Adalimumabum

Adalimumab je rekombinantní lidská IgG1 monoklonální protilátka proti TNF-α. Váže se s velkou afinitou a specificitou na cytokin TNF-α, který byl identifikován jako klíčový v patofyziologii vzniku a progrese změn při revmatoidní artritidě. Ty se objevují v průběhu onemocnění časně. Agresivní a časná intervence chorobu modifikujícími léky (DMARDs) nebo nově tzv. biologickou léčbou zastavuje nebo zpomaluje průběh onemocnění. Adalimumab (D2E7) je prvá plně humánní protilátka ve skupině přípravků označovaných jako biologická léčba. Účinnost a bezpečnost terapie adalimumabem byla ověřena ve studiích s více než 2 300 pacienty. Čtyři z nich (ARMADA, DE011, DE019,STAR) jsou velké randomizované, dvojitě slepé, placebem kontrolované studie. Všechny studie prokázaly schopnost adalimumabu kontrolovat příznaky onemocnění, potlačit progresi strukturálního postižení a zlepšit kvalitu života. Léčba adalimumabem vyžaduje pečlivé sledování pacienta z hlediska výskytu infekcí včetně tuberkulózy.

Farmakologická skupina

Imunomodulační látka, antirevmatikum k léčbě revmatoidní artritidy. Adalimumab je monoklonální protilátka proti TNF získaná rekombinantní technologií (phage display technology) obsahující jen humánní sekvence.

Příprava a vlastnosti

Frakce IgG v krvi představuje neobyčejně pestrou směs protilátek orientovanou vždy na konkrétní antigen (polyklonální protilátky). Důmyslnou manipulací na specifickém, za komplementaritu s antigenem zodpovědném místě molekuly protilátky (CDR – Complementarity Determining Region) lze připravit protilátku monoklonálně orientovanou proti TNF-α. Dostatečné produkce monoklonální protilátky lze pak docílit např. fúzí s myelomovými (nesmrtelnými) buňkami či jiným principem genové manipulace, např. využitím bakteriálních producentů. Přípravek musí obsahovat dostatečné množství monoklonálních protilátek, aby byl blokován cirkulující či na buňky vázaný cytokin či jeho receptory. Vývoj monoklonálních protilátek začíná od chimérických protilátek, u nichž na vazebném místě CDR imunoglobulinů zůstává proteinová kombinace pocházející z imunizované myši, i když zbytek molekuly (nosič CDR) je povahy lidské. Takovou monoklonální protilátkou je infliximab, který byl uveden na trh jako první. Adalimumab představuje další zdokonalení, neboť se podařilo připravit plně humánní imunoglobulin (obr. 1), který již neobsahuje žádnou proteinovou komponentu pocházející z myši.

Skýtá tak předpoklad, že imunogenicita a snášenlivost přípravku bude lepší. Jedná se o rekombinantní humánní monoklonální protilátku povahy IgG1. Přípravek je u nás registrován v souladu s evropskou lékovou autoritou (EMEA) a také odpovídající autoritou (FDA) v USA [1,2]. Jinou registrovanou látkou je etanercept, což je fúzický protein, složený ze dvou řetězců rekombinantního TNF-α receptoru spojených lidským IgG1. Anakinra je látka vyřazující IL-1, další cytokin, jehož účast se předpokládá v etiopatogenezi RA (obr. 2). Adalimumab je bílkovina obsahující v řetězci 1 330 aminokyselin, jeho molekulová hmotnost je 148 kilodaltonů.

Mechanismus účinku

Pokrok v pochopení patologických dějů u RA vedl k rozpoznání důležité role tumor nekrotizujícího faktoru α (TNF-α) jako klíčového cytokinu ve spouštění a udržování zánětu, vedle ostatních cytokinů, jako je např. IL-1 [3]. Blokáda TNF-α adalimumabem vede k potlačení strukturálního poškození, kontrole příznaků a zlepšení kvality života. Adalimumab blokuje biologickou funkci TNF-α tím, že zabraňuje jeho interakci s buněčnými receptory p55 a p75. Vazba na TNF-α (solubilní i membránově vázaný) se odehrává s vysokou vazebnou afinitou a specificitou. Adalimumab se neváže ani jinak neinteraguje s lymfotoxinem (TNF-β) [1,3,4].

