Fentanyl v bukální formě – nové řešení průlomové bolesti

Průlomová, někdy v literatuře označována jako epizodická, bolest (PB) je definována jako přechodné vzplanutí bolesti silné intenzity při základní bolesti dobře kontrolované analgetickou léčbou. Je většinou krutá, s náhlým začátkem a průměrnou dobou trvání do 30 minut. Vyvolává u nemocných stavy úzkosti a deprese, nespokojenosti s léčbou a zvyšuje počet návštěv u lékaře. To se odráží i v oblasti ekonomiky zdravotnictví.

1. pontánní – vznikající náhle bez zjevné příčiny.
2. Incidentální – spojená s určitou událostí. Rozlišuje se bolest předvídatelná (pohyb, defekace, příjem potravy, polykání) a nepředvídatelná (kýchnutí, peristaltika). K tomuto typu bývá zařazována i bolest procedurální, která souvisí s plánovaným terapeutickým a vyšetřovacím postupem (rehabilitace, převaz rány, radiologické vyšetření).
3. Bolest na konci dávky (end-dose pain) většinou souvisí s nesprávným managementem léčby bolesti a měla by vést ke zkrácení intervalu mezi dávkami nebo k navýšení základní hladiny retardovaného opioidu.

K řešení PB je třeba pacienty vybavit záchrannou (tzv. rescue) medikací s rychlým nástupem účinku a krátkou dobou trvání. Aplikace léku by měla být snadná a opakované podání bezpečné. U ambulantních pacientů, u nichž preferujeme neinvazivní podání, je výběr farmak v České republice omezen pouze na morfin IR a morfinové kapky (magistraliter příprava v lékárnách). Nyní se dostávají i u nás na trh nové slizniční lékové formy fentanylu – bukální a intranazální. Jejich indikací je řešení PB u onkologicky nemocných pacientů, kteří již užívají udržovací terapii opioidy pro chronickou bolest při nádorovém onemocnění. Udržovací terapie opioidy předpokládá užívání opioidů v dávce ekvivalentní 60 mg morfinu perorálně denně po dobu nejméně jednoho týdne [2]. Ve světě se dále používají i další aplikační cesty fentanylu na PB – orotransmukozální ve formě lízátka a sublinguální tablety. Tyto formy nejsou u nás registrovány.

V léčbě bolesti chronického pacienta, zejména v onkologii, je nutné zařazovat dotaz na PB do každé algeziologické kontroly. K objektivizaci a hodnocení PB se využívá VAS (vizuální analogová škála) a záznamů v deníku bolesti. Pacient zapisuje také situace a objektivní příčiny, které k PB vedou. V případech předvídatelného výskytu bolesti se farmaka aplikují asi 30 minut před vyvolávající situací. Častý výskyt PB by měl vést ke zhodnocení účinnosti bazální dávky dlouhodobě působícího opioidu a případně k navýšení dávky. Základem farmakoterapie je analgetický žebříček WHO (obr. 1) navržený v roce 1986 pro onkologickou bolest. Dnes je základem pro léčbu bolesti nádorového i nenádorového původu. V současnosti se vyvíjí pohled na jeho optimalizaci u onkologických pacientů. V minulosti běžný postup „step up“ (zdola nahoru) je nahrazován principem „elevator“ s vynecháním 2. stupně slabých opioidů [3]. Pacienti s rychle vzniklou neztišitelnou bolestí mají významně lepší úlevu od bolesti a snadnější toleranci farmaka.

Z hlediska patofyziologie bolesti se opioidy uplatňují u bolesti nociceptivního původu. V případě výskytu neuropatické bolesti (u onkologických pacientů bývá častou příčinou prorůstání nádoru do nervových struktur) je třeba použít adjuvantní léčiva (koanalgetika).

Fentanyl patří mezi silné opioidy, čisté agonisty m-opiodních receptorů. Je vysoce lipofilní, podléhá metabolismu prvního průchodu játry, může se velmi rychle absorbovat ústní sliznicí a pomaleji konvenční gastrointestinální cestou. Tyto vlastnosti prakticky znemožňují jeho podání v perorálních lékových formách. Z tohoto důvodu je k dispozici pouze k parenterální aplikaci v anesteziologii a v intenzivní péči; transdermální systémy fentanylu se běžně používají v algeziologii k řešení chronické bolesti.

