Atomoxetin

Hyperkinetické poruchy jsou diagnostickou kategorií F 90 dle MKN (ADHD dle DSM-IV), která se objevuje ve všech věkových skupinách – od dětství do dospělosti. Neurovývojové opoždění a časté minimální organické poškození s kumulací zevních stresů vede k maladaptivnímu chování s vysokou psychiatrickou komorbiditou. Děti s ADHD mají odchylnou maturaci CNS a odlišný vývoj neurotransmiterových systémů. Úspěšná je terapie stimulancii a od roku 2002 atomoxetinem. Atomoxetin je centrální sympatomimetikum působící s vysokou afinitou a selektivitou inhibici zpětného vychytávání noradrenalinu blokádou presynaptického noradrenalinového transportéru. V klinických studiích vedlo podávání atomoxetinu ke snížení výskytu symptomů ADHD ve srovnání s placebem. Nežádoucí vedlejší reakce u dětí a adolescentů se objevují asi u 5 % léčených pacientů a zahrnují nejčastěji bolesti břicha, nechutenství, zvracení, somnolenci, dráždivost. Potenciálním rizikem při podávání atomoxetinu jsou epileptické záchvaty. Jako lék první volby má být atomoxetin podán tam, kde je diagnostikována specifická komorbidita nebo kde není dostatečné psychosociální zázemí pro podávání psychostimulancií dětem

Farmakologická skupina

Centrálně působící sympatomimetika. Léčivo určené k terapii hyperkinetické poruchy dětí, dospívajících i dospělých. ATC kód: N06BA09.

Chemické a fyzikální vlastnosti

Atomoxetin je chemicky (-)-(3R)-n-methyl-3-fenyl-3-(o-tolyloxy)propan-1-amin (obr. 1). V léčivém přípravku je formulován ve formě hydrochloridu, přičemž 11,43 mg atomoxetin hydrochloridu odpovídá 10 mg atomoxetinu. Dříve byl atomoxetin označován též jako tomoxetin, vzhledem k možné záměně s tamoxifenem byl původní název účinné látky pozměněn.

Sumární vzorec:

atomoxetin: C₁₇H₂₁NO

atomoxetin hydrochlorid: C₁₇H₂₂ClNO

Molekulová hmotnost:

atomoxetin: 255,36

atomoxetin hydrochlorid: 291,82

Atomoxetin je bílý krystalický prášek bez zápachu, je dobře rozpustný ve vodě (27,8 mg/ml). Teplota tání je 167–170 °C.

Mechanismus účinku, farmakodynamika

Atomoxetin je centrální sympatomimetikum působící s vysokou afinitou a selektivitou inhibici zpětného vychytávání noradrenalinu blokádou presynaptického noradrenalinového transportéru (obr. 2) [1, 2].

Atomoxetin byl původně vyvíjen jako antidepresivum, nebyl však prokázán dostatečný účinek.

Ve studiích na potkanech, kterým byl podáván atomoxetin, bylo sledováno ovlivnění extraneuronálních koncentrací různých neuromediátorů. V prefrontální kůře došlo po podání atomoxetinu k trojnásobnému zvýšení hladin noradrenalinu i dopaminu. Blokáda noradrenalinového transportéru v této oblasti tedy není specifická jen pro noradrenalin, sekundárně se zvyšují i hladiny dopaminu. Tak oba transmiterové systémy pracují v prefrontální kůře v součinnosti a tímto způsobem noradrenergní systém nepřímo moduluje systém dopaminergní. V subkortikálních oblastech mozku potkanů (nucleus accumbens a striatum) bylo selektivně blokováno zpětné vychytávání noradrenalinu, extracelulární hladiny dopaminu nebyly ovlivněny. Atomoxetin neovlivňoval hladiny acetylcholinu ani serotoninu. Prefrontální kortex je oblastí zodpovědnou za udržování pozornosti, rozhodování, sebeovládání, za motorické sekvence a impulzivitu. Předpokládá se, že zvýšení extracelulárních hladin noradrenalinu a dopaminu v této oblasti je zodpovědné za působení atomoxetinu v terapii hyperkinetické poruchy. Protože atomoxetin neovlivňuje hladiny dopaminu ve striatu a v nucleus accumbens, nedochází ke vzniku tiků nebo ke zhoršení komorbidní tikové poruchy a léčba atomoxetinem není provázena rizikem vzniku závislosti [3, 4]. Psychostimulancia (methylfenidát) zvyšují hladinu dopaminu v nucleus accumbens, což může vést k návykovosti látky a k tikovým poruchám [5]. Důvody rozdílného působení atomoxetinu v různých oblastech mozku nejsou dosud známy.

