Migraine Epidemiology and Outcomes (CaMEO) Study. Cephalalgia 2019; 39: 296–305.
[8]   Shields LB, Seifert T, Shelton BJ, Plato BM. Testosterone levels in men with chronic migraine. Neurol Int 2019; 11: 8079.

Komentář ke studii ESTEEMen a výstupům z registru ReMig

MUDr. Andrea Bártková, Ph.D.
Neurologická klinika LF UP a FN Olomouc

Autoři studie ESTEEMen prokázali, že erenumab, monoklonální protilátka působící na receptor CGRP, byla po 12 týdnech sledování stejně bezpečná a účinná u mužů i žen. Výsledky jsou první publikovanou genderově specifickou analýzou migreniků léčených monoklonální protilátkou blokující osu CGRP.

Srovnatelná účinnost erenumabu u mužů a žen kontrastuje se sexuálním dimorfismem trigeminovaskulárního systému, který je zodpovědný za uvolňování CGRP a tím i za vznik migrenické bolesti.

Komorbidity a symptomatologie migrény se také zřejmě liší podle pohlaví. Předpokládá se, že tyto rozdíly jsou způsobeny základními pohlavními hormony. Estrogen je nejlépe prozkoumaným pohlavním hormonem a na zvířecích a lidských modelech ovlivňuje aspekty patogeneze migrény od kortikální šířící se depolarizace po trigeminovaskulární aktivaci a signalizaci CGRP.

Studie na zvířatech prokázaly, že trigeminální ganglion má receptory pro ženské pohlavní hormony. Estrogenové receptory jsou vysoce exprimovány v CGRP pozitivních neuronech v trigeminovaskulárním systému a hormonální výkyvy mohou modulovat jejich excitabilitu. Ukazuje se, že nedostatek ženských pohlavních hormonů zvyšuje expresi CGRP v různých oblastech mozku. V humánních studiích byla rovněž prokázána pozitivní korelace mezi hladinami estrogenu a koncentracemi CGRP. U pacientek s migrénou byl fyziologický pokles estrogenu v perimenstruačním období spojen s vyššími koncentracemi CGRP. Zvýšené uvolňování CGRP během menstruace by mohlo pomoci vysvětlit biologickou predispozici k častějším, závažnějším a déletrvajícím záchvatům migrény v tomto období.

O úloze testosteronu máme doposud minimum informací. Dle současných znalostí uvažujeme, že i testosteron může potlačovat vlnu kortikální šířící se deprese, vést ke zvýšení hladin serotoninu, působit protizánětlivě a neuroprotektivně.

Vzhledem k předpokladu genderově specifické exprese CGRP se očekávala odlišná odpověď na blokádu CGRP u mužů ve srovnání se ženami, avšak ta překvapivě nebyla nalezena. Léky působící na ose CGRP mohou působit mechanismy, které jsou nezávislé na uvolňování pohlavních hormonů, a proto jsou stejně účinné u mužů i žen.

Ve vztahu pohlavních hormonů k CGRP a v jejich roli v patofyziologii migrény zůstává řada otázek, které je třeba zodpovědět, abychom se v budoucnosti mohli přiblížit ke genderově specifické terapii migrény. Měření biomarkerů migrény, zejména pohlavních hormonů a CGRP, se stává novým trendem a mohlo by poskytnout užitečné informace při hodnocení účinku léků proti migréně.

Doktor Nežádal se ve svém sdělení zaměřil na muže s migrénou. Prezentoval velmi zajímavé charakteristiky mužů ve srovnání se ženami z českého registru pacientů s migrénou léčených monoklonálními protilátkami proti CGRP (ReMig). Efekt léčby byl u mužů i žen stejný, shodně s výsledky studie ESTEEMen, jíž se účastnila také dvě česká centra. Velmi příznivým se ukazuje trend sníženého výskytu bolesti hlavy z nadužívání analgetické medikace (MOH). Po roce biologické léčby došlo k odstranění nadužívání medikace u všech mužů i u žen. Asi není překvapivým zjištěním, že k nejčastějším komorbiditám u mužů patří kardiovaskulární, hepatální a urogenitální onemocnění. U žen to jsou metabolické, endokrinní a psychiatrické choroby. Varovným je fakt, že více než 50 % mužů trpí nadváhou či obezitou. Ze socioekonomického aspektu muži v registru ve srovnání se ženami mírně častěji pracují na plný úvazek a dosahují magisterského či doktorského vzdělání.

Registr v současné době eviduje data necelých dvou tisíc migreniků a stále se rozrůstá. První prezentované výsledky svědčí o vysoké výtěžnosti evidovaných dat, která jsou stěžejní pro pochopení klinických projevů migrény a její léčby specificky v podmínkách České republiky.

Použitá literatura

1. Ornello R, Baraldi C, Guerzoni S, et al. Gender Differences in 3‑Month Outcomes of Erenumab Treatment – Study on Efficacy and Safety of Treatment With Erenumab in Men. Front Neurol 2021; 12: 1–8.
2. Verhagen IE, Brandt RB, Kruitbosh CMA, et al. Correction to: Clinical symptoms of androgen deficiency in men with migraine or cluster headache: a cross‑sectional cohort study. J Headache Pain 2021; 22: 125.
3. Ahmad SR, Rosendale N. Sex and Gender Considerations in Episodic Migraine. Curr Pain Headache Rep 2022; 26: 505–516.
4. Raffaelli B, Storch E, Overeem LH, et al. Sex Hormones and Calcitonin Gene‑Related Peptide in Women With Migraine A Cross‑sectional, Matched Cohort Study. Neurology 2023; 100: e1825–e1835.