Fluticason furoát/vilanterol trifenatát – nová fixní kombinace v léčbě astmatu a chronické obstrukční plicní nemoci
Souhrn:
Nová fixní kombinace inhalačního kortikosteroidu fluticason furoátu (FF) a inhalačního β2 agonisty s ultradlouhodobým účinkem vilanterol trifenatátu (VI) v inhalačním systému pro práškovou formu léku Ellipta byla v letošním roce uvedena na trh i v České republice. Schválenými indikacemi přípravku jsou léčba astmatu u pacientů ve věku od 12 let a léčba dospělých pacientů s chronickou obstrukční plicní nemocí (CHOPN). Hlavní výhody fixní kombinace FF/VI představuje rychlý nástup účinku trvající 24 hodin, což umožňuje podávání jedenkrát denně, a intuitivní inhalační systém Ellipta s jednoduchou inhalační technikou.
Key words: fluticasone furoate – vilanterol – Ellipta – asthma – COPD.
Summary:
A novel fixed combination inhalation corticosteroid fluticasone furoate (FF) and ultra-long acting β2-agonist vilanterol trifenatate (VI) in inhalation device for dry powder drug – Ellipta, was recently launched on the market in the Czech Republic. It is indicated in asthma patients aged 12 years or older and in adult patients with chronic obstructive lung disease (COPD). The main benefits of the fixed combination FF/VI are rapid onset of action, 24-hour efficacy from a once-daily dose and intuitive inhalation device Ellipta with simply inhalation technique.
Úvod
Asthma bronchiale (astma), chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN) a jejich přesah označovaný jako syndrom ACOS (asthma and chronic obstructive pulmonary disease overlap syndrome) se řadí pod zastřešující termín chronické nemoci s bronchiální obstrukcí (CHBO) [1–6]. Prevalence těchto onemocnění je vysoká a předpokládá se, že stále poroste, což přináší a bude přinášet závažné zdravotní, sociální i ekonomické dopady. Současná celosvětová prevalence astmatu se odhaduje na 300 milionů osob, prevalence CHOPN na 600 milionů osob, mortalita na CHOPN výrazně převyšuje mortalitu na astma [1,2]. V Evropské unii (EU) je prevalence astmatu 14 % a je vyšší u žen, prevalence CHOPN v populaci obyvatel starších 40 let je 15–20 % a je vyšší u mužů. Vysoká morbidita a mortalita pacientů s CHOPN a astmatem generují i obrovskou ekonomickou zátěž; celkové roční náklady na léčbu respiračních onemocnění v EU dosahují 380 miliard eur, z toho 200 miliard eur je vydáváno na léčbu CHOPN a astmatu [4].
V České republice (ČR) je odhadovaná prevalence astmatu i CHOPN 8 %, odhadovaná prevalence ACOS v populaci osob s CHBO je 10–15 %. Úmrtnost na astma se v ČR v posledních osmi letech pohybuje kolem 100 osob, zatímco úmrtnost na CHOPN se za poslední tři roky pohybuje kolem 2 500 osob a stále stoupá, což je mimo jiné způsobeno prodlužujícím se věkem i české populace a výrazně sníženou úmrtností na akutně probíhající kardiovaskulární nemoci. Pacienti, jejichž společným rizikovým faktorem je kouření tabáku a pobyt ve znečištěném pracovním či komunálním prostředí, již tolik neumírají v 5. a 6. dekádě života na kardiovaskulární nemoci, ale umírají v 7. a 8. dekádě života na terminální stadia CHOPN či malignity. Česká republika tak v případě CHOPN kopíruje vývoj ve vyspělých regionech světa [7].
Ve farmakoterapii CHBO je upřednostňována inhalační cesta podání úlevových či pravidelně užívaných léků souhrnně označených jako antiastmatika [1,2,5,6]. Ve farmakoterapii astmatu, která je pětistupňová, jsou léčbou první volby inhalační kortikosteroidy (IKS), léčbou druhé volby jsou inhalační β2‑agonisté s dlouhodobým, respektive ultradlouhodobým účinkem (long‑acting beta2‑agonists, LABA, respektive ultra‑long‑acting beta2‑agonists, U‑LABA), ideálně ve fixní kombinaci, tj. IKS plus LABA či U‑LABA v jednom inhalačním systému [1,5].
