Menstruace a migréna

Neuroložka Raquel Gil‑Gouveia, prezidentka Portugalské společnosti pro bolest hlavy (Hospital da Luz, Lisabon, Portugalsko), vědeckými důkazy vysvětlila skutečnost, kterou z praxe znají všichni zdravotníci, a nejen oni. Výskyt a tíže migrény u žen bývá ovlivněna hormonálním stavem.

Z literárních dat je známo, že výskyt a tíže migrény souvisí jak s pohlavím, tak s věkem. Jsou práce, které popisují, že za kojeneckými kolikami, změnami barvy kůže, poruchami spánku a změnou nálad se mohou skrývat atypické projevy migrény. V dětství je výskyt migrény (u 3–10 %) stejný u obou pohlaví a ke změnám dochází s nástupem puberty, která je spojena s pulzní sekrecí gonadotropin uvolňujícího hormonu (GnRH) z hypothalamu a maximálním objemem šedé hmoty a bílé hmoty mozku. V souvislosti s migrénou existují rozdíly mezi pohlavími ve struktuře mozku a mozkových funkcích.

V pubertě se aktivují dva hormonální systémy:

1. Gonadotropní‑hypothalamo‑hypofýza‑gonadální osa, která je spuštěna pulzním uvolňováním GnRH v hypothalamu, sekrecí folikuly stimulujícího hormonu (FSH) a luteinizačního hormonu (LH) v hypofýze. Následná sekrece gonadálních steroidních hormonů (estrogen, progesteron nebo testosteron) má přímé účinky na neurony a neuronální sítě.
2. Osa hypothalamus‑hypofýza‑nadledviny iniciuje, reguluje a ukončuje stresovou reakci.

V té době dochází k diferenciaci vlastností a charakteristik bílé hmoty (například na MR frakční anizotropie, střední difuzivity), konektivity bazálních ganglií, struktury a funkcí thalamu. S věkem se mění plasticita šedé hmoty, nejvyšší je v mládí, což naznačuje vyšší citlivost k migrenózním podnětům [1].

Tuto hypotézu dokládají výsledky National Health Interview Survey z roku 2011, v němž uvedlo 16,6 % dospělých > 18 let, že měli migrénu nebo jiné závažné bolesti hlavy v posledních třech měsících, a nejvyšší prevalence byla prokázána u žen ve věku 18–44 let a nejnižší u mužů > 75 let [1].

Strukturální a funkční změny mozku

Zobrazovací studie mozku prokázaly významné rozdíly mezi ženami a muži ve funkční konektivitě v klidovém stavu a s úkolem související neurální aktivitě či mozkové chemii. Je zajímavé, že existují také důkazy o změnách mozku v průběhu menstruačního cyklu u žen. Například největší objem šedé hmoty byl naměřen během ovulace ve srovnání s folikulární a luteální fází. Jiné studie naznačují kolísání objemu šedé a bílé hmoty v oblastech mozku, které souvisejí s emocemi a kognicí v průběhu menstruačního cyklu. Další studie ukázaly, že ženy používající hormonální antikoncepci mají větší objem šedé hmoty v prefrontálním kortexu, pre‑ a postcentrálních gyrech, parahipokampálních/fuziformních gyrech a temporálních regionech ve srovnání s ženami neužívajícími hormonální antikoncepci [1].

Estrogen, estrogenové receptory v mozku a v trigeminovém systému

Vysoké koncentrace aromatázy (prekurzor estrogenu) na základě in vivo PET zobrazování pomocí ligandu specifického pro estrogen byly nalezeny v amygdale, kůře, mozečku, hypothalamu, dorzomediálním jádře a pulvinaru thalamu a v nucleus accumbens septi.

Hypothalamus a amygdala mají vysokou expresi podjednotky mRNA alfa pro estrogen, thalamus, hippocampus a locus coeruleus mají vysokou expresi podjednotky beta. Trigeminální jádro a thalamus obsahují vysoké koncentrace estrogenových receptorů. Předpokládá se, že estrogen a estrogenové receptory v senzorických drahách mohou měnit citlivost k nocicepci [1].

Progesteron má četné nereprodukční funkce v centrálním nervovém systému v regulaci kognice, nálady, zánětu, mitochondriální funkce, neurogeneze a regenerace, myelinizace a zotavení z traumatického poranění mozku. Progesteron má opačný účinek na neuronální excitabilitu než estrogen.

I testosteron může hrát roli při migréně. Bylo prokázáno, že testosteron a jeho syntetické deriváty mohou zlepšit mi­gré­nu (u mužů i žen). U mužů léčených gonadotropiny kvůli neplodnosti došlo k výraznému zmírnění migrény a migrény s aurou.

