Aliskiren/hydrochlorothiazid – fixní kombinace

Aliskiren je podáván jako sůl – hemifumarát; chemický vzorec je (2S,4S,5S,7S)-N-(2-karbamoyl-2-methylpropyl)-5-amino-4-hydroxy-2,7-diisopropyl-8-[4-methoxy-3-(3-methoxypropoxy)fenyl]-octanamid hemifumarát. Aliskiren hemifumarát je mírně nažloutlý krystalický prášek, který je díky výrazné hydrofilii velmi dobře rozpustný ve vodě a v tělních tekutinách. Hydrochloro-thiazid je chemicky 6-chloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazin-7-sulfonamid 1,1-dioxid. Hydrochlorothiazid je bílý krystalický prášek výrazně solubilní ve vodě a tělních tekutinách ( obr. 1 ).

Aliskiren je přímým inhibitorem katalytické aktivity reninu – tedy reninu jako proteázy konvertující angiotenzinogen na angiotenzin I. Neinhibuje však působení reninu jako hormonu stimulujícího (pro)reninový receptor.

Renin je syntetizován jako proenzym – prorenin . Ten je aktivován striktně v juxtaglomerulárním aparátu odštěpením části aminokyselinového řetězce a renin je vyplaven do oběhu. Aspartyl-proteáza renin je klíčovým působkem v systému renin–angiotenzin–aldosteron (RAA), jeho uvolnění z juxtaglomerulárního aparátu je pod vlivem adrenergního receptoru β ₁ , osmoreceptorů reagujících na pokles osmotického tlaku, baroreceptorů sledujících tlak ve vas afferens a chemoreceptorů kontrolujících zejména hladinu natria a kalia ( obr. 2 ). Tímto mechanismem, trvale monitorujícím důležité veličiny pro udržení krevního tlaku a homeostázy, je umožněno suchozemským organismům přežívat mimo vodní prostředí. Na systém RAA nelze však pohlížet pouze jako na systém kontrolující krevní tlak; je nutno si uvědomit, že ve fylogenezi kontrolovaly tyto defenzivní mechanismy i ostatní pochody důležité pro přežití, tedy vedle udržení cirkulace rovněž stimulovaly hemostázu a reparační procesy. Proto nepřekvapí účast tak důležitého systému, jako je osa RAA, též v pochodech modifikujících zánětlivé děje a primární či sekundární hemostázu.

Pro pochopení rozdílů v různých přístupech tlumících systém RAA je potřeba rekapitulovat základní mechanismy spřažené do jednoho funkčního celku kontroly vnitřního prostředí a krevního tlaku.

Po uvolnění reninu z juxtaglomerulárního aparátu přetrvává renin částečně v cirkulaci, částečně difunduje do intersticia či se váže na specifický (pro)reninový receptor. Jak v cirkulaci, tak ve tkáni působí jako proteáza konvertující angiotenzinogen na inaktivní dekapeptid angiotenzin I (AI). Ten je zejména v plicní cirkulaci aktivován dipeptidyl-karbopeptidázou – angiotenzin konvertujícím enzymem (ACE) – na hlavní aktivní působek angiotenzin II (AII). Ten potom stimuluje hlavní receptor AT ₁ , lokalizovaný zejména v cévní stěně, v renálním tubulárním systému, v CNS a v kůře nadledvin. V rezistenčním tepenném řečišti a ve vas efferens ledvin stimuluje vazokonstrikci, v renálním tubulárním systému jak přímo, tak zejména zprostředkovaně vyplavením aldosteronu směnu natria za kalium s retencí sodíkových iontů a naopak vyplavením iontů draslíku či stimulací centra žízně zvyšuje příjem tekutin. Takovýto robustní systém musí být pro zajištění rovnováhy kontrolován. Proto jsou v endotelu po stimulaci exprimovány též receptory typu AT ₂ a AT ₄ . Jejich stimulace má převážně natriuretický a vazodilatační efekt.

Paralelně je angiotenzin I (i vlastní angiotenzin II) konvertován též na jiné vazoaktivní peptidy, jako je angiotenzin III a IV nebo

Třetím systémem zajišťujícím rovnováhu osy RAA je systém kininový. Terminální efektor bradykinin má významný vazodilatační a natriuretický účinek a díky stimulaci NO syntázy upravuje dysfunkci endotelu. Jeho spojení se systémem RAA je dáno klíčovým enzymem – ACE. Ten nejen aktivuje angiotenzin II, ale též degraduje bradykinin na inaktivní působky. Podobně ACE degraduje důležitý tetrapeptid N-acetyl-Ser-Asp-Lys-Pro (Ac-SDKP), významně tlumící zánětlivé a proliferační pochody. Útlum degradace po blokádě ACE tak může příznivě ovlivnit přestavbu cévní stěny či degenerativní pochody v myokardu.

