Hot topics managementu migrény v praxi

Profesor Giorgio Lambru, PhD, (Headache Centre at Guy’s and St Thomas’ NHS Foundation Trust, Londýn) přednesl dvě velmi aktuální témata – pozdní terapeutickou odpověď a návaznou prezentaci o migréně a komorbiditách.

Pozdní terapeutická odpověď

Giorgio Lambru uvedl téma pozdní odpovědi na léčbu kazuistikou ženy (56 let) s dvacetiletou anamnézou migrény, zpočátku epizodické, ale ve třiceti letech již šlo o každodenní bolesti hlavy, na něž nasedala těžká ataka migrény trvající 15–17 dní v měsíci. V 90 % šlo o pravostrannou bolest provázenou fotofobií, fonofobií, nauzeou, zvracením, slzením a silnou bolestí krku se zhoršením při pohybu a s nekonstantní odpovědí na triptany. Dříve pracovala na plný úvazek s dětmi vyžadujícími speciální péči, ale absence v zaměstnání v trvání šesti dní každý měsíc jí zabránily v návratu do práce. Dříve trpěla úzkostnou poruchou a depresí.

Preventivní terapie perorálními léky nebyla účinná nebo ji pacientka netolerovala. Postupně vyzkoušela amitriptylin, propranolol, topiramát, kandesartan, flunarizin, gabapentin, pregabalin, duloxetin a valproát. Z nefarmakologických postupů pacientka vyzkoušela akupunkturu, nutraceutika, ko­gni­tiv­ně‑behaviorální terapii, ale ani tyto postupy nebyly účinné na její chronickou migrénu. Pacientka absolvovala třikrát blokádu okcipitálních nervů, z nichž poslední dvě byly bez efektu, a po dva roky podstupovala aplikaci onabotulotoxinu A, který dokázal pouze o 20 % zmírnit intenzitu bolesti.

Podle Giorgia Lambrua je nutné v takových případech zvážit, zda jde skutečně o chronickou migrénu, a vyloučit jiné diagnózy. Kontinuální hemikranii vylučuje neúčinnost dostatečné dávky indometacinu. Cervikogenní bolest hlavy zase vylučují negativní nález na MR, normální výsledek fyzikálního vyšetření a neúčinnost blokády horního mediálního krčního plexu.

Podle konsenzu EHF je rezistentní migréna definována tím, že selhaly alespoň tři třídy preventivních přípravků proti migréně a pacient má alespoň 8 dní s migrénou za měsíc po dobu alespoň tří po sobě jdoucích měsíců bez zlepšení. Refrakterní migréna je pak definována tím, že selhala všechna dostupná preventivní opatření a pacient má alespoň 8 dní s migrénou za měsíc po dobu šesti po sobě jdoucích měsíců [1].

Z tohoto pohledu je možné hodnotit migrénu pacientky jako rezistentní, protože nebyly vyzkoušeny všechny možnosti. V této době si pacientka aplikovala 10 injekcí sumatriptanu měsíčně.

V této situaci byla zahájena léčba anti‑CGRP monoklonální protilátkou (erenumab 140 mg měsíčně) bez přítomnosti závažnějších nežádoucích účinků s výjimkou lehké zácpy. Po prvních třech aplikacích nedošlo ke zmírnění potíží. Tady je ke zvážení, jak postupovat dále. Je možné změnit třídu léčiv, podat jinou anti‑CGRP protilátku, nebo vyčkat další tři měsíce.

„Naše pacientka setrvala na léčbě erenumabem a v šestém měsíci významně poklesl počet dní s migrénou a počet dní se sumatriptanem. Dalo by se říci, že došlo k šedesátiprocentnímu zlepšení. Tento efekt byl po další dva roky setrvalý,“ komentoval Giorgio Lambru.

Pozdní odpověď na léčbu v klinických studiích

Dostupné údaje z randomizovaných klinických a z observačních studií ukázaly, že anti‑CGRP monoklonální protilátky mají rychlý nástup účinku (mezi 1 týdnem až 3 měsíci). Údaje ze studií reálné praxe však ukázaly, že u menšiny (13,5–20 %) pacientů může dojít k terapeutické odpovědi až po třech měsících [2–6].