Ve farmakoterapii CHOPN, která vychází z multifunkční klasifikace CHOPN rozdělené na čtyři kategorie (A, B, C, D), jsou léčbou první volby podávanou od kategorie B bronchodilatancia s dlouhodobým či ultradlouhodobým účinkem, tj. LABA, respektive U‑LABA, či inhalační anticholinergika s dlouhodobým, respektive ultradlouhodobým účinkem (long‑acting muscarinic antagonists, LAMA, respektive ultra‑long‑acting muscarinic antagonists, U‑LAMA) či jejich kombinace [2,6]. Fixní kombinace IKS plus LABA, respektive U‑LABA, je dnes indikována pro specifickou skupinu pacientů s frekventními exacerbacemi (více než jedna exacerbace za rok) nebo u pacientů s poklesem postbronchodilatační hodnoty usilovně vydechnutého objemu za 1. sekundu (FEV1) pod 50 % náležité hodnoty [2]. Podle českého doporučeného postupu pro CHOPN je fixní kombinace IKS/LABA, resp. U‑LABA, považována za fenotypově specifickou léčbu pro fenotyp frekventních exacerbací a fenotyp ACOS [6,8].
V současné době je na českém trhu devět fixních kombinací v různých inhalačních systémech pro léčbu CHBO. Od nového přípravku na trhu se očekává, že přinese vedle účinnosti a bezpečnosti, které jsou minimálně srovnatelné s dosud užívaným komparátorem, i novou kombinaci molekul a/nebo nový inhalační systém a/nebo nový léčebný režim. Fixní kombinace fluticason furoát/vilanterol trifenatát (FF/VI) v mnohodávkovém inhalačním systému Ellipta, která byla uvedena na český trh 27. 1. 2015, přináší novou fixní kombinaci s 24hodinovým účinkem, což umožňuje podávání jedenkrát denně [9,10].
Synergické působení fixní kombinace IKS plus LABA
Fixní kombinace IKS plus LABA, které vstoupily do léčby astmatu v roce 2000 (salmeterol/ fluticason) a v roce 2001 (budesonid/formoterol), znamenaly druhý kvalitativní „třesk“ ve farmakoterapii astmatu. Prvním zásadním krokem bylo zavedení IKS do léčby astmatu v roce 1972.
Kvalitativní přínos fixní kombinace spočívá v synergickém působení IKS plus LABA (kdy 1 + 1 = 3), na rozdíl od aditivního působení (kdy 1 + 1 = 2). Současné podávání IKS a LABA zvyšuje transkripci a syntézu β2‑adrenoreceptorů, tím IKS ovlivňují účinnost LABA. Na druhou stranu, LABA mění inaktivní kortikosteroidní receptor (KSR), který je vázán v buněčném cytosolu v multiproteinovém komplexu, na aktivní KSR, což se děje fosforylací, cestou aktivace enzymu MAPK (mitogenem aktivovaná proteinkináza), a zvyšují translokaci komplexu kortikosteroid‑kortikosteroidní receptor (KS‑KSR) do jádra buňky a zároveň také prodlužují rezidenční čas komplexu KS‑KSR v jádru. Komplex KS‑KSR se v jádru váže na DNA v místě označeném jako GRE (glucocorticoid response element), což vede ke zvýšené expresi protizánětlivých genů a tím se zvyšují protizánětlivé účinky IKS (genomová transaktivační cesta) [11,12].
V léčbě CHOPN a u kouřících astmatiků je rovněž důležité, že LABA snižují relativní kortikorezistenci zapříčiněnou oxidačním stresem s inaktivací enzymu histondeacetylázy 2 (HDAC2), který je nutný pro zastavení acetylace histonů, což následně vede k potlačení exprese prozánětlivých genů (genomová transrepresivní cesta) [13]. Aktivovaný komplex KS‑KSR je schopen přímo v cytosolu inaktivovat hlavní transkripční prozánětlivé cytokiny, kterými jsou NFκB (nukleární faktor kappa B) a AP1 (aktivační protein 1); tato funkce KS se označuje jako negenomová transrepresivní [11,13].