Konečně posledním systémem, který je nutno uvést, jsou natriuretické vazodilatační peptidy typu A, B nebo C. Také ty jsou stimulovány – obdobně jako bradykinin – hypotenzí, hyponatremií a hypokalemií, navíc však angiotenzinem II a dilatací srdečních oddílů. Degradovány jsou, opět jako kininy, angiotenzin konvertujícím enzymem a řadou nespecifických peptidáz. I tento systém hraje významnou úlohu v kontrole účinku angiotenzinu II a aldosteronu. Souhrnně systém RAA a systémy s ním sdružené znázorňuje obr. 3a , 3b

Konečně, aby byl obraz úplný, renin není jen proteázou, ale též hormonem v pravém slova smyslu. Po uvolnění cirkuluje a váže se – spolu se svým katalyticky inaktivním prekurzorem proreninem – na (pro)reninový receptor . Stimulace tohoto receptoru, lokalizovaného v subendoteliálním prostoru cév (zejména mesangia glomerulů a věnčitých cév), vede k aktivaci řady působků s výslednou vazokonstrikcí, proliferací hladké svaloviny a kolagenu, k útlumu syntézy NO, inhibici fibrinolýzy – tedy k pochodům vedoucím k reparaci tkáně na straně jedné či k přestavbě a hypertrofii cévní stěny, degeneraci glomerulů, hypertrofii srdečních komor, endoteliální dysfunkci a k trombotickým komplikacím na straně druhé ( obr. 4 ). Vazba reninu na (pro)reninový receptor též několikanásobně zvýší katalytickou aktivitu reninu, tedy konverzi angiotenzinogenu na AI. Také volný prorenin se může vázat na (pro)reninové receptory, tento pochod aktivuje jeho enzymatickou aktivitu [1, 2].

Všechny způsoby blokády osy RAA zvyšují koncentraci reninu, nicméně při podávání přímých inhibitorů reninu je vzestup významně nejvyšší. Předpokládá se, že tato skutečnost má klinický dopad – vyšší koncentrace reninu zpětnou vazbou vede k down-regulaci (pro)reninových receptorů, a tak je aktivita této větve systému výrazněji utlumena [3].

Při vývoji kardiovaskulárních chorob je významné, že při hypertenzi, diabetu, fibrilaci síní, srdečním selhání, ischemii apod. je systém RAA hyperaktivován. Jednak dochází ke zvýšení aktivity reninu po jeho vyplavení a též zvýšená koncentrace proreninu po jeho vazbě na (pro)reninové receptory odstartuje jeho katalytickou aktivitu. Z tohoto hlediska je u plejády kardiovaskulárních onemocnění potřeba hyperaktivovanou osu RAA účinně tlumit. Nabízejí se různé možnosti útlumu – inhibice konverze AI na AII snížením aktivity ACE, blokáda receptoru AT ₁ sartany či inhibice katalytické aktivity reninu aliskirenem.

Jak bylo předesláno, komplexní znalost regulačních pochodů v rámci osy RAA vysvětluje, že různé přístupy blokády hlavní větve systému, tj. zamezení aktivace receptoru AT

Thiazidová diuretika, a tedy i hydrochlorothiazid, blokují elektroneutrální reabsorpci NaCl v distálním tubulu ledvin. Mechanismus účinku spočívá v blokádě NaCl ko-transportéru (přímou vazbou na protein kanálu) v distálním renálním tubulu se zvýšením vylučování NaCl. Zvýšená nálož sodíku ve sběrném tubulu vede k jeho zvýšené reabsorpci směnou za draslík a následně k vyšší exkreci iontů kalia. Výsledkem může být deplece kalia. Obdobně může dojít ke zvýšenému vylučování hořčíku. Na rozdíl od kličkových diuretik thiazidová diuretika snižují exkreci kalcia, mechanismus spočívá zřejmě v pasivním transportu Ca2+ v proximálním tubulu. Zvýšení kalcemie je však dáno nejen sníženou exkrecí, ale též zvýšenou resorpcí kalcia ve střevě při blokádě NaCl ko-transportéru ve střevním epitelu. Tento mechanismus účinku může být výhodný u hyperkalciurie, zejména při urolitiáze a u nemocných s osteoporózou, kdy je popsána zvýšená demineralizace kosti.

