Přeskočit na obsah

Lipozomální doxorubicin

Doxorubicin patří mezi nejúčinnější léčiva v terapii karcinomu prsu, ale jeho klinické použití je limitováno výskytem srdeční myopatie závislé na kumulativní použité dávce, která může vést k fatálnímu srdečnímu selhání. Doxorubicin uzavřený v lipozomech byl vyvinut s předpokladem snížení kardiotoxicity při zachované protinádorové účinnosti. Klinické studie ukázaly, že lipozomální léková forma opravdu zvyšuje terapeutický index doxorubicinu prostřednictvím snížení kardiotoxicity a vykazuje obdobnou protinádorovou účinnost jako konvenční léková forma při použití v monoterapii i v kombinaci s cyklofosfamidem.

Úvod

Karcinom prsu je nejčastějším zhoubným nádorem postihujícím ženskou část populace v zemích západní hemisféry. Karcinom prsu je velmi heterogenní onemocnění. Důvodem je jak jeho biologická variabilita (hormonální dependence, HER2 dependence), tak interindividuální variabilita (celkový stav, věk, komorbidita, počet a místa metastatického postižení). Nová molekulární klasifikace karcinomu prsu bude v budoucnu podkladem pro odhad biologického chování tohoto závažného onemocnění [1].

Systémová adjuvantní léčba je aplikována s „kurativním" záměrem, tzn. s cílem dlouhodobého léčebného výsledku – vyléčení. V publikovaných metaanalýzách byla prokázána vyšší účinnost antracyklinových režimů ve srovnání neantracyklinovými režimy jak při hodnocení období bez známek choroby (DFS), tak při sledování celkové doby přežití (OS) [2]. Metaanalýza 194 randomizovaných studií ukázala, že tato výhoda trvá 15 let a vede k 26% snížení počtu úmrtí na karcinom prsu u mladých žen [2].

Optimální režim s antracykliny je obtížné stanovit, většinou je preferována kombinace tří léčiv. Z hlediska dlouhodobé toxicity představuje největší riziko kardiotoxicita a indukce sekundární leukémie, i když je incidence velmi nízká (přibližně 1 %).

Rok 2005 byl přelomovým pro adjuvantní léčbu karcinomu prsu po zveřejnění příznivých výsledků klinických studií NSABP B-31, NCCTG 9831, BCIRG 006, HERA a FinHer [3]. I při významném zlepšení léčebných výsledků při moderní adjuvantní terapii (selektivní inhibitory aromatázy, taxany, dávkově denzní chemoterapie, trastuzumab) dojde u nezanedbatelného počtu nemocných k systémové diseminaci. Metastazující onemocnění je stále považováno za inkurabilní a léčebný záměr je proto chápán jako paliativní. Při využití moderních léčebných postupů neodpovídá termín „inkurabilní" léčebným možnostem a u některých klinicko-biologických forem této choroby je příhodnější označovat onemocnění jako „chronicky léčitelné" [4]. Karcinom prsu je onemocnění, u něhož došlo v posledních dvou desetiletích k převratnému zlepšení léčebných možností [5].

Chemoterapie má v léčbě karcinomu prsu nezastupitelné místo jak v léčbě časných stadií, tak v léčbě metastazujícího onemocnění. Při volbě chemoterapie metastazujícího onemocnění zůstává řada otevřených otázek [6]. Základní otázkou je, zda zvolit monoterapii, nebo polychemoterapii. Monoterapie zůstává stále rozumnou volbou s cílem zlepšení kvality života s nižším rizikem nežádoucích účinků, zvláště u nemocných s pomalu progredujícím onemocněním s negativní expresí hormonálních receptorů. Patrně správně zvoleným směrem jsou dávkově denzní týdenní režimy v předem plánované sekvenci. Od polychemoterapie lze očekávat vyšší pravděpodobnost léčebné odpovědi při rychlejším nástupu účinku za cenu zvýšeného rizika nežádoucích účinků. Pro chemoterapii první linie jak v monoterapii, tak v kombinaci jsou cytostatiky první volby antracykliny, taxany, vinorelbin a kapecitabin.

Možnosti využití antracyklinů jsou víceméně omezené z důvodu jejich stále častějšího používání v adjuvantní indikaci. Kombinace antracyklinů s taxany zvyšuje počet objektivních léčebných odpovědí. U HER2 dependentních karcinomů je standardním postupem léčby metastazujícího onemocnění biochemoterapie se zařazením trastuzumabu a v blízké budoucnosti ve skupině HER2 nedependentních karcinomů bevacizumabu [7]. Antracykliny a taxany jsou stále základními cytostatiky používanými v léčbě metastazujícího karcinomu prsu.

