Olpasiran – nová molekula v léčbě dyslipidemie
Po desetiletích snižování kardiovaskulární mortality tento trend ve vysokopříjmových zemích celého světa mizí, a to i v populaci v produktivním věku (35–47) u mužů i žen. V sedmi vybraných zemích je již u této populace pozorován vzestup kardiovaskulární mortality [1]. Jak uvádí Ortendahl v časopise Clinical Cariology (2019), pokud nedojde ke vstupu průlomových technologií a inovovaných léčebných strategií, pak v USA do roku 2040 stoupne kardiovaskulární mortalita o 41 % [2]. Není důvod se domnívat, že v ČR k tomuto jevu nedojde. Proto jsou vítány všechny nadějné inovace.
Lipoprotein (a) je předpokládaným rizikovým faktorem pro aterosklerotické kardiovaskulární onemocnění. Olpasiran je malá interferující RNA, která snižuje syntézu lipoproteinu (a) v játrech [3].
Lipoprotein (a) (Lp(a)) je plazmatický lipoprotein tvořený z apolipoproteinu (a) – apo(a) a LDL částice (apolipoprotein B100 – apoB-100). Podle klinických studií a studií na zvířecích modelech jsou zvýšené hladiny Lp(a) spojené se zvýšeným rizikem aterosklerózy a stenózy aortální chlopně. Princip, jakým se Lp(a) uplatňuje v procesu aterogeneze, není zcela znám. Název Lp„(a)“ vznikl jako označení lipoproteinu s antigenními vlastnostmi [4].
Zvýšená koncentrace Lp(a) nad 75 nmol/l (0,3 g/l) je považována za rizikový faktor koronárního onemocnění nezávislý na ostatních plazmatických lipoproteinech [5].
Autoři práce uveřejněné v The New England Journal od Medicine [3] provedli randomizovanou, dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou studii zaměřenou na zjištění dávky (studie fáze II), do níž byli zařazeni pacienti s prokázaným aterosklerotickým kardiovaskulárním onemocněním a koncentrací Lp(a) vyšší než 150 nmol/l. Pacienti byli náhodně rozděleni tak, aby subkutánně dostávali jednu ze čtyř dávek olpasiranu (10 mg každých 12 týdnů, 75 mg každých 12 týdnů, 225 mg každých 12 týdnů nebo 225 mg každých 24 týdnů) nebo v odpovídající době placebo. Primárním cílem byla procentuální změna koncentrace Lp(a) od výchozí hodnoty do 36. týdne (uváděná jako průměrná procentuální změna adjustovaná vůči placebu). Hodnotila se i bezpečnost.
U 281 zařazených pacientů byl medián koncentrace Lp(a) na začátku studie 260,3 nmol/l a medián koncentrace LDL cholesterolu činil 1,75 mmol/l (67,5 mg/dl). Původně 88 % pacientů užívalo statiny, 52 % ezetimib a 23 % inhibitor proprotein konvertázy subtilisin/kexin typu 9 (PCSK9). Ve 36. týdnu se koncentrace Lp(a) v placebové skupině zvýšila v průměru o 3,6 %, zatímco léčba olpasiranem významně snížila koncentraci Lp(a) v závislosti na dávce: o 70,5 % při dávce 10 mg, o 97,4 % při dávce 75 mg a o 101,1 % (adjustováno na placebo) při 225 mg podávaných každých 12 týdnů. O 100,5 % klesla koncentrace Lp(a) při dávce 225 mg podávané každých 24 týdnů (p < 0,001 pro všechna srovnání s výchozí hodnotou). Celkový výskyt nežádoucích účinků byl ve všech zkušebních skupinách podobný. Nejčastějšími nežádoucími účinky souvisejícími s olpasiranem byly reakce v místě injekce, především bolest.
Závěr
Léčba olpasiranem významně snížila koncentrace Lp(a) u pacientů s prokázaným aterosklerotickým kardiovaskulárním onemocněním. K určení účinku léčby olpasiranem na kardiovaskulární onemocnění budou nutné delší a rozsáhlejší studie.
(Podpořeno společností Amgen; OCEAN[a]-DOSE ClinicalTrials.gov, NCT04270760.)
Literatura
[1] Lopez AD, Adair T. Is the long-term decline in cardiovascular-disease mortality in high-income countries over? Evidence from national vital statistics. Int J Epidemiol 2019; 48: 1815-1823.
[2] Ortendahl JD, et al. Protecting the gains: What changes are needed to prevent a reversal of the downward cardiovascular disease mortality trend? Clin Cardiol 2019; 42: 47–55.
[3] Michelle L, O՚Donoghue ML, et al. Small Interfering RNA to Reduce Lipoprotein(a) in Cardiovascular Disease. N Engl J Med 2022; 387: 1855–1864.
[4] Zlatohlávek L. Update role Lp (a) při určení kardiovaskulárního rizika a možnosti jeho ovlivnění. Kardiol Rev Int Med 2019; 21: 65–69.
[5] https://www2.ikem.cz/plm_lp/_LP_18005-L0000006.htm