V hypotalamu potkanů atomoxetin inhiboval neuronální vychytávání nejen noradrenalinu, ale také adrenalinu. Podání a-methyl-m-tyrosinu způsobilo 73% depleci noradrenalinu a 34% depleci adrenalinu z příslušných neuronů. Atomoxetin v dávkách do 40 mg/kg antagonizuje tuto depleci noradrenalinu až o 44 % a adrenalinu až o 60 % [6].

Farmakokinetické vlastnosti

Ústup symptomů hyperkinetické poruchy lze u dětí i dospělých očekávat za 1–2 týdny od zahájení léčby atomoxetinem [7, 8].

Farmakokinetika atomoxetinu nebyla signifikantně ovlivněna ani věkem (provedeny byly studie u dětí ve věku od 6 let), kouřením, pohlavím nebo rasou. Po perorálním podání se atomoxetin dobře a rychle vstřebává (tab. 1).

Biologická dostupnost závisí na genotypu cytochromu P-450 2D6. U pomalých metabolizátorů (PM, 5–10 % populace v ČR) je dostupnost poměrně vysoká (94 %), u rychlých metabolizátorů (RM) se projevuje efekt prvního průchodu játry (biologická dostupnost je 63 %). Průměrný čas nutný k dosažení maximální koncentrace (t_max) se pohyboval v rozmezí 1–2 hodin u obou skupin. Potrava snižuje rychlost, nikoli však celkový rozsah vstřebávání podaného léčiva. Léčivo lze proto užít bez jídla i s jídlem. Maximální koncentrace atomoxetinu v ustáleném stavu byla u PM 6krát a AUC 8krát vyšší než u RM. Atomoxetin se distribuuje primárně do tělních tekutin, distribuční objem se v ustáleném stavu pohybuje kolem 0,85 l/kg. V terapeutických koncentracích je 98 % atomoxetinu vázáno na plazmatické bílkoviny, převážně na albumin [9].

Atomoxetin je metabolizován v játrech převážně oxidativní enzymatickou cestou přes systém cytochromu P-450 2D6 (CYP 2D6) [10]. Jeho hlavním vytvářeným oxidativním metabolitem je 4-hydroxyatomoxetin, který je rychle glukuronidován. Atomoxetin však může být podáván bez genotypizace, protože nedochází k signifikantní změně klinického obrazu ani ke změně tolerability. PM mají ve vyšším procentu lehce zvýšený pulz a větší úbytek hmotnosti. U RM i PM je farmakokinetika atomoxetinu lineární. Je-li atomoxetin kombinován s látkami, které inhibují CYP 2D6, jako jsou např. fluoxetin a fluvoxamin, je jeho vylučování pomalejší a odpovídá vylučování u pomalých metabolizátorů.

Stolicí se vylučuje 17 % a močí více než 8 % podané látky. Průměrný eliminační poločas atomoxetinu je po perorálním podání u rychlých metabolizátorů 3,6 hodiny a u pomalých metabolizátorů 21 hodin [11].

Specifická pozornost musí být věnována lidem s jaterní insuficiencí. Pacienti, kteří trpí onemocněním jater, mají signifikantně sníženou clearance atomoxetinu. Výrobce proto doporučuje redukovat počáteční dávku na 25–50 % normální dávky. Žádné úpravy dávkování nejsou nutné u pacientů s onemocněním ledvin.

Klinické zkušenosti

Atomoxetin byl testován v randomizovaných, dvojitě slepých i v otevřených klinických studiích kontrolovaných placebem nebo aktivním komparátorem, do nichž byli zařazeni jak dospělí jedinci, tak děti a adolescenti. Studie byly různě koncipovány, jedním z hledisek dělení může být délka podávání léčiva. Krátkodobé studie s atomoxetinem trvaly od 3 do 12 týdnů, dlouhodobé od 3 do 12 měsíců. Studie také analyzovaly ovlivnění komorbidních symptomů u nemocných s ADHD.

 Krátkodobé studie s atomoxetinem kontrolované placebem u dětí a adolescentů

Účinnost a bezpečnost atomoxetinu byla zkoumána v několika randomizovaných studiích kontrolovaných placebem (tab. 2). V prvních studiích bylo používáno schéma dávkování 2krát denně, později bylo zjištěno, že podávání 1krát denně zajišťuje celodenní kontrolu symptomů ADHD.

Do studie, kterou uspořádal Michelson a kol. v roce 2001, bylo zařazeno 297 dětí a dospívajících s diagnózou ADHD dle kritérií DSM-IV, kteří byli léčeni po dobu 8 týdnů [12]. Pacienti byli rozděleni do čtyř skupin užívajících denně 0,5 mg/kg, 1,2 mg/kg, resp. 1,8 mg/kg atomoxetinu nebo placebo. U 38 % pacientů byla současně přítomna porucha opozičního vzdoru. Primárním cílem studie byla redukce hodnoty na škále ADHD-RS hodnocené rodiči (každá položka koreluje s jedním z 18 symptomů DSM-IV), dalšími cíli bylo snížení skóre na škále CPRS-R (Conners´ Parent Rating Scale-Revised: Short) nebo CGI-S (Clinical Global Impressions of Severity) na konci studie. Obě vyšší dávky atomoxetinu byly účinnější než placebo podle škál ADHD-RS (graf 1), CPRS-R i CGI-S. Pozitivně ovlivněny byly všechny složky ADHD – nesoustředivost, hyperaktivita a impulzivita.