Ne zcela objasněným mechanismem snižuje hydrochlorothiazid citlivost k inzulinu a zvyšuje tak glykemii. Jednou z možností je hyperaktivace osy RAA, kdy stimulace receptoru AT

Problematice zkušeností s monoterapií aliskirenem byl věnován lékový profil prof. Miroslava Součka a kol. Aliskiren [5]. Shrneme-li, pak řadou klinických studií bylo doloženo, že při podávání aliskirenu v rozmezí dávek 75–600 mg denně je při monoterapii přítomen významný antihypertenzní účinek oproti placebu, srovnatelný či mírně vyšší účinek v porovnání s blokátory receptorů AT ₁ losartanem, valsartanem či irbesartanem, vyšší či srovnatelný antihypertenzní účinek ve srovnání s inhibitory ACE lisinoprilem či ramiprilem, srovnatelný antihypertenzní účinek v porovnání s amlodipinem či s hydrochlorothiazidem [6–15]. Nejvýznamnějším přínosem aliskirenu byla optimální kontrola hypertenze v posledním období před podáním další, zpravidla ranní dávky. Pokrytí ranního vzestupu tlaku bylo aliskirenem kontrolováno – oproti testovaným sartanům i inhibitorům ACE – spolehlivěji.

V kombinaci s amlodipinem byl doložen aditivní účinek, v kombinaci s inhibitory osy RAA, tj. s inhibitiory ACE (ramipril) či se sartany (valsartan a irbesartan), byl doložen menší než aditivní účinek, nicméně antihypertenzní efekt byl větší než při podávání kombinace inhibitoru ACE se sartanem [9, 10, 12, 14]. Výskyt nežádoucích účinků při podávání aliskirenu je velmi nízký, s výjimkou dyspeptických potíží a průjmu, eventuálně závratí či slabosti při poklesu tlaku byly nežádoucí účinky méně časté ve srovnání s placebem.

Řada klinických studií dokumentovala též organoprotektivní účinek – jak nefroprotektivní, tak kardioprotektivní [16–20]. Nicméně indikaci nefroprotekce, kardioprotekce či léčbu srdečního selhání kombinační přípravek aliskiren/hydrochlorothiazid nemá, proto ani není potřebné tuto otázku rozebírat, opět je možno odkázat na lékový profil prof. Součka [5].

Fixní kombinace by optimálně měla mít řadu vlastností: měla by potencovat léčebný účinek obou složek, tedy aditivní či supraaditivní efekt, a měla by snižovat výskyt nežádoucích účinků obou složek. Dále by obě účinné látky měly mít srovnatelnou dobu účinku, zejména dávkování. Pro fixní kombinaci aliskiren/hydrochlorothiazid toto pravidlo platí beze zbytku.

V předregistrační studii srovnávající u téměř tří tisíc hypertoniků účinek a toleranci různých dávek aliskirenu (75 mg, 150 mg či 300 mg) a hydrochlorothiazidu (6,25 mg, 12,5 mg či 25 mg) v monoterapii a v kombinaci byl doložen výborný aditivní antihypertenzní efekt (pokles krevního tlaku při podávání kombinace vyšších dávek činil 21,2/14,3 mm Hg) [15]. Výsledky poklesu TK při kombinaci jednotlivých dávek (po korekci na účinek placeba) viz tab. 3 . Kombinační léčba vedla k výrazně lepší kontrole hypertenze u léčených než monoterapie ( graf 1 ) [25]. Účinek byl dokumentován po dobu celého dávkovacího intervalu, tedy po 24 hodin.

Klinicky významný je vzájemně se doplňující vliv na hospodaření draslíkem: aliskiren zvyšuje pozitivní bilanci kalia, naopak hydrochlorothiazid ji snižuje, výsledným účinkem bývá vyrovnaná bilance. Podobný efekt pozorujeme u citlivosti k inzulinu – aliskiren zlepšuje senzitivitu a eliminuje tak inzulinorezistenci navozenou hydrochloro-thiazidem. Negativní efekt hydrochlorothiazidu na kaliovou depleci a poruchu glukózové tolerance je tak aliskirenem eliminován či alespoň výrazně omezen. Současné podávání aliskirenu s hydrochlorothiazidem vede k poklesu nežádoucích účinků spojených s podáváním thiazidových diuretik, tedy k

Fixní kombinace aliskirenu s hydrochlorothiazidem představuje účinné a dobře tolerované antihypertenzivum . Jeho předností je vedle silného antihypertenzního účinku zejména dobrá snášenlivost a příznivý metabolický efekt. Aliskiren je v léčbě hypertenze výhodný zejména pro stabilní účinek daný dlouhým eliminačním poločasem, který je ve skupině antihypertenziv inhibujících osu RAA nejdelší ( obr. 5 ). Ve srovnání s inhibitory ACE není inhibice reninových receptorů zatížena kašlem a též riziko angioedému je prakticky eliminováno. V porovnání s antagonisty receptorů AT ₁ , sartany, je tolerance srovnatelná a též antihypertenzní efekt je obdobný. Jediný rozdíl je možné spatřovat v kratší době účinku většiny sartanů (s výjimkou telmisartanu). Také srovnání fixních kombinací inhibitorů ACE a thiazidových diuretik vyznívá ve prospěch kombinace thiazidu s aliskirenem – je zřejmá lepší snášenlivost; v porovnání s obdobnou kombinací u sartanů lze konstatovat srovnatelný efekt.

