Tapentadol hydrochlorid – inovativní atypický opioid s unikátním mechanismem účinku

Souhrn

Vranová V. Tapentadol hydrochlorid – inovativní atypický opioid s unikátním mechanismem účinku. Remedia 2023; 33: 316–319.

Tapentadol hydrochlorid je reprezentantem nejnovější třídy opioidních analgetik. Jeho účinek je dán kombinací agonistické aktivity na µ‑opioidním receptoru a inhibice zpětné resorpce noradrenalinu, přičemž vliv inhibice zpětného vychytávání noradrenalinu může u chronických bolestivých stavů, zejména u neuropatií, dokonce převažovat nad opioidními účinky. Nerovnováha mezi zesílenými ascendentními signály míchy a nedostatečnou aktivací descendentních inhibičních drah totiž patří k faktorům, které vedou ke vzniku chronické bolesti, významné je to zejména u bolesti neuropatické. Díky svým unikátním vlastnostem patří tapentadol hydrochlorid k nejúčinnějším opioidům pro zvládání chronické nenádorové bolesti.

Klíčová slova: tapentadol hydrochlorid – chronická nenádorová bolest.

Summary

Vranova V. Tapentadol hydrochloride – an innovative atypical opioid with a unique mechanism of action. Remedia 2023; 33: 316–319.

Tapentadol hydrochloride represents the newest class of opioid analgesics. Its mechanism of action consists of the combination of agonistic activity on the µ‑opioid receptor and of inhibition of noradrenaline reuptake; the impact of noradrenaline reuptake inhibition may even override the opioid effects in conditions associated with chronic pain, especially in neuropathies. The imbalance between the amplified ascendant signals and insufficient activation of descendant inhibitory tracts in the spinal cord is, in fact, one of the factors leading to chronic pain – this phenomenon being very prominent in neuropathic pain. Thanks to its unique qualities, tapentadol hydrochloride is one of the most efficient opioids with respect to the management of chronic non‑oncological pain.

Key words: tapentadol hydrochloride – chronic non‑oncological pain.

Úvod

Podle standardních klasifikací lze rozlišit bolest nociceptivní, vznikající v tkáních jako reakce na stimulaci nociceptorů, a neuropatickou, která vzniká v periferním nebo centrálním nervovém systému. U chronických bolestí se často setkáváme se smíšenou etiologií, kde se uplatňují obě tyto složky. Informace o bolesti je vedena vzestupnými drahami bolesti do vyšších mozkových center, kde dává vzniknout bezprostřední obranné reakci [1]. Současně s tím se aktivují sestupné dráhy, které přenos a vnímání bolesti značně ovlivňují, obvykle tlumí [2]. Nerovnováha mezi zesílenými vzestupnými signály míchy a nedostatečnou aktivací inhibičních drah facilituje vznik chronické, zejména neuropatické bolesti [3]. Experimentální důkazy také naznačují, že včasné efektivní zapojení inhibičních descendentních drah může chránit před rozvojem chronické bolesti [4]. Dráhy bolesti znázorňuje obrázek 1 [5].