Farmakologické vlastnosti
Vilanterol
Farmakologické účinky všech β2‑agonistů spočívají ve stimulaci β2‑adrenergních receptorů, po níž dochází prostřednictvím Gs stimulačního proteinu k aktivaci adenylcyklázy (AC) zakotvené v buněčné membráně, tj. enzymu, který katalyzuje konverzi adenosintrifosfátu (ATP) na cyklický 3‘,5‘‑ adenosinmonofosfát (cAMP). Zvýšení nitrobuněčné koncentrace cAMP vede v konečném důsledku k relaxaci buněk hladké svaloviny dýchacích cest, tj. k bronchodilataci [11,14]. Vilanterol (VI) je silně lipofilní β2‑agonista (U‑LABA), který byl vyvinut speciálně pro léčbu ve fixní kombinaci s fluticason furoátem [12,15]. Studiemi in vitro bylo prokázáno, že jeho β2‑agonistická potence je 10krát vyšší, než má indakaterol (U‑LABA), a 40krát vyšší, než má salbutamol (SABA) [12,16], jeho účinek trvá 24 hodin a nástup účinku je rychlejší (do 5 minut) než u salmeterolu (do 8 minut) [9,10,12]. Vilanterol má rovněž oproti salbutamolu a formoterolu (LABA) či indakaterolu vyšší selektivitu k adrenergním receptorům β2 než k β1 [16], což zvyšuje jeho bezpečnost.
Fluticason furoát
Fluticason furoát (FF) je nový IKS, který má studiemi in vitro ve srovnání s ostatními IKS užívanými v klinické praxi prokázánu rozsáhlou akumulaci v buňce a pomalejší eflux z buňky; důsledkem je větší retence v plicní tkáni, což zabezpečuje jeho minimálně 24hodinové působení, respektive frekvenci podávání jedenkrát denně [17]. Léčivo má rovněž vyšší relativní receptorovou afinitu (RRA) ke glukokortikoidnímu receptoru (RRA: 2 989) vztaženou k RRA dexamethasonu (RRA: 100), než má fluticason propionát (FP; RRA: 1 775), momethason furoát (MF; RRA: 2 244), aktivní metabolit ciclesonidu des‑ciclesonid (des‑CIC; RRA: 1 212) a budesonid (BUD; RRA: 885). To vysvětluje vysoké protizánětlivé účinky FF, které jsou základem topické léčby zánětlivých nemocí dýchacích cest [18]. Farmakokinetické vlastnosti intravenózně podaného FF jsou téměř shodné s vlastnostmi FP, silně lipofilní molekula FF má velký distribuční objem (704 l), celková plazmatická clearance činí 71,8 l/h a absolutní biologická dostupnost je 9,0 % [18].
Klinické hodnocení
Fixní kombinace fluticason furoát/vilanterol (FF/VI) prošla řadou klinických studií fáze II a III: byla hledána optimální dávka obou složek a zkoumána účinnost a bezpečnost nové fixní kombinace, která byla srovnávána s jednotlivými složkami, s placebem a s fixní kombinací fluticason propionát/salmeterol (FP/S). Kombinace FF/VI byla podávána jedenkrát denně ráno nebo večer cestou nového inhalačního systému pro práškovou formu léku – Ellipta (viz níže).
Klinické studie s pacienty s astmatem
Do randomizované, dvojitě zaslepené, paralelně probíhající 12týdenní studie bylo zařazeno 609 pacientů starších 12 let s perzistujícím astmatem. Pacientům byla podávána kombinace FF/VI v odměřené dávce 100/25 µg večer nebo 100 µg FF nebo pacienti užívali placebo. Výsledky klinického hodnocení prokázaly signifikantní zlepšení funkce plic u pacientů v obou ramenech studie s aktivní léčbou oproti placebu [19]. Avšak přidání vilanterolu k fluticason furoátu nepřineslo zlepšení funkce plic. Výskyt nežádoucích účinků a bezpečnostní profil byl stejný ve všech ramenech studie [19].