Mozkové změny u žen a mužů s migrénou

Ve studii (uveřejněné v roce 2012) byla pomocí vyšetření MR (3T) porovnávána struktura mozku u pacientů s migrénou se zdravými kontrolami. Ženy s migrénou měly silnější zadní insulu a precuneus ve srovnání s muži s migrénou a zdravými kontrolami obou pohlaví. Kromě toho hodnocení funkčních reakcí na teplo ve skupinách s migrénou ukázalo funkční rozdíly u mužů a žen s migrénou a pohlavně specifický vzor funkční konektivity výše uvedených oblastí se zbytkem mozku. Výsledky naznačují, že mozky žen jsou postiženy migrénou odlišně ve srovnání s muži. Rozdíly mezi pohlavími zahrnují jak mozkovou strukturu, tak funkční okruhy: emocionální okruhy ve srovnání se smyslovým zpracováním se zdají být zapojeny ve větší míře u žen než u mužů s migrénou [2].

Migréna a reprodukční cyklus

Longitudinální studie hodnotila na základě elektronických deníků 526 premenopauzálních žen s migrénou rozdíly ve výskytu perimenstruačních migrenózních atak mezi ženami s migrénou s aurou a bez aury. Prevalence menstruační migrény (MM) se nelišila mezi ženami s migrénou bez aury a migrénou s aurou (59 % vs. 53 %; p = 0,176). Ženy s migrénou s aurou častěji uváděly zvýšenou frekvenci migrén v těhotenství a při kojení ve srovnání s ženami s migrénou bez aury, nikoliv však při užívání hormonální antikoncepce. Autoři z toho vyvozují, že koncentrace pohlavních hormonů odlišně ovlivňují trigeminovaskulární systém (migrenózní bolest hlavy) a náchylnost k šířící se kortikální depresi (aura). Jen ataky migrény bez aury by měly být interpretovány jako perimenstruační migréna [3].

Existuje studie, podle níž mají pohlavní hormony jednoznačně klíčový vliv na vyšší dispozici žen k migréně. Pokles koncentrace estrogenu v plazmě může vyvolat migrenózní ataku bez aury, zatímco vyšší koncentrace estrogenu se zdají být protektivní. Autoři zde komentují působení estrogenu prostřednictvím jeho vícenásobných receptorových podtypů a vliv oxytocinu, u něhož bylo prokázáno, že zabraňuje atakám. Hodnotí možné interakce těchto hormonů se systémem CGRP v kontextu úspěchu anti‑CGRP léčby. Navrhují jednoduchý model pro vysvětlení spouštěcího mechanismu – snížení koncentrace hormonů u MM, který by mohl poskytnout základ pro lepší zvládání a terapii hormonální migrény u žen (graf 1) [4].

Letizia Cupini ve své práci píše, že existují značné znalosti o neurobiologických procesech, které jsou základem MM, ale mechanismy, jimiž ataka začíná, objasněny nejsou. Naprostá většina literárních prací se zaměřuje na vztah mezi MM a hormonálními vlivy. Předpokládá se, že pokles koncentrace estrogenu zvyšuje senzitivitu cév k prostaglandinům, které se podílejí na neurogenním zánětu. Kolísání koncentrace estrogenu moduluje CGRP v trigeminovaskulárním systému. Kromě toho bylo pozorováno, že pohlavní hormony modulují sklon k šířící se kortikální depresi. Vliv pohlavních hormonů na MM ovlivňuje nejen frekvenci a závažnost záchvatů bolesti hlavy, ale také jejich léčbu (obr. 1) [5].

Menstruační migréna a migréna spojená s menstruací

Podle Mezinárodní klasifikace bolestí hlavy (ICHD‑3) navržené Mezinárodní společností pro bolest hlavy (IHS) je „čistá“ MM charakterizována jako ataka menstruující ženy, která splňuje kritéria pro diagnózu migrény a která se objevuje pouze v prvních dnech menstruace (den 1 ± 2 dny) minimálně ve dvou ze tří menstruačních cyklů a nikdy jindy.

Migréna spojená s menstruací je ataka menstruující ženy, která splňuje kritéria pro diagnózu migrény a která se objevuje v prvních dnech menstruace (den 1 ± 2 dny) minimálně ve dvou ze tří menstruačních cyklů, a to kromě atak v jiném období bez souvislosti s menstruací.

Metaanalýza 16 studií (způsobilých k zařazení z identifikovaných 1 837) ukázala, že pacientky s MM měli více záchvatů migrény za měsíc než pacientky s non‑MM. Měli také více dní bolesti hlavy za měsíc, vyšší výskyt migrény v rodinné anamnéze, zhoršení migrény fyzickou aktivitou, nižší věk při nástupu migrény a vyšší riziko doprovodných příznaků než pacientky s non‑MM [6].