Farmakodynamické vlastnosti

In vitro studie prokázaly schopnost adalimumabu inhibovat účinek TNF-α. Na myších buňkách L929 adalimumab inhiboval indukovanou cytotoxicitu humánního TNF-α z 50 % (IC50) v koncentraci 0,13 nmol/l. Vazbu TNF-α na své receptory u humánních U937 buněk inhiboval adalimumab z 50 % (IC50) v koncentraci 0,16 nmol/l. Podobně inhiboval adalimumab i expresi endoteliální leukocytární adhezní molekuly (ELAM 1) buněk cévního endotelu pupečníku aktivovaných TNF-α již při nízkých koncentracích (IC50 = 0,19 nmol/l) [5]. Adalimumab bránil rozvoji polyartritidy u Tg197 humánním TNF transgenních myší. Zatímco u kontrolních myší se vyvinuly známky artritidy ve 4. týdnu po narození a těžká artritida se rozvinula po 9 týdnech, myši léčené intraperitoneálně adalimumabem v dávkách 0,5–10 mg/kg/týden vykazovaly znaky artritidy až během 9. týdne [6]. Analýza účinnosti infliximabu, etanerceptu a adalimumabu na stejném zvířecím modelu ukázala, že adalimumab je v přepočtu na mg/kg 2krát, resp. 10krát účinnější v porovnání s oběma zmíněnými látkami. Kompletní prevence eroze kostí, degradace chrupavek a zánětu bylo dosaženo po aplikaci adalimumabu, infliximabu a etanerceptu v dávkách 0,5, 1 a 5 mg/kg/týden [7]. Adalimumab (avšak nikoli placebo) signifikantně zvýšil průměrné hladiny TNF-α v systémovém řečišti, avšak TNF-α byl přítomen převážně v komplexech s adalimumabem. Hladiny solubilních TNF receptorů p75 a p55 byly signifikantně sníženy, stejně tak i hladiny IL-1β mRNA, IL-1 receptorového antagonisty i IL-6 [8]. Sníženy byly i hladiny proteolytických enzymů – matrixových metaloproteináz MMP-1 a MMP-3 [9]. Adalimumab neovlivňoval negativním způsobem funkci imunitního systému s výjimkou malého zvýšení počtu pamě ťových CD8+ a CD4+ T lymfocytů a CD19+ B lymfocytů. Oproti placebu zůstal nezměněn počet CD3+, CD4+, CD8+ nebo CD25+ T lymfocytů, CD56+ přirozených zabíječů, CD14+ monocytů/ makrofágů. Funkce polymorfonukleárů zůstala též neovlivněna [10].

Farmakokinetické vlastnosti

Data týkající se farmakokinetických vlastností subkutánní aplikace adalimumabu byla získána z analýzy pacientů s revmatoidní artritidou (n = 30), kterým byl adalimumab aplikován v dávce 40 mg každý druhý týden v kombinaci s methotrexátem či v monoterapii (doporučené podávání) [11]. Další farmakokinetická data jsou dostupná ze studií intravenózní aplikace adalimumabu, uvedena jsou pouze v případě, kdy chybějí údaje ze subkutánní aplikace [12]. Přehled základních farmakokinetických ukazatelů uvádí tab. 1.

Absorpce

Subkutánní aplikace adalimumabu zdravým dobrovolníkům prokázala poměrně pomalou absorpci i distribuci přípravku. Biologická dostupnost adalimumabu po jednotlivé subkutánní aplikaci adalimumabu v dávce 40 mg se pohybovala okolo 64 %. Maximálních plazmatických koncentrací (c_max) 4,7 µg/ml bylo dosaženo po 5 dnech (t_max). V ustáleném stavu se hodnoty farmakokinetických parametrů lišily v závislosti na tom, zda bylo 40 mg adalimumabu aplikováno subkutánně jednou za dva týdny v kombinaci s methotrexátem, či samostatně. Hodnoty c_max 9,97 µg/ml bylo dosaženo při současné terapii s methotrexátem za 83,2 hodin (t_max), při aplikaci adalimumabu samotného bylo dosaženo maximální koncentrace 7,70 µg/ml po 89,6 hodinách. Průměrné plazmatické koncentrace v ustáleném stavu se pohybovaly okolo 5,5 µg/ml při podávání samostatně a 7,6 µg/ml v kombinaci s methotrexátem. Během dávkového intervalu činila plocha pod křivkou pro adalimumab při kombinaci s methotrexátem 2 563 µg*h/ml a, pokud byl adalimumab aplikován samostatně, 1832 µg*h/ml.