Hydrochlorothiazid je ve srovnání s ostatními antihypertenzivy jistě velmi účinný v poklesu krevního tlaku, určitou nevýhodou je negativní metabolický účinek. Ten však je současným podáváním inhibitorů systému RAA prakticky eliminován. Ve fixní kombinaci s aliskirenem tak není nutno obávat se negativního dopadu na metabolismus glycidů. Srovnáme-li hydrochlorothiazid s jinými diuretiky určenými k léčbě hypertenze, pak v našich podmínkách připadá v úvahu pouze chlortalidon. Obě diuretika mají srovnatelný antihypertenzní efekt, chlortalidon se liší jen lepší kontrolou hypertenze na konci dávkovacího intervalu [21]. U fixní kombinace, kde aliskiren má velmi dlouhou dobu účinku, se však tato skutečnost neuplatní.

U pacientů s renálním selháním (s glomerulární filtrací < 0,5 ml/s/1,73 m2) je užívání hydrochlorothiazidu kontraindikováno, a proto nepodáváme ani fixní kombinaci. Hypokalemie a hyperkalemie, je-li refrakterní, rovněž patří mezi kontraindikace. Samozřejmou kontraindikací je významná hypotenze a volumová deplece. Obdobně nepodáváme kombinaci aliskiren/hydrochlorothiazid nemocným s těžkým jaterním selháním s poruchou eliminační funkce.

Léčba je kontraindikována též při hypersenzitivitě na základní substance či aditiva nebo při anamnéze angioedému při léčbě aliskirenem. Opatrně podáváme při anamnéze angioedému při léčbě inhibitory ACE či sartany nebo u osob s esenciálním angioedémem. Vzhledem k tomu, že struktura hydrochlorothiazidu vychází ze sulfonamidů, hrozí vysoké riziko alergie u osob s alergickou reakcí na sulfonamidy.

Bezpečnost kombinace aliskiren/hydrochlorothiazid byla sledována v 9 studiích u téměř 4 tisíc nemocných, řada studií byla dlouhodobých. Bylo možno konstatovat velmi dobrou snášenlivost léčby a pouze průjmy se objevily častěji než při podávání placeba, tj. u 1,3 % nemocných. Nicméně průjmy měly velmi benigní charakter a nevedly zpravidla k přerušení léčby.

Poruchy hospodaření draslíkem byly rovněž vzácné, hyperkalemie se objevila stejně často jako při podávání placeba, výskyt hypokalemie byl rovněž vzácný, referován je s frekvencí nižší než 1 % nemocných.

Úvodní doporučená dávka je 150 mg aliskirenu a 12,5 mg hydrochlorothiazidu. Při nedostatečném efektu můžeme jednu či obě složky zdvojnásobit. Další zvyšování dávky aliskirenu nad 300 mg denně není vhodné, není již přítomen aditivní antihypertenzní efekt. Stejně tak není vhodné zvyšovat dávku hydrochlorothiazidu nad 25 mg denně, podávání vyšších dávek je spojeno s neúměrným vzestupem rizika nežádoucích účinků, zejména deplece kalia a metabolických změn (inzulinorezistence a dyslipidemie). U seniorů lze užít kombinaci aliskiren/hydrochlorothiazid bez nutnosti redukce dávky. U dětí není léčba indikována pro nedostatek zkušeností.

Fixní kombinaci aliskiren/hydrochlorothiazid je možno podávat u nemocných s mírnou či středně závažnou renální nedostatečností bez nutnosti úpravy dávky. U renálního selhání (s glomerulární filtrací < 0,5 ml/s/1,73 m2) je užívání hydrochlorothiazidu kontraindikováno, a proto ani fixní kombinaci nepodáváme. Významná hypokalemie či hyperkalemie by měla být před započetím léčby upravena, objeví-li se v průběhu léčby, pak je možno léčbu přerušit či dávku upravit. Mírná hepatopatie není kontraindikací léčby, dávku nemusíme snižovat. Naopak při těžké hepatopatii se známkami hrubě postižené eliminační funkce preparát s fixní kombinací aliskiren/hydrochlorothiazid nepodáváme.