Léčba menstruační migrény

Přestože migréna není indikací hormonální antikoncepce, může hormonální antikoncepce působit jako dlouhodobá preventivní léčba (u pacientek s migrénou bez aury), v případě pacientek s rizikovými faktory pro užívání estrogenů lze využít čistě gestagenní přípravky. Vhodná je též obvyklá preventivní léčba migrény: anti‑CGRP monoklonální protilátky, případně další léky (topiramát). Krátkodobou prevenci (perimenstruačně) poskytnou triptany, estrogeny a nesteroidní antiflogistika (NSAID), případně neinvazivní neurostimulace. V akutní léčbě ataky se uplatňují triptany, jejich kombinace s NSAID, eventuálně ditany [5,7].

Marcello Silvestro v práci uveřejněné v roce 2021 udává, že po šesti podáních anti‑CGRP monoklonální protilátky došlo ke snížení střední frekvence menstruačních migrén (z 5 na 2 dny za měsíc), intenzity bolesti (z 8/10 na 6/10) a trvání záchvatů (z 24 na 8 hodin), p < 0,001. Navíc bylo pozorováno významné zvýšení podílu odpovědí na léky proti bolesti ze 42,5 % na začátku na 95 % po šesti měsících (p < 0,001), graf 2. Anti‑CGRP monoklonální protilátky by mohly představovat bezpečnou a účinnou preventivní terapeutickou strategii proti atakám MM a významně zlepšit odpověď na léky proti bolesti [8].

Menopauza a migréna

Zatím jsou k dispozici pouze nekonzistentní data z klinických studií i ze studií reálné praxe. U části žen vlivem mozkových změn spojených se stárnutím migrenózních atak ubývá a jejich tíže se zmírňuje, u jiných dochází k progresi tíže i frekvence. Dokonce hormonální substituční terapie i přes předpokládaný ochranný efekt estrogenů může situaci zhoršit. Nejvýznamnější vliv při tom mají kolísavé koncentrace hormonů, čemuž se lze vyhnout použitím kontinuálního režimu aplikace estrogenů, respektive přípravků neobsahujících estrogen. Je zapotřebí zvážit i rizika, s nimiž může být podávání estrogenů postmenopauzálním ženám spojeno [9].

Ze svých zkušeností Raquel Gil‑Gouveia závěrem shrnula

• Ataky MM souvisejí se spontánní nebo indukovanou menstruační fází.
• Ataky MM jsou závislé na hormonálních výkyvech (zejména estrogenů).
• MM ataky jsou intenzivnější, disabilitující, mají více průvodních symptomů a hůře se léčí než non‑MM ataky.
• Léčba MM zahrnuje různé strategie, jako jsou krátkodobá profylaxe a hormonální léčba.
• Anti‑GCRP monoklonální protilátky jsou účinnou prevencí při záchvatech migrény související s menstruací.
• Menopauza ovlivňuje expresi migrény, stejně jako hormonální substituční terapie.

Literatura:
[1]   Boorsok D, et al. Sex and the Migraine Brain. Neurobiol Dis 2014; 68: 200–214.
[2]   Maleki N, et al. Her versus his migraine: multiple sex differences in brain function and structure. Brain 2012; 135(Pt 8): 2546–2559.
[3]   Verhagen IE, et al. Migraine with and without aura in relation to the menstrual cycle and other hormonal milestones: A prospective cohort study. Cephalagia 2023; 43: 3331024231164322.
[4]   Krause DN, et al. Hormonal influences in migraine − interactions of oestrogen, oxytocin and CGRP. Nat Rev Neurol 2021; 17: 621–633.
[5]   Cupini LM, et al. Menstrual migraine: what it is and does it matter? J Neurol 2021; 268: 2355–2363.
[6]   Wang M, et al. Clinical diferences between menstrual migraine and non‑menstrual migraine: a systemacic review and meta‑analysis of observational strudies. J Neurol 2023; 270: 1249–1265.
[7]   Ornello R, et al. Acute and Preventive Management of Migraine during Menstruation and Menopause. J Clin Med 2021; 10: 2263.
[8]   Silvestro M, et al. Effectiveness and Safety of CGRP‑mAbs in Menstrual‑Related Migraine: A Real‑World Experience. Pain Therap 2021; 1203–1214.
[9]   Ornello R, et al. Patterns of Migraine in Postmenopausal Women: A Systematic Review. Neuropsychiatr Dis Treat 2021; 17: 859–887.

SPC Ajovy zde

Celý text ZAOSTŘENO Migraine Headache Management 2023 najdete zde.