Distribuce

U pěti pacientů s revmatoidní artritidou dosahovaly koncentrace adalimumabu v synoviální tekutině 31–96 % plazmatických koncentrací. Distribuční objem se pohyboval při intravenózní aplikaci adalimumabu 0,5–10 mg/kg váhy okolo 5 litrů.

Metabolismus

Adalimumab je odbouráván ve formě imunokomplexů s TNF-α pomocí mechanismů imunitního systému.

Eliminace

Hodnota celkové clearance je přibližně 12 ml/hod, není závislá na dávce léčiva, mírně se snižuje při současném podávání methotrexátu. Biologický poločas adalimumabu se pohyboval mezi 10–13,6 dny při dávkách 0,5–10 mg/kg aplikovaných intravenózně v monoterapii. Methotrexát prodlužoval biologický poločas adalimumabu přibližně o 5 dnů. Údaje populační farmakokinetiky (n = 1 300) naznačují, že celková clearance adalimumabu se snižuje s věkem, a naopak se zvyšuje v přítomnosti protilátek proti adalimumabu a s rostoucí tělesnou hmotností pacienta.

Klinická účinnost v léčbě revmatoidní artritidy

Revmatoidní artritida je chronické systémové zánětlivé onemocnění na autoimunitním podkladě s charakteristickým symetrickým postižením drobných kloubů ruky a možným postižením dalších systémů. Postupně dochází k destrukci kloubů, deformitám, invaliditě nemocného se snížením kvality života a k předčasné smrti. Revmatoidní artritidou (RA) je postiženo asi 1 % dospělé populace, onemocnění je až třikrát častější u žen než u mužů. K manifestaci dochází nejčastěji mezi 25.–50. rokem života [13]. Aktivita zánětu v průběhu onemocnění kolísá a lze ji ovlivnit různými chorobu modifikujícími léky (disease modifying drugs – DMARDs) dle doporučených terapeutických postupů [14,15]. Novou terapeutickou strategií je za použití monoklonálních protilátek vyřadit prozánětlivé cytokiny z řetězce patofyziologických dějů, a zastavit tak proces vedoucí k destrukci chrupavky a kosti. Doporučení k terapeutickému použití adalimumabu byla odvozena z provedených klinických studií. Studie byly uspořádány s cílem posoudit účinnost léčby v poměru k bezpečnosti při srovnání s placebem, a dále posoudit vhodnost aplikace adalimumabu samotného či v kombinaci s MTX. Sledovány byly také farmakodynamické vlastnosti léku, tj. nástup a trvání terapeutického účinku, případně vznik tolerance k léku [2]. Účinnost léčby byla hodnocena pomocí skóre zlepšení známek a symptomů onemocnění. Použit byl skórovací systém ACR (American College of Rheumatology), ve kterém je hodnocen počet ztuhlých a oteklých kloubů, sedimentace a zároveň je zde hodnocení dalších relevantních klinických ukazatelů (zlepšení udáváno jako 20, 50 a 70 %), a dále byl použit index DAS (Disease Activity Index). Ovlivnění rentgenové progrese onemocnění bylo hodnoceno pomocí modifikovaného Sharpova rtg skóre radiologických změn [16]. Subjektivní hodnocení účin nosti bylo prováděno např. pomocí skóre únavnosti FACIT-F (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy- Fatique). Sledovány byly také rozhodující ukazatele kvality života nemocných.

Ovlivnění rentgenové progrese onemocnění

Ve studii DE019 bylo primárním cílem sledovat progresi onemocnění radiologicky pomocí změny tzv. celkového Sharpova skóre po 6 měsících a po 1 roce. Kombinace adalimumabu s methotrexátem byla účinná v inhibici rtg progrese i v redukci symptomů onemocnění ve srovnání se skupinou léčenou placebem a MTX. Po jednom roce nebyla v aktivně léčené skupině zaznamenána žádná změna v průměrném skóre erozí a byla též signifikantně menší změna ve smyslu zúžení kloubní štěrbiny [16–18].

Adalimumab v monoterapii

Velmi dobrá účinnost adalimumabu v monoterapii se potvrdila i u pacientů s rezistentní RA s průměrnou délkou nemoci přes 10 let a selháním minimálně 4 DMARDs (studie DE011). Ve většině případů se jednalo o non-respondéry na MTX. ACR 20 odpověď po 6 měsících podávání byla větší u pacientů léčených adalimumabem (46 % vs 19,1 %, p <0,01), statisticky signifikantně vyšší odpovědi byly zaznamenány i u pacientů s ACR 50 a ACR 70 [19–21].

