Intranazální fentanyl – nová léková forma pro léčbu průlomové bolesti u onkologických pacientů

Na začátku roku 2010 přichází na trh nová léková forma fentanylu upravená jako aerosol pro podávání nosní sliznicí. Fentanyl byl doposud k dispozici kromě nejrozšířenější intravenózní formy také jako transmukozální, bukální a sublinguální tablety.

Nový, intranazální fentanyl je určen pro léčbu průlomové bolesti u onkologických pacientů. Před používáním intranazálního fentanylu je třeba si připomenout definici průlomové a stálé (trvalé) bolesti. Za průlomovou bolest (breakthrough pain) považujeme náhlé, přechodné a krátkodobé vzplanutí bolesti, které se nejčastěji objevuje u pacientů trvale léčených opioidy. Průlomová bolest je přechodné zhoršení bolesti u pacientů s dobře kontrolovanou základní bolestí [1]. Trvalá bolest (background pain) je charakterizována jako trvalá per-zistentní bolest u nádorového onemocnění [2]. Graf 1 znázorňuje typické epizody průlomové bolesti doprovázející bolest stálou.

Většina pacientů byla dle průzkumů dlouhodobě nespokojena s léčbou průlomové bolesti [3]. Častým důvodem, proč průlomová bolest nebyla cíleně a adekvátně léčena, je fakt, že ataka průlomové bolesti odezněla dříve, než dostupná analgetika začala účinkovat [4]. Téměř 50 % atak průlomových bolestí dosáhne svého maxima v průběhu 5 minut od vzniku bolesti. Do 15 minut od vzniku dosáhne průlomová bolest svého maxima až u 60 % jedinců. Grafy 2 a 3 umožňují porovnat působení morfinu podávaného per os, který začne účinkovat do 30 minut a plazmatická hladina se udrží 4 hodiny, a intranazálně podávaného fentanylu, který začne účinkovat do 7 minut a plazmatickou hladinu udrží průměrně hodinu.

Dlouhodobě trvá potřeba dostupnosti jednoduše aplikovatelné formy analgetika zajišťující účinnou kontrolu průlomové bolesti u pacientů s chronickými bolestmi, především v souvislosti s nádorovým onemocněním. Nové analgetikum vyvíjené k léčbě průlomové bolesti by mělo být vysoce potentní s jednoduchým způsobem podání, rychlým nástupem účinku, který by měl trvat relativně krátce, s dobrou účinností, minimem nežádoucích účinků a s finanční dostupností.

Intranázální aplikace je umožněna díky vysoké propustnosti nosní sliznice pro lipofilní látky, s celkovým objemem nosní dutiny 15–20 ml a povrchem nosní sliznice 150–180 cm². Intranazální epitel se vyznačuje hustým cévním zásobením s velmi vysokou krevní perfuzí, která umožní rychlou absorpci intranazálně aplikovaných látek, především liposolubilních. Intranazální podávání obchází metabolismus prvního průchodu játry; výhodná je tato aplikační forma také u pacientů, kteří trpí xerostomií anebo mukozitidou dutiny ústní. Pro pacienty představuje tato forma podání opioidu neinvazivní a snadný způsob aplikace, okamžitou úlevu od bolesti a aplikační formu, kterou pacient může kdykoliv a kdekoliv použít [5].

Původně byl intranazální fentanyl vyvíjen a zkoušen pro léčbu akutní pooperační bolesti. Ve studii Christrupa a kolektivu z roku 2008 [6] bylo srovnáváno intravenózní a intranazální podávání fentanylu, hodnocena byla především bezpečnost a účinnost při jednorázovém podání. Studie byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, zařazeni byli pacienti podstupující oboustrannou extrakci molárů; studii dokončilo 23 z 24 zúčastněných pacientů. Placebo bylo připraveno a podáváno společně jak pro intranazální, tak pro intravenózní podání. Každý pacient dostal intranazální i intravenózní fentanyl.

Hodnoceny byly čtyři různé dávky fentanylu: 75, 100, 150, 200 µg a sledovány byly následující parametry: změna (∆  ) intenzity bolesti (PI) v období 0–60 minut od podání, doba do nástupu účinku, délka trvání analgetického účinku, celkové vnímání účinnosti v odstupu čtyř hodin po podání/nebo v době podání záchranné léčby. Hodnocenými ukazateli byly nežádoucí účinky, snášenlivost obou aplikačních forem fentanylu a celková bezpečnost léčby. Tab. 1 shrnuje nejdůležitější farmakokinetické a farmakodynamické parametry intranazálně a intravenózně podaného fentanylu.

Ze závěrů studií můžeme konstatovat, že intranazálně podávaný fentanyl má velmi rychlý nástup účinku (medián okolo 7 minut), krátkou dobu trvání účinku (56 minut) a vysokou míru celkové spokojenosti pacientů s analgezií. Další studie, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná a multicentrická, fáze III s léčebným překřížením a 10měsíčním nezaslepeným prodloužením, sledovala účinnost a bezpečnost léčby průlomové bolesti u onkologických pa-cientů [7]. Cílem studie bylo hodnocení účinnosti a bezpečnosti intranazálně podávaného fentanylu v léčbě průlomové bolesti u pacientů s chronickým nádorovým algickým syndromem léčeným opioidy. Zařazeni byli dospělí pacienti s maligním onemocněním a chronickým algickým syndromem s více než třemi atakami prů-lomové bolesti za týden, které vyžadují léčbu, a s méně než čtyřmi těmito „průlomovými“ atakami denně. Bazální léčba chronického algického syndromu byla vedena opioidy (morfin, oxykodon, hydromorfon nebo transdermální fentanyl) po dobu více než jednoho měsíce před vstupem do studie. Dalšími kritérii vstupu do studie byly snížení intenzity chronické bolesti na ≤ 4 na škále 0–10 a očekávaná doba přežití ≥ 3 měsíce. Zařazeno bylo 120 pacientů, randomizováno 111, randomizovanou část studie dokončilo 110 pa-cientů, do prodloužené nezaslepené fáze přešlo 108 pacientů. Účinnost pro intranazálně aplikovaný fentanyl byla prokázána u průlomové bolesti pacientů s maligním onemocněním a také byla prokázána statisticky významně vyšší úleva od bolesti ve všech titrovaných dávkách (50–200 µg) v porovnání s placebem.

Významná úleva od bolesti byla zaznamenána již za 10 minut po intranazální aplikaci fentanylu, všechny dávky fentanylu byly dobře tolerovány. Žádná nežádoucí příhoda neměla souvislost s podáním intranazálního fentanylu. Závažné nežádoucí příhody souvisely hlavně s progresí primárního onkologického onemocnění. Při aplikaci intranazálního fentanylu je důležitá postupná titrace, která je znázorněna na obr. 1.