Do další klinické studie, tentokrát v trvání 24 týdnů, bylo randomizováno celkem 586 pacientů starších 12 let se středně těžkým až těžkým perzistujícím astmatem, kteří dostávali FF/VI v odměřené dávce 200/25 µg 1krát denně večer nebo FF v dávce 200 µg 1krát denně večer či FP 500 µg 2krát denně [20]. Výsledky prokázaly u pacientů léčených FF/VI signifikantní zlepšení funkce plic a zmírnění symptomů ve srovnání s pacienty léčenými monoterapií FF nebo FP a přijatelnou bezpečnost (sledovány nežádoucí příhody, 24hodinová exkrece kortisolu v moči, vitální znaky a záznam EKG) a snášenlivost léčby ve všech ramenech studie [20].
Do 52týdenní klinické studie primárně sledující dlouhodobou bezpečnost a snášenlivost léčby kombinací FF/VI bylo randomizováno (v poměru 2 : 2 : 1) celkem 503 pacientů starších 12 let s perzistujícím astmatem, kteří dostávali FF/VI v odměřené dávce 100/25 µg nebo 200/25 µg 1krát denně večer nebo FP 500 µg 2krát denně [21]. Výsledky prokázaly dobrou snášenlivost léčby a dobrý bezpečnostní profil kombinace FF/VI (hodnoceny nežádoucí příhody, glykemie nalačno, kalemie, 24hodinová exkrece kortisolu v moči, stav visu, kardiální a tepová frekvence, záznam EKG včetně změn v intervalu QTc, Holterovo 24hodinové monitorování EKG) [21].
Klinické studie s pacienty s CHOPN
Účinnost a bezpečnost fixní kombinace FF/VI v porovnání s oběma léčivy podávanými samostatně byla testována ve 24týdenních studiích, kdy pacientům se středně těžkou až těžkou CHOPN byla podávána kombinace FF/VI jedenkrát denně v dávce 50/25 µg [22] nebo 100/25 µg či 200/25 µg [23] oproti FF v dávce 100 µg nebo 200 µg nebo VI 25 µg a/nebo placebo [12]. V dalších dvou 52týdenních randomizovaných, replikovatelných, paralelně probíhajících studiích ve stejném uspořádání byla navíc tato léčba zkoumána doma do první středně těžké až těžké exacerbace u pacientů se středně těžkou až velmi těžkou CHOPN, kteří měli v anamnéze recentní exacerbaci CHOPN [24]. Účinnost a bezpečnost fixní kombinace FF/VI podávané 1krát denně ve srovnání s fixní kombinací FP/S podávanou 2krát denně byla též zkoumána ve 12týdenní studii u pacientů se středně těžkou až velmi těžkou CHOPN [25].
Výsledky studií bylo prokázáno, že fixní kombinace FF/VI signifikantně zlepšuje funkci plic ve srovnání s placebem a ve srovnání s FF a v 52týdenních studiích rovněž ve srovnání s VI [24]. Srovnání účinku fixních kombinací FF/VI a FP/S na funkci plic neukázalo signifikantní rozdíl [25]. Rovněž kvalita života kvantifikovaná respiračním dotazníkem Nemocnice sv. Jiří (St. George’s Respiratory Questionnaire, SGRQ) neprokázala signifikantní rozdíl mezi oběma fixními kombinacemi, i když minimálních klinických rozdílů oproti výchozí hodnotě bylo dosaženo pouze u pacientů léčených kombinací FF/VI [25].
Podávání kombinace FF/VI ve srovnání s monoterapií VI signifikantně snížilo roční četnost výskytu středně těžkých až těžkých exacerbací a prodloužilo čas do první exacerbace [24]. Ve dvou 24týdenních studiích byla prokázaná bezpečnost léčby srovnatelná s placebem [22,23]. V ročních studiích byl v rameni s kombinací FF/VI ve srovnání s ramenem, kde byl podáván pouze VI, prokázán dvakrát větší výskyt pneumonií [24] a rovněž vyšší úmrtnost na pneumonie v závislosti na dávce FF [12], což bylo již dříve doloženo v souvislosti s podáváním FP [15]. Výsledky 12týdenní studie ukázaly, že incidence nežádoucích příhod byla v rameni, kde byla podávána kombinace FF/VI v dávce 100/25 µg, stejná jako v rameni, kde byla podávána kombinace FP/S [12,25]; je však třeba uvést, že více závažných nežádoucích příhod a přerušení studie z důvodu výskytu nežádoucích příhod se vyskytlo v rameni, kde byla podávána kombinace FF/VI [25].
