Komentáře k analýze složení směsi flavonoidů v tabletách Diozen 500 mg metodou UHPLC
Následující text přináší komentáře MUDr. Jiřího Slívy, Ph.D., a doc. MUDr. Debory Karetové, CSc., k laboratorní analýze léčivého přípravku Diozen, která potvrdila jeho složení z flavonoidní směsi. Článek byl primárně publikován v časopise Vnitřní lékařství (2021; 67: 63–66).
Úvod
V léčbě chronické žilní
nedostatečnosti i v léčbě hemoroidů se již řadu let
bohatě uplatňují flavonoidy s příznivým ovlivněním
struktury a funkce žilní stěny. Průkaz jejich terapeutické
účinnosti lze dnes považovat za dostatečně podložený jak
vlastní klinickou empirií, tak relevantními klinickými studiemi
s kvalitní metodikou a metaanalýzami. To je ostatně
důvodem, proč jsou mnohé z těchto látek zmiňovány
i ve stávajících doporučených postupech zabývajících
se danou problematikou, a to českých i zahraničních.
Pravděpodobně nejčastěji pojednávanou látkou je diosmin, o jehož oblíbenosti svědčí více než 600 publikací indexovaných v databázi Medline. Evropským lékopisem je definován jako směs flavonoidů, přičemž připouští přesně definovaný obsah samotného diosminu a ostatních flavonoidů (obr. 1). Diosmin jako takový musí splňovat minimálně 91,5% čistotu, avšak i další obsažené flavonoidy mají své limity. Nejčastěji uváděným je hesperidin (max. 4 %), dalšími jsou isorhoifolin a linarin (obě látky max. 3 %), diosmetin (max. 2 %), 6 iododiosmin (max. 0,6 %) a acetovanillon (max. 0,5 %) [1].
Vedle složení konkrétního léčivého
přípravku je důležitá rovněž správně zvolená léková forma
zajišťující dostatečné vstřebání, tj. základní předpoklad
finálního terapeutického účinku. V klinických studiích
i metaanalýzách proto selhává účinnost nemikronizované
formy diosminu, zatímco v případě flavonoidů
v mikronizované formě je tato efektivita opakovaně
prokazována.
Do uvedeného kontextu tak více
než jen okrajově vstupují stávající diskuse stran superiority
toho či onoho léčivého přípravku s obsahem mikronizovaného
diosminu. Jak již bylo uvedeno výše, tento je jasně definován
právě Evropským lékopisem, tj. je uvedeno i možné
kvalitativně kvantitativní složení. Je tedy zřejmé, že
přípravek Diozen, který je jedním z aktuálně nabízených
léčivých přípravků s obsahem mikronizovaného
diosminu jakožto účinné látky, kromě diosminu obsahuje právě
i další mikronizované flavonoidy, v čele
s hesperidinem.
Skutečné složení přípravku Diozen
Pravdivost tohoto konstatování
doložily výsledky recentně provedené analýzy léčivého
přípravku Diozen (Zentiva) Státním ústavem pro kontrolu léčiv
a certifikovanou společností Quinta Analytica. Zmíněný
léč ivý přípravek má ve svém Souhrnu údajů o přípravku
(SPC) jako účinnou látku uvedeno diosminum micronisatum
500 mg. Zavdává tak předpoklad, že přípravek obsahuje jen
a právě syntetizovaný diosmin. Cílem zmíněné analýzy
tedy bylo především demonstrovat skutečné složení, tj. jasně
definovat také přítomnost jiných flavonoidů a verifikovat,
že je plně v souladu s Evropským lékopisem. Současně
je takové složení prezentováno jako účinné ve stávajících
doporučených terapeutických postupech.
K analýze byla využita vysoce citlivá a plně validovaná metoda ultra vysoce výkonné kapalinové chromatografie (UHPLC). Provedeny byly vždy dvě paralelní přípravy vzorků náhodně zvolené šarže. Výběr informací z laboratorního protokolu a výsledky analýzy zachycuje graf 1, 2 a tabulka 1, 2 [2].
Diskuse a závěr
Analýza léčivého přípravku Diozen
potvrdila, že vedle diosminu obsahuje i jiné flavonoidy
(hesperidin, isorhoifolin, linarin a diosmetin), a sice
v kvantitativním souladu s výše zmiňovaným Evropským
lékopisem. Oproti referenčnímu přípravku obsahoval více
primárně účinného diosminu i jeho aktivního metabolitu
diosmetinu. Veškeré zjištěné substance splňovaly požadované
limity a byly plně v souladu s Evropským lékopisem.
Jestliže by se měl k lékopisu vztahovat rovněž referenční
přípravek, pak by tento limit hesperidinu překročil. Je známo,
že diosmin je modifikovaný hesperidin (tj. je získáván procesem
dehydrogenace z hesperidinu) a obě látky mají velmi
podobný farmakologický účinek. Žádná relevantní data nalezená
v publikované odborné literatuře nenaznačují aditivní nebo
synergický účinek hesperidinu na diosmin, jakkoliv je
předpokládán přínos všech obsažených flavonoidů.
Seznam použité literatury
- [1] Diosmin. European Pharmacopoeia (Ph. Eur.) 8.3 (01/2015): 4297–4298.
- [2] Boublik M, Hoplicek L. Adoption of UHPLC method and evaluation of flavonoid mixture composition in Diozen 500 mg tablets. Analytical Study Report 2020; ASR‑R‑ZEN‑GEN‑021 A‑20.01 (Quinta‑Analytica). Datum vydání: 11. 12. 2020; datum zadání: 19. 11. 2020; kód projektu: ZEN‑GEN‑033.