Užití antracyklinů je spojeno s nežádoucími účinky, jako je myelosuprese, alopecie, nevolnost a zvracení, stomatitida a především kardiotoxicita. Klinické použití konvenčních forem je limitováno kumulativní dávkou, neboť při překročení hraniční kumulativní dávky neúměrně stoupá riziko kardiotoxicity [8, 9]. Změny jsou zpočátku subklinické, ale postupně dochází k poškození myocytů spojenému se srdeční dysfunkcí, která se může projevit během terapie, několik měsíců po podání poslední dávky, ale také o několik let později. Zvýšenému riziku kardiotoxicity jsou vystaveni zejména pacienti po předchozí radiační nebo protinádorové terapii poškozující myokard, starší nemocní a nemocní s anamnézou srdeční choroby. Jednou z cest ke zlepšení terapeutického indexu antracyklinů je využití lipozomálních lékových forem.

Lipozomální léková forma doxorubicinu

Lipozomální lékové formy antracyklinů byly vyvinuty s cílem zlepšit terapeutický index ve srovnání s konvenčně podávanými antracykliny. Znamená to, že při zachování protinádorové účinnosti mají příznivější profil nežádoucích účinků. Antracykliny enkapsulované v lipozomech mají odlišnou tkáňovou distribuci a farmakokinetiku, čímž je zajištěn jejich lepší terapeutický index. Ke klinickému použití je k dispozici lipozomální daunorubicin, lipozomální doxorubicin a pegylovaný lipozomální doxorubicin.

Na našem trhu je nyní také dostupná nepegylovaná lipozomální forma doxorubicinu. Jedná se o doxorubicin enkapsulovaný do lipozomů ve formě doxorubicincitrátu, který je určen pro přípravu infuzní disperze. U zvířat doxorubicin enkapsulovaný do lipozomů snižoval ve srovnání s konvenčním doxorubicinem distribuci do srdce a do sliznice gastrointestinálního traktu, přičemž antitumorózní účinek v léčbě experimentálních tumorů zůstal zachován [9].

Lipozomální doxorubicin vykazuje při ekvimolárním dávkování signifikantně nižší kardiotoxicitu při zachované protinádorové účinnosti [10–13].

Charakteristika a výhody lipozomální lékové formy

Lipozomy jsou váčky ohraničené fosfolipidovou membránou, které umožňují delší setrvání léčiva v cirkulaci, jeho větší stabilitu a mají rovněž zajišťovat větší dostupnost léčiva do nádorové tkáně. Uzavření doxorubicinu do lipozomů je cestou ke snížení kardiotoxicity. Lipozomy mají tendenci ke kumulaci v místech inflamace a ve vaskularizované tkáni nádoru s fenestrovaným endotelem, kdežto v parenchymatózních orgánech je jejich koncentrace nižší. To vysvětluje omezenou kardiotoxicitu této lékové formy. Myelotoxicita přípravku je však stejná, protože lipozomy jsou vychytávány v retikuloendoteliálním systému.

Farmakokinetika

Pro antracykliny uzavřené v lipozomech je charakteristické delší setrvávání v cirkulaci při jejich delším plazmatickém poločase. Předpokládá se preferenční akumulace v oblastech s narušeným cévním zásobením. Takto porušené tkáně jsou více prostupné a umožňují prolongované uvolňování cytostatika do oblasti nádoru. Předpokládá se zároveň menší akumulace ve zdravých tkáních (srdce) s normální neporušenou a těsnou endoteliální bariérou (obr. 1) [13].

Kliknutím obrázek zvětšíte

Prodloužená doba cirkulace při podání doxorubicinu v lipozomální formě byla demonstrována u zvířat i lidí [9]. Farmakokinetika konvenčního a lipozomálního doxorubicinu je zcela odlišná. Stejně tak je odlišná od farmakokinetiky pegylovaného doxorubicinu s extrémně prodlouženou dobou setrvání v cirkulaci [10]. Obecně ovšem platí, že celková koncentrace doxorubicinu v plazmě je u lipozomálního doxorubicinu výrazně vyšší než u konvenčního doxorubicinu, přičemž vrcholová hladina volného (tj. nikoliv enkapsulovaného do lipozomů) doxorubicinu je u lipozomálního doxorubicinu nižší než u konvenční lékové formy. Hlavní metabolit doxorubicinu v krevním oběhu, doxorubicinol, se tvoří prostřednictvím reduktázy aldóz a ketóz. Vrcholové hladiny doxorubicinolu v plazmě je dosaženo v případě podání lipozomálního doxorubicinu později než u konvenční formy.