Farmakodynamika

Tapentadol hydrochlorid je inovativní atypický opioid se synergickým duálním mechanismem účinku (μ‑opioid receptor agonist‑noradrenaline reuptake inhibitor, MOR‑NRI), představuje tak nejnovější třídu opioidních analgetik. Agonistická aktivita na µ‑opioidním receptoru (MOR) zajišťuje analgezii zejména pro nociceptivní složku bolesti a inhibice zpětné resorpce noradrenalinu (NRI) zprostředkuje silnou α₂ agonistickou aktivitu s potenciálem využití u neuropatického typu bolesti [6]. Inhibice zpětného vychytávání noradrenalinu je klíčovým mechanismem – a může dokonce převažovat nad opioidními účinky – u chronických bolestivých stavů, zejména u neuropatií [2]. Navzdory významně nižší afinitě k µ‑opioidnímu receptoru ve srovnání s plnými agonisty má tapentadol hydrochlorid v ekvianalgetických dávkách účinnost srovnatelnou s morfinem [7]. Tato účinnost nemůže být vysvětlena jednoduchým aditivním efektem, ale spíše synergickou interakcí mezi oběma odlišnými mechanismy účinku v rámci jediné molekuly. Důležité je, že synergie těchto dvou mechanismů účinku nevede ke zvýšení incidence účinků nežádoucích. Naopak, ve srovnání s jinými opioidy je příznivý i profil typických opioidních nežádoucích účinků [8]. Tuto skutečnost lze vysvětlit tzv. konceptem „µ‑load“. Terapeutické účinky klasických opioidů, jako např. morfinu nebo oxykodonu, jsou vyvolány pouze aktivací µ‑opioidních receptorů. Stejně tak jsou aktivitou na µ‑opioidních receptorech způsobeny i nežádoucí účinky, tedy podíl aktivace µ‑receptorů na vzniku nežádoucích účinků (v literatuře označováno jako „µ‑load“) je stoprocentní. Na druhé straně, efekt tapentadol hydrochloridu je zprostředkován dvěma odlišnými a komplementárními mechanismy účinku. Na základě výsledků studií je µ‑load tapentadol hydrochloridu ≤ 40 %, snížená μ‑zátěž tak může vést k významně lepší snášenlivosti ve srovnání se silnými opioidy [9].

Farmakokinetika

Tapentadol hydrochlorid je rychle vstřebáván; biologická dostupnost po jednorázovém perorálním podání dávky je kvůli rozsáhlému first pass efektu přibližně 32 % [10]. Primárním místem metabolizace jsou játra. První fáze metabolizace pomocí cytochromu P450 (CYP450) hraje pouze minoritní roli, tapentadol hydrochlorid nemá aktivní metabolity. Díky tomu ho lze použít i u pacientů s onemocněním jater a ledvin [11,12].

Lékové interakce

Tapentadol hydrochlorid má nízký interakční potenciál. Jak již bylo řečeno, metabolizován je hlavně glukuronidací, takže jeho efekt je prakticky nezávislý na aktivitě CYP450. To také vylučuje interakce související s indukcí či inhibicí tohoto systému.

Bezpečnost

Dlouhodobá bezpečnost tapentadol hydrochloridu byla potvrzena v mnoha studiích [13]. Vlivem nižší aktivity na µ‑opioid­ním receptoru působí tapentadol hydrochlorid i menší množství typických nežádoucích účinků. Řada studií dokazuje nižší incidenci gastrointestinálních nežádoucích účinků, zejména zácpy, ve srovnání s plnými μ‑agonisty, např. oxykodonem. Snášenlivost tapentadol hydrochloridu byla v prvních dnech užívání dokonce lepší než kombinace oxykodon–naloxon [14]. Incidence dalších nežádoucích účinků je u tapentadol hydrochloridu výrazně nižší než u klasických opioidů, to se týká i rizika vzniku závislosti [9,11,15].

Použití

Účinnost tapentadol hydrochloridu byla prokázána v terapii akutní i chronické nociceptivní a smíšené bolesti, včetně revmatologických indikací, jako jsou osteoartróza nebo bolesti zad, dále v terapii akutní a chronické perzistentní bolesti pooperační a poúrazové. Hlavní uplatnění nachází v terapii bolesti neuropatické, např. diabetických neuropatií nebo postherpetických neuralgií [16]. Vzhledem k tomu, že vyniká nízkým výskytem nežádoucích účinků, je indikován jako šetrný opioid v případě gastrointestinální intolerance opioidů nebo při obstipaci indukované opioidy. Tapentadol hydrochlorid lze použít jako opioid první volby u opioid naivních pacientů [17], je vhodný i pro záchrannou analgetickou léčbu [16].

Tapentadol hydrochlorid v lékové formě s prodlouženým uvolňováním je hrazen v indikaci léčby silné chronické nenádorové bolesti u pacientů, u nichž došlo k přerušení léčby silnými opioidy (oxykodon, fentanyl, buprenorfin, hydromorfon), a to z důvodu výskytu nežádoucích účinků spojených s touto léčbou. Specializace předepisujícího lékaře je revmatologie, dětská revmatologie, ortopedie a traumatologie pohybového ústrojí, traumatologie, neurologie, dětská neurologie, vnitřní lékařství, geriatrie, algeziologie a paliativní medicína [18].