Inhalační systém
Ellipta je mnohodávkový inhalační systém pro práškovou formu léku. Byl vyvinut z inhalačního systému Diskus, který obsahuje i v případě fixní kombinace FP/S jeden strip se 60 dávkami léku. Inhalační systém Ellipta obsahuje dva oddělené hliníkové stripy z laminované fólie, viz obr. 1, se 30 odměřenými dávkami 100 µg, respektive 200 µg FF, což odpovídá 92 µg, respektive 184 µg podané dávky (dávka vycházející z orificia náustku), druhý strip obsahuje 25 µg odměřené dávky VI, což odpovídá 22 µg podané dávky. Inhalační systém Ellipta zvnějška ukazuje obr. 2; Ellipta se skládá z robustního těla, ve kterém jsou mj. ventilační otvory a počítadlo dávek, z náustku a z krytu náustku. Mezi dosud známé charakteristiky inhalačního systému Ellipta patří: nízký vnitřní odpor (0,0286 cm H2O½/l/min), nízká hodnota doporučeného vrcholového nádechového průtoku (peak inspiratory flow, PIF) 43 l/min, která zabezpečuje optimální plicní depozici, 80–90% konzistence dávek, hodnota respirabilní frakce činí pro FF 19,3–22,2 % nominální dávky a pro VI 28,8–37,2 % nominální dávky, hodnota aerodynamického průměru částic (mass median aerosol diameter, MMAD) pro FF je 4 µm a pro VI 2,3 µm.
Inhalační technika je velmi jednoduchá, tříkroková. Prvním krokem je otevření (stáhnutí víčka dolů, až se ozve klapnutí a současně dojde k posunu na počítadle dávek), následuje vložení náustku do úst, pevné obemknutí rty, rovnoměrný pomalý nádech a zadržení dechu minimálně na 4–5 sekund, výdech mimo inhalační systém a uzavření krytu náustku. Jako všechny mnohodávkové inhalační systémy je i systém Ellipta zabezpečen proti kumulaci dávek; pokud pacient po připravení dávky stáhnutím víčka náustku dávku nenadechne a připravení dávky opakuje, dojde ke ztrátě dávky, ale v dávkovací komoře je stále připravena jen jedna dávka.
Systém Ellipta je uložen v ochranné vaničce obsahující sáček s vysoušedlem ke snížení vlhkosti. Po otevření vaničky je třeba dávky v inhalačním systému spotřebovat do 6 týdnů, což může přinášet problémy, pokud si pacient otevře více balení léku najednou a ztratí přehled. Možné specifické chyby v inhalační technice představuje při užívání inhalačního systému Ellipta nedostatečné stáhnutí víčka (neozve se klapnutí), zakrývání ventilačních otvorů prsty při nádechu a chybná interpretace stavu počítadla dávek, které je dvoukomponentní, levá polovina je od zbývající 9. dávky zbarvena červeně a po inhalaci 30. dávky je počítadlo celé červené. Mezi nejčastější obecné chyby v inhalační technice patří nevydechnutí před nádechem a vydechování do inhalačního systému. Chyby v inhalační technice se odstraní trvalou edukací a opakovanou kontrolou inhalační techniky [26].
Indikace a dávkování
Souhrn údajů o přípravku (SPC) uvádí, že fixní kombinace FF/VI v podané dávce 92 µg/22 µg je určena pro léčbu pacientů s astmatem ve věku od 12 let a pro pacienty s CHOPN ve věku od 18 let, v obou indikacích se podává pravidelně jedenkrát denně. Fixní kombinace FF/VI v dávce 184 µg/22 µg podávané 1krát denně je určena pouze pro léčbu pacientů s astmatem ve věku od 12 let, což boří vžité tradice, že pro léčbu pacientů s chronickou obstrukční plicní nemocí se užívá nejsilnější dávka IKS v dané fixní kombinaci.