Je známo, že doxorubicin je eliminován především játry. Snížení dávky lipozomálního doxorubicinu se ukazuje jako vhodné u pacientů s narušenou jaterní funkcí. Farmakokinetika u pacientek s poruchami ledvin nebyla důkladněji studována.

Dosavadní klinické zkušenosti

Na základě výsledků klinických studií je doporučeno podávat lipozomální doxorubicin v kombinaci s cyklofosfamidem v první linii léčby metastazujícího karcinomu prsu.

Tři klinické studie fáze III, které byly provedeny, zahrnuly celkem 681 nemocných [14–16], 4 klinické studie fáze II (celkem 151 nemocných) a 10 studií fáze I/II (celkem 239 zařazených nemocných). Celkem bylo zahrnuto do klinických studií hodnotících lipozomální doxorubicin 1075 nemocných. V rámci III. fáze klinického zkoušení byla srovnávána účinnost a toxicita obou lékových forem doxorubicinu jak v monoterapii, tak i v kombinaci s cyklofosfamidem. V kombinaci s cyklofosfamidem byla účinnost a bezpečnost nové lékové formy doxorubicinu srovnávána také s léčbou epirubicinem.

V klinické studii fáze III byla porovnávána kardiotoxicita kombinace lipozomální doxorubicin/cyklofosfamid (lipAC) v dávkách 60/600 mg/m2 s kombinací konvenční doxorubicin/cyklofosfamid (AC) ve stejném dávkování. Výrazné snížení ejekční frakce levé komory (LVEF) se projevilo u 6 % pacientek léčených kombinací lipAC oproti 21 % pacientek léčených kombinací AC (p = 0,0002). Medián celoživotní kumulativní dávky doxorubicinu do srdeční příhody činil > 1260 mg/m2 pro kombinaci lipAC oproti 480 mg/m2 pro kombinaci AC (graf 1) [14].

Kliknutím obrázek zvětšíte

V další randomizované studii byla porovnávána účinnost a tolerance kombinace lipozomální doxorubicin/cyklofosfamid (lipAC) v dávkách 75/600 mg/m2 s kombinací epirubicin/cyklofosfamid (EC) ve stejných dávkách každé 3 týdny. Kombinace lipAC se dokonce ukázala účinnější při hodnocení mediánu doby do selhání léčby (5,7 vs. 4,4 měsíce, p = 0,01) a mediánu doby do progrese choroby (7,7 vs. 5,6 měsíců, p = 0,02). Doba přežití (medián) se v rámci léčebných skupin statisticky významně nelišila. Oba režimy vykazovaly nízkou incidenci projevů kardiotoxicity [15].

Ve třetí studii fáze III byla porovnávána účinnost a kardiotoxicita lipozomálního doxorubicinu 75 mg/m2 aplikovaného samostatně s léčbou konvenčním doxorubicinem 75 mg/m2. Výrazné snížení LVEF se projevilo u 13 % pacientek užívajících lipozomální doxorubicin oproti 29 % pacientek užívajících doxorubicin v konvenční lékové formě. Medián kumulativní dávky doxorubicinu do srdeční příhody byl 785 mg/m2 pro novou lékovou formu a 570 mg/m2 pro konvenční lékovou formu (p = 0,0001; poměr rizika HR 3,56). Účinnost obou léčebných režimů byla srovnatelná [16].

Co se týká účinnosti kombinované léčby (s cyklofosfamidem 600 mg/m2), lze konstatovat, že lipozomální doxorubicin v dávce 60 mg/m2 je ekvivalentní konvenčnímu doxorubicinu 60 mg/m2. Dávka 75 mg/m2 v monoterapii lipozomálním doxorubicinem je ekvivalentní dávce 75 mg/m2 doxorubicinu v konvenční lékové formě [14–16].

Postavení lipozomálního doxorubicinu v léčbě karcinomu prsu

Lipozomální doxorubicin je cytostatikem ekvivalentně účinným jako konvenční doxorubicin s příznivějším profilem kardiotoxicity [17]. Kombinace lipozomální doxorubicin/cyklofosfamid je v současné době schválená agenturou EMEA pro léčbu první linie v indikaci metastatického karcinomu prsu.

Nežádoucí účinky

S výjimkou kardiotoxicity je profil nežádoucích účinků lipozomální formy doxorubicinu podobný jako u konvenčního doxorubicinu (neutropenie, anémie, trombocytopenie, infekční komplikace, nauzea, zvracení, stomatitida, astenie, průjem, kožní toxicita, lokální toxicita, kardiovaskulární toxicita a alopecie).