Závěr

Tapentadol hydrochlorid je inovativní atypický opioid se synergickým duálním mechanismem účinku (MOR‑NRI). Agonistická aktivita na µ‑opioidním receptoru zajišťuje analgetický potenciál zejména pro nociceptivní složku bolesti a inhibice zpětné resorpce noradrenalinu zprostředkuje silnou α₂ agonistickou aktivitu s potenciálem využití u smíšeného a neuropatického typu bolesti. Tapentadol hydrochlorid nemá aktivní metabolity, vazba na plazmatické proteiny je nízká a signifikantní není ani ovlivnění mikrozomálních enzymů. Z klinického hlediska je velmi přínosný nízký potenciál k nežádoucím lékovým interakcím. Ve srovnání s jinými opioidy má příznivý i profil typických opioidních nežádoucích účinků. Díky svým unikátním vlastnostem patří tapentadol hydrochlorid k nejúčinnějším opioidům pro zvládání chronické nenádorové bolesti.

Literatura

[1]   Vondráčková D. Chronická bolest – patofyziologie a léčba. Neurol praxi 2004; 6: 337–344.
[2]   Romualdi P, Grilli M, Canonico PL, et al. Pharmacological rationale for tapentadol therapy: a review of new evidence. J Pain Res 2019; 12: 1513–1520.
[3]   Bannister K, Dickenson AH. What the brain tells the spinal cord. Pain 2016; 157: 2148–2151.
[4]   Schröder W, Vry JD, Tzschentke TM, et al. Differential contribution of opioid and noradrenergic mechanisms of tapentadol in rat models of nociceptive and neuropathic pain. Eur J Pain 2010; 14: 814–821.
[5]   Pergolizzi J, Ahlbeck K, Aldington D, et al. The development of chronic pain: physiological CHANGE necessitates a multidisciplinary approach to treatment. Curr Med Res Opin 2013; 29: 1127–1135.
[6]   Schröder W, Vry JD, Tzschentke TM, et al. Differential contribution of opioid and noradrenergic mechanisms of tapentadol in rat models of nociceptive and neuropathic pain. Eur J Pain 2010; 14: 814–821.
[7]   Tzschentke TM, Jahnel U, Kogel B, et al. Tapentadol hydrochloride: A next generation, centrally acting analgesic with two mechanisms of action in a single molecule. Drugs Today (Barc) 2009; 45: 483–496.
[8]   Kozák J, et al. Metodické pokyny pro farmakoterapii chronické bolesti. Bolest 2022; 25(Suppl 1): 7–44.
[9]   Raffa RB, Elling C, Tzschentke TM. Does ’Strong Analgesic‘ Equal ’Strong Opioid‘? Tapentadol and the Concept of ’µ‑Load‘. Adv Ther 2018; 35: 1471–1484.
[10] Tzschentke TM, De Vry J, Terliden R. Tapentadol hydrochloride: Analgesic mu‑opioid receptor agonist noradrenaline reuptake inhibitor. Drugs Future 2006; 31: 1053–1061.
[11] Polati E, Canonico PL, Schweiger V, et al. Tapentadol: an overview of the safety profile. J Pain Res 2019; 12: 1569–1576.
[12] Coluzzi F, Caputi FF, Billeci D, et al. Safe Use of Opioids in Chronic Kidney Disease and Hemodialysis Patients: Tips and Tricks for Non‑Pain Specialists. Ther Clin Risk Manag 2020; 16: 821–837.
[13] Finco G, Mura P, Musu M, et al. Long‑term, prolonged‑release oral tapentadol for the treatment of refractory chronic low back pain: a single‑center, observational study. Minerva Med 2018; 109: 259–265.
[14] Baron R, Kern U, Müller M, et al. Effectiveness and tolerability of a moderate dose of tapentadol prolonged release for managing severe, chronic low back pain with a neuropathic component: an open‑label continuation arm of a randomized phase 3b study. Pain Pract 2015; 15: 471–486.
[15] Butler SF, McNaughton EC, Black RA. Tapentadol abuse potential: a postmarketing evaluation using a sample of individuals evaluated for substance abuse treatment. Pain Med 2015; 16: 119–130.
[16] Kozák J, Lejčko J, Vrba I. Opioidy. Praha: Maxdorf, 2021; 2. vydání, 504 s.
[17] Steigerwald I, Müller M, Kujawa J, et al. Effectiveness and safety of tapentadol prolonged release with tapentadol immediate release on‑demand for the management of severe, chronic osteoarthritis‑related knee pain: results of an open‑label, phase 3b study. J Pain Res 2012; 5: 121–138.
[18] SÚKL. Ceny a úhrady. Dostupné na: https://prehledy.sukl.cz/prehled_leciv.html#/leciva/0184545 [cit. 21. 8. 2023].