Podmínky úhrady ze zdravotního pojištění v ČR reflektují poněkud hůře přehlednou situaci v oblasti indikací fixních kombinací, což je důsledek správních řízení vlekoucích se již po dobu pěti let. Fixní kombinace FF/VI v dávce 94 µg/22 µg a 184 µg/22 µg je hrazena u nemocných s diagnózou asthma bronchiale (jako lék 2. volby) od středně těžkého perzistujícího stupně (stupeň 3) tam, kde astma není pod dobrou kontrolou při podávání IKS ve střední dávce a při dobré spolupráci pacienta. Tuto léčbu předepisuje alergolog/klinický imunolog, pneumolog a dětský pneumolog.
Léčbu inhalační fixní kombinací FF/VI v dávce 94 µg/22 µg předepisuje pneumolog u nemocných s diagnózou CHOPN od kategorie C, u kterých postbronchodilatační hodnota FEV1 dosahuje méně než 50 % náležité hodnoty, u symptomatických nemocných a u nemocných se dvěma a více exacerbacemi za rok. Podmínkou této indikace je dobrá spolupráce pacienta včetně nekouření. Pokud léčba fixní kombinací nepřinese klinické zlepšení do tří měsíců, není doporučeno v této léčbě dále pokračovat. Současné podmínky úhrady (viz www.sukl.cz, březen 2015) fixní kombinace FF/VI ze zdravotního pojištění v ČR tedy nereflektují znění SPC [9], ani světová [1,2], ani národní doporučení [5,6] pro léčbu astmatu a CHOPN.
Závěr
Nová fixní kombinace fluticason furoát/vilanterol (IKS/U‑LABA) přináší pro léčbu astmatu a CHOPN novou kombinaci molekul, kterou je možno podávat díky 24hodinovému působení obou složek jednou denně – ráno nebo večer, což zvýší compliance pacienta a jeho adherenci k léčbě. Nový inhalační systém Ellipta je intuitivní inhalační systém pro práškovou formu léku, který má snadnou inhalační techniku a příznivé charakteristiky umožňující optimální depozici léku napříč celým spektrem pacientů s astmatem (od věku 12 let) a pacientů i s těžšími formami CHOPN. Nižší dávka kombinace FF/VI (94 µg/22 µg) je určena pro léčbu s pacientů astmatem a CHOPN, vyšší dávka FF/VI (184 µg/22 µg) pouze pro léčbu pacientů s astmatem [9].
Seznam použité literatury
- [1] Global strategy for asthma management and prevention. Revised 2014. GINA 2014. Dostupné na www.ginasthma.org (navštíveno 10. 3. 2015)
- [2] Global strategy for diagnosis, management and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. GOLD Report, Revised 2015. Dostupné na: www.goldcopd.org (navštíveno 10. 3. 2015)
- [3] Diagnosis of diseases of chronic airflow limitation: Asthma, COPD and Asthma COPD Overlap Syndrome (ACOS). GINA 2014, GOLD 2014. Dostupné na www.ginasthma.org (navštíveno 10. 3. 2015)
- [4] Zdraví plic v Evropě – fakta a čísla. ERS, ELF, 2013; ČARO 2014; 70 s.
- [5] Teřl M, Čáp P, Dvořáková R, et al. Doporučený postup diagnostiky a léčby bronchiálního astmatu. ČPFS, ČSAKI, GEUM 2015; 64 s.
- [6] Koblížek V, Chlumský J, Zindr V, et al. CHOPN. Doporučený postup ČPFS pro diagnostiku a léčbu chronické obstrukční plicní nemoci. Praha: Maxdorf Jessenius 2013; 134 s.
- [7] MacNee W, Rabinowich R, Choudhury G. Ageing and the border between health and disease. Eur Respir J 2014; 44: 1332–1352.