Byla provedena dlouhodobá prospektivní analýza u pacientů s chronickou migrénou refrakterních na léčbu anti­‑CGRP monoklonální protilátkou proti receptoru (erenumab, medián trvání léčby 13 měsíců), kteří byli převedeni na anti‑CGRP monoklonální protilátku proti ligandu (fremanezumab). Za reagující na fremanezumab byli považováni ti, kteří dosáhli alespoň 30% snížení počtu dní s migrénou za měsíc do třetího měsíce ve srovnání s výchozí hodnotou pro erenumab. Bylo sledováno 39 pacientů (ženy n = 32, 82,1 %; medián věku 49 let). Po třech měsících léčby fremanezumabem bylo deset z 39 pacientů (25,6 %) považováno za respondéry. Čtyři z 11 pacientů, kteří pokračovali v léčbě fremanezumabem, se stali respondéry v šestém měsíci, čímž se počet respondérů zvýšil na 14 pacientů (35,9 %). Účastníci dostali v době analýzy celkem (medián) 12 injekcí. Po poslední léčbě zůstalo 13 pacientů (33,3 %) respondéry. Průměrný počet dní v měsíci s migrénou se v závěru studie významně snížil z 21,4 dne na začátku na 8,6 dne. Užívání léků proti bolesti a skóre HIT‑6 (vliv bolesti hlavy na každodenní aktivity) byly při posledním sledování významně redukovány [7]. Přibližně třetina pacientů s chronickou migrénou refrakterní na léčbu a s nedostatečnou odpovědí na erenumab, kteří přešli na fremanezumab, dosáhla významného a trvalého zmírnění zátěže migrénou, což podporuje použití tohoto terapeutického postupu v klinické praxi.

Migréna a komorbidity

Ve své druhé prezentaci se Giorgio Lambru věnoval problematice pacientů s migrénou, u nichž jsou přítomny další komorbidity, a tomu, jak léčba migrény tyto komorbidity ovlivňuje. Populace pacientů s migrénou je velice heterogenní, a to nejen co se typu a tíže migrény týká, ale také variability komorbidit − kardiovaskulární a psychiatrická onemocnění, alergické a respirační choroby, chronická bolest a fibromyalgie, gastrointestinální potíže (reflux) či poruchy spánku (obr. 1, 2) [8–14]. „Komplexita zdravotních problémů vyžaduje u těchto pacientů individualizovaný přístup,“ upozornil Giorgio Lambru.

Kardiovaskulární komorbidity

Kazuistika ženy (46 let) s migrénou bez aury, která je jinak zcela zdravá, sportovkyně, nekuřačka s normálním krevním tlakem (průměrně 110/70 mm Hg), ukazuje záludnost kardiovaskulárních komorbidit. Pacientka trpěla migrénami 20 dní v měsíci a nadužíváním medikace (triptany 12–14 dní v měsíci). Preventivní léčba (propranolol, amitriptylin, pizotifen a topiramát) selhala a zolmitriptan (2,5 mg) byl účinný jen částečně. Pacientka začala s aplikací erenumabu (140 mg měsíčně). Po třech měsících došlo k redukci dní s migrénou na šest, zmírnily se bolesti a klesl počet dní, kdy pacientka užila triptan, na čtyři dny v měsíci. Avšak objevila se hypertenze: 150–165/95–100 mm Hg. Kardiologické vyšetření a 24hodinová monitorace krevního tlaku potvrdily hypertenzi, avšak bez dalších kardiologických abnormalit. Při konzultaci v rámci multidisciplinárního týmu bylo rozhodnuto, aby pacientka ukončila aplikaci erenumabu. Krevní tlak se do dvou měsíců normalizoval, ale frekvence a tíže migrenózních atak se zvýšila na původní úroveň.

Podle postmarketingového sledování je léčba erenumabem spojena se zvýšeným rizikem rozvoje hypertenze [15]. Pacientka nyní vyzkoušela kandesartan s následnou hypotenzí a onabotulotoxin A s minimálním efektem. Proto byla zahájena terapie fremanezumabem (225 mg měsíčně), u něhož je prokázáno, že nezvyšuje krevní tlak [16]. Za tři měsíce léčby bylo dosaženo stejných klinických výsledků jako u erenumabu − klesl počet dní s migrénou na čtyři, zmírnila se intenzita bolestí a snížil se i počet dní, kdy pacientka užila triptan (na 3 dny). Nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky, ani zvýšení krevního tlaku.