Komentář: Tapentadol hydrochlorid z pohledu algeziologa

MUDr. Marek Hakl, Ph.D.

Tapentadol hydrochlorid je účinná látka ze skupiny silných opioidů, která byla vyvinuta po několika desítkách let od objevení tramadolu. S tramadolem má i některé podobné principy účinku. Tapentadol hydrochlorid se dostal na český trh v roce 2011. Jeho uvedení předcházela řada klinických studií, které slibovaly velmi dobrý analgetický efekt a unikátní vlastnosti. V současné době máme s tapentadol hydrochloridem tedy již letité klinické zkušenosti a mohu říci, že očekávání, která s ním byla spojena, rozhodně nezklamal. K dispozici máme jak retardované lékové formy v gramážích od 50 mg do 250 mg, tak i rychle působící formy v gramážích 50–100 mg. Tapentadol hydrochlorid se poměrně rychle začlenil do systému silných opioidů a zaujal významné místo v systému rotace opioidů.

Tapentadol hydrochlorid jako jeden z mála opioidů má analgetický efekt u neuropatické bolesti. Doposud platilo obecné pravidlo, že neuropatická bolest je opiorezistentní, tedy že opioidy na ni nepůsobí. Následně byly publikovány studie, které prokázaly analgetický efekt na neuropatickou bolest u oxykodonu a nyní nově i u tapentadolu. Za tento specifický analgetický potenciál pravděpodobně odpovídá blokáda zpětného vychytávání noradrenalinu. Tapentadol hydrochlorid je tedy velmi vhodným lékem jak u čistě neuropatické bolesti, jako je například postherpetická neuralgie nebo neuralgie nervus trigeminus, tak i u bolesti smíšené, jako je třeba lumboischiadický syndrom. Zde s velkou výhodou tapentadol hydrochlorid pokrývá obě dvě složky bolesti, jak nociceptivní, která je lokalizována do oblasti bederní páteře, tak neuropatickou, která se projevuje vystřelující bolestí do dolní končetiny v distribuci příslušného nervu.

Další výhodou tapentadol hydrochloridu je minimální výskyt nežádoucích účinků. Tento fakt jednoznačně vyplynul z četných klinických studií a mohu ho plně potvrdit i z vlastní zkušenosti. Existuje určitá část populace, která nesnáší téměř jakoukoliv opioidní medikaci. Její užívání je doprovázeno nauzeou a zvracením. Doposud jsme těmto pacientům do­po­ru­čo­va­li náplasťové formy opioidů, ale i ty bývaly občas špatně snášeny. Teprve příchod tapentadol hydrochloridu přináší řešení. Výskyt nežádoucích účinků je spíše raritní. Toho si však bohužel všimli i plátci zdravotní péče a vytvořili pro tapentadol hydrochlorid dvojí systém úhrady. Pokud je nasazen jako lék první volby, pacient si musí uhradit relativně velký doplatek. Pokud je však nasazen jako lék druhé volby v případech, kdy jiný opioid měl nežádoucí účinky, pacient má nárok na zvýšenou úhradu a tapentadol hydrochlorid je hrazen zcela. Toto bohužel odsouvá tapentadol hydrochlorid na místo léku druhé volby. Pacientů netolerujících ostatní opioidy je však stále dost.