- [8] Kašák V. Postavení fixních kombinací v léčbě chronických nemocí s obstrukcí dýchacích cest. Acta Medicinae 2014; 3: 73–74.
- [9] Souhrn údajů o přípravku Relvar Ellipta 2014; dostupné na www.sukl.cz (navštíveno 10. 3. 2015)
- [10] Marel M. Nová léková kombinace Relvar Ellipta pro nemocné s CHOPN a s bronchiálním astmatem. Stud Pneumol Phtiseol 2014; 6: 194–200.
- [11] Barnes PJ. Scientific rationale for inhaled combination therapy with long acting β2 agonists and corticosteroids. Eur Respir J 2002; 19: 182–189.
- [12] Bateman ED, Mahler DA, Vogelmeier CF, et al. Recent advances in COPD disease management with fixed dose long acting combination therapies. Expert Rev Respir Med 2014; 8: 357–379.
- [13] Barnes PJ. Corticosteroid resistance in patients with asthma and chronic obstructive pulmonary disease. J Allergy Clin Immunol 2013; 131: 636–645.
- [14] Cazzola M, Page CP, Calzeta L, et al. Pharmacology and therapeutics of bronchodilators. Pharmacol Rev 2012; 64: 450–504.
- [15] Bjerg A, Lundbäck B, Lötvall J. The future combining inhaled drugs of COPD. Curr Opin Pharmacol 2012; 12: 252–255.
- [16] Slack RJ, Barret VJ, Morrison VS, et. al. In vitro pharmacological characterization of vilanterol, a novel long acting beta2 receptor agonists with 24 hour duration of action. J Pharmacol Exp Ther 2013; 344: 260–270.
- [17] Allen A, Bareille PJ, Rousell VM. Fluticasone furoate, a novel inhaled corticosteroid, demonstrated prolonged lung absorption kinetics in man compared with inhaled flutisacone propionate. Clin Pharmacokinet 2013; 52: 37–42.
- [18] Valotis A, Högger P. Human receptor kinetics and tissue retention of the enhanced affinity glucocorticoid fluticasone furoate. Resp Research 2007; 8: 54.
- [19] Bleecker ER, Lötvall J, O’Byrne PM, et al. Fluticasone furoate vilanterol 100 25 mcg compared with fluticasone furoate 100 mcg in asthma: a randomized trial. J Allergy Clin Immunol Pract 2014; 2: 553–561.
- [20] O’Byrne PM, Bleecker ER, Bateman ED, et al. Once daily fluticasone furoate alone or combined with vilanterol in persistent asthma. Eur Resp J 2014; 43: 773–782.
- [21] Busse WW, O’Byrne PM, Bleecker ER, et al. Safety and tolerability of the novel inhaled corticosteroid fluticasone furoate in combination with the β2 agonist vilanterol administered once daily for 52 weeks in patients ≥ 12 years old with asthma: a randomized trial. Thorax 2013; 68: 513–520.
- [22] Kerwin EM, Scott Wilson C, Sanford L, et al. A randomised trial of fluticasone furoate/vilanterol (50/25 µg; 100/25 µg) on lung function in COPD. Respir Med 2013; 107: 560–569.
- [23] Martines FJ, Boscia JA, Feldman G, et al. Fluticasone furoate/vilanterol (100/25 µg; 200/25 µg) improves lung function in COPD. Respir Med 2013; 107: 550–559.
- [24] Dransfield MT, Bourbeau J, Jones WP, et al. Once daily inhaled fluticasone furoate and vilanterol versus vilanterol only for prevention exacerbations of COPD: two replicate double blind, parallel group, randomized, controlled trials. Lancet Respir Med 2013; 1: 210–223.
- [25] Agusti A, de Teresa L, De Backer W, et al. A comparison of the efficacy and safety of once daily fluticasone furoate/vilanterol with twice daily fluticasone propiona-te/salmeterol in moderate to very severe COPD. Eur Respir J 2014; 43: 763–772.
- [26] Kašáková E, Kašák V. Inhalační systémy na českém trhu pro léčbu pacientů s chronickou obstrukcí průdušek. Praktické lékárenství 2015; 11: 16–18.