V Leiden Headache Center provedli studii, do níž byli zařazeni všichni pacienti s migrénou, kteří byli mezi lednem 2019 a lednem 2021 léčeni erenumabem nebo fremanezumabem. Cílem bylo ověření vlivu těchto anti‑CGRP monoklonálních protilátek na výši krevního tlaku, který byl měřen na začátku léčby a pak v tříměsíčních intervalech. Ve skupině s erenumabem (n = 109) byl systolický i diastolický krevní tlak zvýšen oproti výchozí hodnotě u všech dalších měření (p < 0,001). U fremanezumabu (n = 87) se zvýšil systolický, ale nikoliv diastolický tlak (p = 0,006 po třech měsících; p = 0,004 po šesti měsících). Čtyři pacienti (3,7 %) s normálním tlakem na počátku vyžadovali po zahájení léčby erenumabem antihypertenzní léčbu. U většiny pacientů i přes zvýšení krevního tlaku nedošlo k překročení hodnot, které již svědčí pro hypertenzi (obr. 3). Autoři upozorňují, že by měl být krevní tlak pacientů léčených anti‑CGRP monoklonálními protilátkami sledován [17].

Psychiatrické komorbidity

Také tuto část svého vystoupení uvedl Giorgio Lambru ka­zui­sti­kou ženy (52 let) se závažnými psychiatrickými komorbiditami, která trpí těžkou depresí, generalizovanou úzkostnou poruchou a chronickou migrénou bez aury. V měsíci má 30 dní bolesti hlavy a 20–22 dní s migrénou. Úlevové léky (ne­ste­roid­ní antiflogistika a triptany) užívá 10–12 dní v měsíci. Skóre HIT‑6 činilo 72 (rozmezí 36–78), což svědčí o závažném ovlivnění aktivit každodenního života bolestmi hlavy.

Předchozí preventivní léčba migrény selhala – ami­trip­ty­lin, nortriptylin, pizotifen, propranolol, gabapentin, onabotulotoxin A. Nepříliš úspěšná byla farmakoterapie deprese úzkosti (několika SSRI a SNRI), o čemž svědčí suicidální myšlenky a výsledky testů PHQ‑9 (Patient Depression Questionnaire) skóre 24 z 27 a skóre GAD‑7 (General Anxiety Disorder): 14 z 21. „Šlo o velmi refrakterní pacientku, co se migrény i psychiatrických komorbidit týče,“ komentoval Gior­gio Lambru.

Byla zahájena léčba fremanezumabem (225 mg měsíčně). Po šesti měsících léčby dochází k redukci počtu dní s mi­gré­nou v měsíci na devět, s bolestí hlavy na 20, snížení počtu dní, kdy pacientka užila úlevový lék, na čtyři v měsíci. Snížila se i skóre PHQ‑9 z 24 na 19 a GAD‑7 ze 14 na 9. To znamená že, fremanezumab účinkoval v prevenci migrény i při řešení psychiatrických komorbidit.

Studie provedená ve Spojených státech amerických prokáza­la signifikantně významné zlepšení při šestiměsíční léčbě fremanezumabem u pacientů s epizodickou i chronickou migrénou, kteří mají současně depresi nebo úzkostnou poruchu, a to nejen v redukci počtu dní s migrénou, ale i dní s bolestí hlavy (graf 1A, B) [18].

Na letošním kongresu Americké společnosti pro bolest hlavy (AHS 2023) uveřejnil Richard Lipton výsledky randomizované studie UNITE, která sledovala účinnost a bezpečnost fremanezumabu u 353 pacientů s migrénou a depresí v porovnání s placebem. Studie probíhala 12 týdnů a sledovaly se změny v počtu dní s migrénou v měsíci a podíl pacientů, kteří dosáhnou alespoň 50% redukce počtu dní s migrénou. U deprese se hodnotila změna ve skóre HAM‑D17 (Hamilton Depression Rating Scale, škála tíže deprese) a v PHQ‑9 skóre. Fremanezumab statisticky významně redukoval počet dní s migrénou oproti placebu (−5,4 dne vs. −3,5 dne; p = 0,0032) v týdnu 12 a u 40 % pacientů snížil fremanezumab počet dní s migrénou alespoň o 50 % (vs. 25 % u placeba; p = 0,0015). U deprese byl taktéž fremanezumab účinnější než placebo − průměrný pokles HAM‑D17 byl −6,0 oproti −4,6 u placeba (p = 0,0205) a PHQ‑9 skóre pokleslo (v týdnu 8) o 7,1 bodu, u placeba o 5,8 bodu (p = 0,0283), graf 2A, B, 3A, B [19].