Dalšími výhodami tapentadol hydrochloridu je, že není proléčivem, tedy jeho analgetický účinek není závislý na jiném dalším metabolismu, a že při svém metabolismu obchází jaterní cytochromový systém. Díky tomu si ani nekonkuruje s jinými léky o tento frekventovaný systém metabolismu. Neposlední výhodou je, že při metabolismu tapentadol hydrochloridu nevznikají žádné aktivní metabolity. U pacientů s větší komedikací oceníme relativně nízkou vazbu na plazmatické bílkoviny, což zajišťuje nízké riziko interakce s jinými léčivy.

Kde z praktického hlediska můžeme tapentadol hydrochlorid použít? V současné době je tapentadol hydrochlorid určen pro léčbu jakékoliv chronické neonkologické bolesti. Přestože bych ho rád viděl v první linii léčby, obvykle se používá v důsledku systému dvojí úhrady jako volba druhá. Typickým pacientem našeho pracoviště je senior přicházející s bolestí pohybového aparátu. Nejčastěji se jedná o bolesti zad nebo velkých kloubů. Takový pacient je obvykle léčen ne­opioid­ní analgetickou medikací, která je bez efektu. Na našem pracovišti pacienta převedeme na kombinovaný přípravek tramadol/paracetamol v kombinaci s nesteroidními antirevmatiky. Při nedostatečném efektu pak nemocného převádíme na silnou opioidní medikaci, z tabletové formy volíme oxykodon, z náplasťových forem buprenorfin nebo fentanyl. V případě výskytu nežádoucích účinků, což se týká asi jedné třetiny pacientů, nasazujeme tapentadol hydrochlorid. Vždy začínáme nejnižší dávkou retardované formy, tedy 50 mg dvakrát denně, dle efektu titrujeme na vyšší dávky. Pouze výjimečně se dostáváme na stropovou dávku 2× 250 mg. Tapentadol hydrochlorid je obvykle dostatečně účinný v nižších gramážích. V praxi vidím i další výhodu tapentadol hydrochloridu – nízkou tendenci k rozvoji tolerance, tedy nutnosti navyšování dávky k zajištění dostatečného analgetického efektu. Mám řadu pacientů, kteří jsou léta na nejnižší gramáži a jsou spokojeni. Díky svým vlastnostem je tapentadol hydrochlorid bezpečným lékem u seniorů, kde minimálně vstupuje do často velmi bohaté komedikace.

Velmi dobrý analgetický efekt zaznamenáváme i u nemocných s čistě neuropatickou bolestí. Zde opět začínáme slabým opioidem s paracetamolem v kombinaci s antikonvulzivem. Při výskytu nežádoucích účinků přecházíme na tapentadol hydrochlorid. V medikaci nemusíme vyčkávat na nežádoucí účinky silných opioidů, preskripční podmínka zvýšené úhrady je splněna již při výskytu nežádoucích účinků u slabých opioidů. Tapentadol hydrochlorid s pregabalinem se jeví jako vynikající kombinace pro potírání neuropatické bolesti.

Velkou výhodou tapentadol hydrochloridu je rovněž dostupnost rychle nastupující formy (IR). K dispozici jsme měli doposud pouze rychle nastupující oxykodon. Kdy však který opioid použít? Ve své praxi jsem si zvykl tapentadol IR používat pouze u pacientů léčených tapentadolem s postupným uvolňováním, ve všech ostatních případech jsem používal oxykodon IR. Před časem však byl oxykodon IR po dobu několika měsíců nedostupný, a proto jsem jej v medikaci začal nahrazovat tapentadolem IR s velmi dobrým efektem. Rychle se uvolňující tapentadol tedy můžeme použít i u pacientů užívajících jiný silný opioid v retardované formě.

Tapentadol hydrochlorid zaujal v opioidní medikaci naprosto nezastupitelné místo. Obrovskou předností je v naší klinické praxi především minimální výskyt nežádoucích účinků umožňující jeho použití všude tam, kde pacienti jiné opioidy netolerují. Další výhodou je velmi dobrý analgetický efekt u neuropatické bolesti. Neuropatická bolest je často velmi obtížně terapeuticky zvladatelná. Tapentadol hydrochlorid nám dává další účinnou možnost v její léčbě. Nezanedbatelná pro naši klinickou praxi je minimální interakce s jinými léčivy, kterou oceníme především u pacientů s velkou komedikací.