Interakce

Specifické studie hodnotící kompatibilitu lipozomální formy doxorubicinu s jinými léčivy nebyly prováděny. Je pravděpodobné, že lipozomální doxorubicin bude interagovat s látkami, u nichž jsou známé interakce s konvenčním doxorubicinem. Koncentrace doxorubicinu a jeho metabolitu doxorubicinolu v plazmě se může zvýšit, pokud se doxorubicin podává spolu s cyklosporinem, verapamilem, paklitaxelem nebo jinými látkami, které inhibují P-glykoprotein. Interakce s doxorubicinem byly rovněž pozorovány při současném podávání streptozocinu, fenobarbitalu, fenytoinu a warfarinu.

Dávkování

Lipozomální doxorubicin se aplikuje v dávce 60–75 mg/m2 v kombinaci s cyklofosfamidem 600 mg/m2 každé 3 týdny ve formě intravenózní infuze trvající jednu hodinu.

Seznam použité literatury

  • [1] Colozza M, Evandro de Azambuja, Cardoso F, et al. Breast Cancer: Achievements in Adjuvant Systemic Therapies in the Pre-Genomic Era, The Oncologist 2006; 11: 111–125.
  • [2] Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomized trials. Early Breast Cancer Trialists´ Collaborative Group (EBCTCG). Lancet 2005; 365: 1687–1717.
  • [3] Baselga J, Perez EA, et al. Adjuvant trastuzumab: A milestone in the treatment of HER-2-pozitive early breast cancer. The Oncologist 2006; 11 (suppl.): 4–12.
  • [4] Overmoyer B. Combination Chemotherapy for Metastatic Breast Cancer: Reaching for the Cure. Editorial. Journal of Clinical Oncology, 2003; 21: 580–582.
  • [5] Fornier M, Munster P, Seidman A. Update on the management of advanced breast cancer. Oncology 1999; 13: 647–658.
  • [6] Nabholtz JM , Reese D, Lindsay MA, Riva A. Evidence for the use of chemotherapy in breast cancer. Int J Clin Oncol 2002; 7: 254–264.
  • [7] Petruželka L, Janků F, Přibylová O. Nové možnosti systémové léčby karcinomu prsu – týdenní režimy chemoterapie a biochemoterapie. Acta chemotherapeutica 2003; 12: 62–69.
  • [8] Rivera E. Lipozomal anthracyclines in metastatic breast cancer: clinical update. The Oncologists 2003; 8: 3–9.
  • [9] Dando TM, Keating GM. Lipozomal doxorubicin. A review of its use in metastatic breast cancer and potential in non-hodgkin lymphoma. Am J Cancer 2005; 4: 193–206.
  • [10] Swenson CE, Perkins WR, Roberts P, Janoff AS. Lipozome technology and the development of Myocet (lipozomal doxorubicin citrate).The Breast 2001; suppl. 2: 1–7.
  • [11] Schmidt P, Possinger K. Lipozomal anthracyclines for improved cardiac tolerability. The Breast 2001; suppl. 2: 22–27.
  • [12] Mayer LD, Bally MB, Cullis PR, et al. Comparison of free and lipozome encapsulated doxorubicin tumour drug uptake and antitumour efficacy in the SC115 murine mammary tumour. Cancer Lett 1990; 53: 183–190.
  • [13] Minotti G, Menna P, Savatorelli E, et al. Anthracyclines: Molecular advances and pharmacologic developments in antitumor activity and cardiotoxicity. Pharmacol Rev 2004; 56: 185–229.
  • [14] Batist G, Ramarkrishnan G, Rao CS, et al. Reduced cardiotoxicity and preserved antitumor efficacy of lipozome-encapsulated doxorubicin and cyclophosphamide compared with conventional doxorubicin and cyclophosphamide in a randomized, multicenter trialog metastatic Breast cancer. J Clin Oncol 2001; 19: 1444–1454.
  • [15] Chan S, Davidson N, Juozaityte E, et al. Phase III trial of lipozomal doxorubicin nad cyclophosphamide compared with epirubicin nad cyclo-phosphamide as first-line therapy for metastatic Breast cancer. Ann Oncol 2004: 15: 1527–1534.
  • [16] Harris L, Batist G, Belt R, et al. Lipozome-encapsulated doxorubicin compared with conventional doxorubicin a randomized multicenter trial as a first line therapy of metastatic breast carcinoma. Cancer 2002; 94: 25–36.
  • [17] Marty M. Lipozomal doxorubicin (Myocet) and conventional anthracyclines: a comparison. The Breast 2001; suppl. 2: 28–33.

Sdílejte článek

Doporučené