Výskyt nežádoucích účinků byl konzistentní s výskytem v klinických studiích fáze III. Nejčastěji se vyskytly reakce v místě vpichu (indurace, bolest, erytém).

Fremanezumab se jeví jako bezpečná preventivní léčba migrény z hlediska kardiovaskulárních komorbidit a má pozitivní vliv na psychiatrické komorbidity.

Literatura:
[1]   Sacco S, Braschinsky M, Ducros A, et al. European headache federation consensus on the definition of resistant and refractory migraine: Developed with the endorsement of the European Migraine & Headache Alliance (EMHA). J Headache Pain 2020; 21: 76.
[2]   Ornello R, Casalena A, Frattale I, et al. Real‑life data on the efficacy and safety of erenumab in the Abruzzo region, central Italy. J Headache Pain 2020; 21: 32.
[3]   Lambru G, Hill B, Murphy M, et al. A prospective real‑world analysis of erenumab in refractory chronic migraine. J Headache Pain 2020; 21: 61.
[4]   Russo A, Silvestro M, di Clemente FS, et al. Multidimensional assessment of the effects of erenumab in chronic migraine patients with previous unsuccessful preventive treatments: a comprehensive real‑world experience. J Headache Pain 2020; 21: 69.
[5]   McAllister PJ, Turner I, Reuter U, et al. Timing and durability of response to erenumab in patients with episodic migraine. Headache 2021; 61: 1553−1561.
[6]   Barbanti P, Aurilia C, Egeo G, et al. Late Response to Anti‑CGRP Monoclonal Antibodies in Migraine: A Multicenter Prospective Observational Study. Neurology 2023; 101: 482−488.
[7]   Lambru G, Caponnetto V, Hill B, et al. Long‑term Effect of Switching From an Anti‑CGRP Receptor to an Anti‑CGRP Ligand Antibody in Treatment‑Refractory Chronic Migraine: A Prospective Real‑World Analysis. Neurotherapeutics 2023; 20: 1284–1293.
[8]   Eigenbrodt AK, et al. 2021; 17: 501–514.
[9]   Sacco S, et al. 2022; 23: 67.
[10] Lipton RB, et al. 2019; 22(Suppl 3): S756.
[11] Lipton RB, et al. 2020; 60: 1683–1696.
[12] Schwedt TJ, et al. 2018; 19: 38.
[13] Newman L, et al. 2021; 11: 206–215.
[14] Bigal ME, et al. 2008; 48: 1157–1168.
[15] Aimovig [PI]. FDA; 2023. Dostupné na: https://www.pi.amgen.com/~/ media/amgen/repositorysites/pi‑amgen‑com/aimovig/aimovig_pi_hcp_english.ashx
[16] Krasenbaum LJ, et al. Patients with migraine show high adherence and persistence to fremanezumab in a real‑world setting. Clinical Edge Journal Scan 2022; 23: 54.
[17] de Vries Lentsch S, van der Arend BWH, VanDenBrink AM, Terwindt GM. Blood Pressure in Patients With Migraine Treated With Monoclonal Anti‑CGRP (Receptor) Antibodies: A Prospective Follow‑up Study. Neurology 2022; 99: e1897–e1904.
[18] Driessen MT, Cohen JM, Patterson‑Lomba O, et al. Real‑world effectiveness of fremanezumab in migraine patients initiating treatment in the United States: results from a retrospective chart study. J Headache Pain 2022; 23: 47.
[19] Lipton R, Barbanti P, Ramirez Campos V, et al. Efficacy of fremanezumab in reducing depression in patients with migraine and major depressive disorder: results of the UNITE study. Presented at: 2023 AHS Annual Meeting; June 15–18; Austin, TX. IO‑05.

SPC Ajovy zde

Celý text ZAOSTŘENO Migraine Headache Management 2023 najdete zde.