Adalimumab přidávaný k ostatní antirevmatické léčbě

S ohledem na potřebu reflektovat podmínky reálné klinické praxe byly koncipovány studie ARMADA [22] a STAR [23]. Ve 24týdenní studii ARMADA (Anti-TNF Research Study Program of the Monoclonal Antibody Adalimumab in Rheumatoid Arthritis) provedené u 271 pacientů s RA, jejichž onemocnění vykazovalo přes léčbu methotrexátem stále známky aktivity, byl k dosavadní léčbě methotrexátem přidáván adalimumab v dávce 20, 40 a 80 mg každé 2 týdny subkutánně, nebo odpovídající placebo v kontrolní skupině. Přidání adalimumabu k MTX vedlo k signifikantnímu a rychlému zlepšení symptomů onemocnění podle ACR 20 a ACR 50 v porovnání se skupinou léčenou methotrexátem a placebem (graf 1).

 Odpovědi ACR 20 dosáhlo 68 % pacientů léčených adalimumabem 40 mg 2 týdny a odpovědi ACR 50 dosáhlo 55 % pacientů, kdežto ve skupině placeba dosáhlo stejné odpovědi jen 35 a 11 % pacientů. Léčba dále snižovala hladinu CRP a příznivě ovlivňovala index disability. Signifikantní terapeutická odpověď byla zaznamenána již po prvním týdnu ve skupině léčené adalimumabem zhruba u 25 % pacientů a dále narůstala během prvních tří měsíců podávání. Poté odpověď podle ACR 20 přetrvávala bez poklesu až do konce studie. Léčba adalimumabem byla úspěšná se signifikantním nárůstem kvality života (měřeno za pomoci SF-36) včetně jeho mentální komponenty [20,24]. V otevřeném „open label" prodloužení studie ARMADA (pokračovalo 241 pacientů) přetrvávala signifikantní odpověď na léčbu dalších 8 měsíců [18]. Ve studii STAR byla sledována účinnost a bezpečnost adalimumabu v kombinaci s tzv. standardní antirevmatickou léčbou. Kombinace adalimumabu s DMARDs (chorobu modifikujícími léky – MTX, sulfasalazin, antimalarika, soli zlata a leflunomid) a případně s nesteroidními protizánětlivými léky a glukokortikoidy byla hodnocena vždy oproti skupině pacientů s placebem a DMARDs. Zlepšení použitých ukazatelů bylo výraznější při kombinaci s účinnou látkou (rozdíly na statisticky významné hladině) už po dvou týdnech léčby [18,20]. Výsledky v šestém měsíci studie viz graf 2.

Charakteristiky základních klinických studií s adalimumabem a jejich výsledky jsou přehledně uvedeny v tab. 2, 3.

Snášenlivost a bezpečnost léčby

Bezpečnost adalimumabu byla vyhodnocována v řadě klinických studií, zahrnujících data celkem od 2 468 pacientů, což odpovídalo 4 870 rokům expozice léčbě. Adalimumab je v širším smyslu imunosupresivní látka. To vyplývá z fyziologické role TNF-α během normální protizánětlivé imunitní reakce a při obraně proti nádorovému bujení (nekróza nádorových buněk). Tomuto cytokinu je navíc přisuzována role v patogenezi roztroušené sklerózy a dalších autoimunitních onemocnění [25,26]. Proto byla pozornost soustředěna zejména na výskyt těžších bakteriálních virových či kvasinkových infekcí, malignit a demyelinizačních onemocnění. Zvláštní pozornost byla věnována tuberkulóze, neboť TNF-α se uplatňuje např. v tvorbě granulomu prostřednictvím aktivace makrofágů. U pacientů léčených adalimumabem bylo celosvětově zachyceno 13 případů tuberkulózy. Většina z nich byla zaznamenána v časnějších fázích klinického zkoušení, což lze případně vysvětlit menší důsledností při zařazování pacientů. Jako efektivní se proto jeví před zařazením k léčbě adalimumabem důsledná prevence TBC vyhodnocením rizikových faktorů a provedením RTG plic a tuberkulinového testu [26,27]. Výskyt malignit, resp. maligních lymfomů, nepřevyšuje v případě adalimumabu jejich četnost u populace nemocných s revmatoidní artritidou. Obecně je lymfomů u pacientů s RA asi trojnásobně více oproti běžné populaci a četnost dále narůstá až na dvacetinásobek, zejména u nemocných s těžkou a aktivní formou onemocnění. Ve studiích s adalimumabem byly různé druhy malignit zachyceny ve 46 případech a lymfomy v 10 případech, což nepřevyšovalo jejich četnost u všech nemocných s RA [21]. Výskyt nežádoucích účinků ve studii STAR [23] zaměřené na snášenlivost viz tab. 4.