S rozvojem léčby bolesti se vyvíjejí nové cesty podání fentanylu, které jsou určeny k léčbě PB: orotransmukozální systémy (lízátko, sublinguální tablety), intranazální sprej a v literatuře se vyskytují zmínky o možnosti transpulmonálního podání fentanylu inhalací [4]. Principem nové lékové formy fentanylu určené k bukální aplikaci (FBT – fentanyl buccal tablet) je technologie využívající efervescentní reakce, která zvyšuje rychlost a rozsah absorpce sliznicí dutiny ústní. Ekvianalgetické dávky fentanylu a morfinu jsou pro srovnání uvedeny v tab. 1 [5].

Schopnost průniku fentanylu sliznicí dutiny ústní závisí na pH okolního prostředí. Přechodné změny pH, které doprovázejí efervescentní reakci, mohou optimalizovat rozpouštění (při nižším pH) a průnik membránou (při vyšším pH). Léková forma při styku se slinami ústní dutiny snižuje dočasně pH, čímž se fentanyl rychle rozpouští a uvolňuje. Následné uvolnění oxidu uhličitého okolní pH zvyšuje, což vede ke snadnému prostupu membránami [6].Po orálním podání bukálních tablet se fentanyl snadno absorbuje s absolutní biologickou dostupností 65 %. Přibližně 50 % celkové podané dávky je po rychlém průniku mukózou systémově dostupných. Biologický poločas eliminace činí 10,8 hodiny po jednorázovém podání a 21,7 hodiny po opakované aplikaci. FBT podléhá lineární farmakokinetice.

Dvě farmakokinetické studie [7] srovnávaly absolutní a relativní biologickou dostupnost u bukálního fentanylu a orotransmukozálního systému. Výsledky poukazují na vyšší absolutní biologickou dostupnost (65 % vs. 47 %) u FBT. Z toho důvodu je nutná u FBT nezávislá titrace dávky při přechodu z jiné formy fentanylu. Biotransformace na norfentanyl probíhá v játrech a ve střevní sliznici za účasti cytochromu P-450 (CYP3A4). Většina podané dávky se však metabolizuje na N-dealkylované a hydroxylované sloučeniny. Metabolity jsou farmakologicky inaktivní a vylučují se převážně močí. Kvůli riziku lékových interakcí je třeba se vyhnout současnému užívání silných inhibitorů CYP3A4 a zabránit tak závažným nežádoucím účinkům fentanylu – zejména fatální respirační depresi. Současné podávání parciálních a smíšených agonistů-antagonistů se nedoporučuje, jelikož mohou vyvolat abstinenční příznaky u pacientů závislých na opioidech z důvodu částečné antagonizace analgetického účinku fentanylu.

Účinnost farmaka byla ověřena ve čtyřech randomizovaných studiích kontrolovaných placebem u opioid-tolerantních pacientů s nádorovou bolestí [2, 8] a u pacientů s chronickou bolestí nenádorového původu [9, 10]. Součástí všech těchto krátkodobých studií byla otevřená fáze titrace dávky, teprve potom následovala randomizovaná dvojitě zaslepená fáze kontrolovaná placebem.

Za nejvýznamnější jsou považovány dvě studie u onkologických pacientů s diagnostikovaným solidním tumorem nebo u hematoonkologicky nemocných s anamnézou silné nádorové bolesti a výskytem průlomové bolesti. K léčbě PB byl užíván bukální fentanyl oproti placebu v dávkách 100, 200, 400, 600 a 800 mg na podkladě titrace dle účinku a tolerance. Do hodnocení analgetické potence léčiva byly zařazeny následující veličiny:

Primárním cílem studie bylo dosažení rozdílu PB ve 30. a 60. minutě. Z 252 pacientů, kteří se zúčastnili sledování, dosáhlo 167 pacientů účinné dávky a 150 pacientů prošlo zaslepenou částí obou těchto hodnocení. Bylo prokázáno snížení intenzity průlomové bolesti ve prospěch FBT oproti placebu proporčně jak o ≥ 33 %, tak rovněž o ≥ 50 % statisticky významně (p < 0,0001) od 15. minuty až do měření v 60. minutě. Nejméně 2bodový rozdíl zlepšení skóre PB byl zaznamenán ve 30. a 45. minutě s četností epizod 74 % vs. 44 % ve prospěch FBT, také statisticky významně (p < 0,0001). V měření úlevy od bolesti se ukázal statisticky významně účinnější FBT – p < 0,0004 od 15. minuty až do 60. minuty, kdy byl rozdíl epizod 69 % vs. 39 % ve prospěch FBT. Pacienti hodnotili FBT vyšším skórem: 2,1 oproti 1,2 ve větvi s placebem. Aktivně léčení pacienti měli nižší spotřebu záchranné medikace pro 17 % epizod ve srovnání se 40 % epizod při podávání placeba.

Obě studie prokázaly statisticky významně vyšší účinnost FBT oproti placebu od časného podání a přetrvávající efekt po dobu jedné hodiny. Rozdíl v účinnosti byl konzistentní napříč různým spektrem hodnocení. Tyto výsledky byly dále potvrzeny ve studiích léčby chronické bolesti s výskytem PB nenádorového původu u tzv. low back pain (bolest dolní části zad) a v terapii neuropatické bolesti. Bezpečnost a dlouhodobá snášenlivost FBT byla hodnocena v nerandomizované otevřené studii [11] u pacientů s nádorovou bolestí trvající 12 měsíců. Užívání analgetika nevedlo ke změnám vitálních funkcí ani biochemických vyšetření. Také lokální snášenlivost na sliznici dutiny ústní byla dobrá. Většina nežádoucích účinků typických pro opioidy byla mírného až středně závažného stupně. Preventivní aplikace bukální tablety u předvídatelných epizod bolesti nebyla v klinických studiích hodnocena.

Bukální tableta by měla být individuálně titrována na analgeticky účinnou dávku s minimem nežádoucích účinků. Vždy se začíná dávkou 100 mg, a pokud nedojde do 30 minut k analgetickému účinku, lze užít druhou tabletu stejné síly. Dávka má být podle potřeby navyšována až na maximální jednotlivou dávku 800 mg. Vyšší jednotlivé dávky nebyly v klinických studiích hodnoceny. Při udržovací léčbě by pacienti měli počkat s léčbou další epizody PB nejméně 4 hodiny. Pokud je výskyt PB častější než 4krát denně, je nutné přehodnotit dávku bazálního opioidu v rámci řešení chronické bolesti.

Jakmile je tableta vystavena působení vlhkosti, začne se rozpouštět a tím dochází k uvolnění léčivé látky. Proto je třeba po vyjmutí z blistru tabletu okamžitě vložit do horní části dutiny ústní (nad horní zadní stoličku a dáseň) a na tomto místě ji udržet po celou dobu jejího rozpadu, to je 14–25 minut. Přípravek se nesmí cucat, žvýkat ani polykat, to by vedlo ke snížení koncentrace v plazmě. Během aplikace není dovoleno pít a jíst. Přibližně po 30 minutách, pokud ještě zůstanou zbytky léčiva v ústech, je možné je spolknout a zapít sklenicí vody.

1. při hypersenzitivitě na účinnou látku,
2. při absenci udržovací terapie silnými opioidy,
3. při závažné respirační depresi,
4. při současné medikaci inhibitory MAO (monoaminooxidázy) nebo při jejich užití během posledních 14 dnů.
    

   Aplikace léku u onkologicky nemocných dětí a adolescentů do 18 let se nedoporučuje vzhledem k chybějícím klinickým studiím. Při léčbě FBT lze očekávat typické nežádoucí účinky (NÚ) opioidů. S pokračujícím užíváním farmaka a titrací jejich intenzita klesá. Mezi nejzávažnější komplikace patří respirační a oběhová deprese, hypotenze a šok. Z toho důvodu by měli být všichni pacienti v období titrace monitorováni. Z ostatních NÚ se častěji vyskytují závratě, nauzea, pruritus, popisována je i lokální reakce v místě podání ve formě erytému, otoku a puchýřků [12].