 Incidence onemocnění typu roztroušené sklerózy (RS) je uváděna 2–6 případů na 100 000 obyvatel. Ve studiích s adalimumabem byly zachyceny 4 případy demyelinizačního onemocnění (1x optická neuritis, 3x parestezie). Vzhledem k možné roli TNF-α při vzniku typických lézí u RS není doporučováno aplikovat anti-TNF terapii těmto nemocným [21,25–27]. U jediného pacienta byl zachycen soubor klinických příznaků odpovídajících syndromu podobnému lupus erythematodes. Po vynechání terapie došlo u tohoto pacienta k ústupu příznaků [21]. Ostatní nežádoucí účinky, např. reakce v místě vpichu, bolest hlavy, banální infekty atd., nepředstavovaly specifickou problematiku pro adalimumab.

Indikace, podmínky použití adalimumabu v ČR

Registrovanou indikací adalimumabu je léčba středně těžké až těžké revmatoidní artritidy. V současné době probíhají i studie ověřující účinnost adalimumabu v léčbě ankylozující spondylartritidy, Crohnovy choroby, juvenilní revmatoidní artritidy, psoriázy a psoriatické artritidy. Protože se jedná o dosud neregistrované indikace, tento profil se účinností adalimumabu u těchto stavů nezabývá. Kritérii použití adalimumabu v léčbě revmatoidní artritidy je selhání léčby 2 předchozími chorobu modifikujícími léky v maximálních doporučovaných dávkách, z nichž jeden musí být methotrexát, a vysoká aktivita onemocnění dle DAS >5,1. Nejvyšší účinnosti adalimumabu je dosaženo v kombinaci s methotrexátem. Účinek terapie je v našich podmínkách opět hodnocen za pomoci DAS skóre, které musí během 3 měsíců poklesnout minimálně o 1,2. Pokud pacient nevyhoví kritériím zlepšení ve dvou po sobě následujících návštěvách, je léčba antagonistou TNF ukončena. Léčba je s ohledem na svou mimořádnou finanční náročnost regulována registrem ATTRA (anti-TNF terapie revmatoidní artritidy) pod dohledem České revmatologické společnosti [27].

Kontraindikace

Samozřejmou kontraindikací je vznik alergických komplikací při aplikaci přípravku. Významnou kontraindikací jsou infekce, především aktivní či latentní tuberkulóza a sepse. Adalimumab by neměl být podáván ani osobám se srdečním selháním.

Lékové interakce

Současná terapie adalimumabem a methotrexátem vykazuje synergistický účinek. Při současné terapii byla zaznamenána snížená tvorba protilátek proti adalimumabu (12,6 % při monoterapii vs 0,6 % při kombinační léčbě [21].

Těhotenství a laktace

Aplikace adalimumabu v těhotenství není doporučována vzhledem k předpokládanému ovlivnění imunologické odpovědi novorozence. Není potvrzeno, že se adalimumab vylučuje do mateřského mléka. Protože se však liské imunoglobuliny do mléka vylučují, nesmějí ženy kojit v průběhu léčby adalimumabem [21].

Dávkování

Cestou aplikace je subkutánní injekce, neboť z tohoto místa se tento imunoglobulin dostatečně vstřebává (tab. 1). Aplikace s frekvencí 1x za 2 týdny odpovídá pomalé eliminaci v rozmezí 10–20 dní, jak je tomu i u většiny ostatních přirozených imunoglobulinů IgG. Velikost doporučené dávky odpovídá 40 mg s.c. každý druhý týden, ve zdůvodněných případech možno podat 1x týdně [4,20]. Látka se aplikuje předplněnou stříkačkou s jednou dávkou, nevyžaduje ředění.

Balení

Adalimumab 40 mg v 0,8 ml injekčního roztoku (viz tab. 5).

Závěr

Adalimumab je prvá monoklonální protilátka proti cytokinu TNF-α skladbou plně odpovídající humánnímu imunoglobulinu.