Další studie Michelsona a kol. byla uskutečněna v roce 2002 se 171 dětmi a dospívajícími ve věku 6–16 let a trvala šest týdnů [13]. Oproti první studii bylo dávkovací schéma atomoxetinu 1krát denně v postupně se zvyšujících dávkách od 0,5 do 1,5 mg/kg/den. Primárním cílem byla opět redukce skóre škály ADHD-RS. Léčba atomoxetinem vedla k většímu poklesu skóre než ve skupině placeba (≥ 25% redukce skóre 59 % atomoxetin vs. 31 % placebo).

Spencer a kol. publikovali výsledky dvou podobně uspořádaných studií trvajících 12 týdnů [14]. Do první studie bylo zařazeno 147 a do druhé 144 dětí navštěvujících základní školu. Atomoxetin byl titrován až do dávky 2 mg/kg denně, pokud děti nebyly léčeny stimulancii, mohl jim být podán methylfenidát. Hodnoceno bylo opět snížení skóre škály ADHD-RS. Bylo prokázáno, že podávání atomoxetinu účinněji snižuje projevy ADHD oproti podávání placeba, avšak nebyl prokázán rozdíl účinnosti ve srovnání s methylfenidátem.

Cílem osmitýdenní studie, kterou uspořádal Kelsey a kol., bylo zjistit, zda podávání atomoxetinu jednou denně dostatečně redukuje symptomy ADHD v průběhu celého dne [15]. Studie potvrdila, že podávání atomoxetinu v průměrné dávce 1,3 mg/ kg ráno vede k celodennímu snížení symptomů hyperkinetické poruchy až do následujícího rána.

Studie Weisse byla jedinečná tím, že snížení symptomů ADHD hodnotili primárně učitelé [16]. I v této studii byl atomoxetin účinnější než placebo a hodnocení učiteli bylo ekvivalentní výsledkům pozorování rodičů. Kratochvil a kol. posunuli ve své studii spodní hranici prokázané účinnosti atomoxetinu do věku 5 let dítěte [17]. Gau a kol. pak ve své studii prokázali účinnost atomoxetinu u asijské populace [18].

Metaanalýza klinických studií z roku 2007 odhadla počet pacientů, které je třeba léčit atomoxetinem k dosažení jedné pozitivní odpovědi (redukce skóre o ≥ 25 % škály ADHD-RS), na NNT = 3,4 (srovnáváno s podáváním placeba) [19].

Krátkodobé studie s atomoxetinem kontrolované psychostimulancii u dětí a adolescentů

Atomoxetin byl srovnán s psychostimulancii ve dvojitě slepých a v otevřených studiích.

Randomizovaná dvojitě slepá placebem kontrolovaná studie, kterou uspořádal Spencer a kol. [14], zahrnula 291 pacientů. Atomoxetin byl podáván 129 a methylfenidát 38 pacientům, placebo dostávalo 124 pacientů. Dle všech zvolených kritérií byl atomoxetin v této podskupině stejně účinný jako methylfenidát. Kratochvil a kol. srovnávali v otevřené studii po dobu 10 týdnů skupinu 228 chlapců a dívek léčených atomoxetinem podávaným v dávce 3 mg/ kg/den nebo methylfenidátem [20]. Mezi srovnávanými skupinami bylo pozorováno podobné snížení skóre škály ADHD-RS na konci studie (graf 2).

Ve studii Wigalové a kol. byl atomoxetin porovnáván se směsí amfetaminových solí s prodlouženým účinkem [21]. Studie se týkala 215 dětí věku 6–12 roků s diagnózou ADHD. Léčba trvala tři týdny. Příznaky byly hodnoceny učiteli na stupnici SKAMP (Swanson, Kotkin, Agler, M-Flynn, and Pelham scale for teachers). Dle této stupnice byl amfetamin signifikantně účinnější než atomoxetin od prvního týdne léčby, stejně jako podle stupnic CGI-2 a PERMP (Permanent Product Measure of Performance). V další studii Kemner a kol. [22] podávali 1323 dětem s ADHD buď methylfenidát (MPH) nebo atomoxetin. Podle škály ADHD-RS byl výrazně účinnější methylfenidát než atomoxetin, s dosažením vyššího počtu respondérů (30% redukce ADHD-RS; 76 % vs. 63 %). Pozornost i hyperaktivita byly více ovlivněny methylfenidátem. Délka trvání studií tři týdny nebyla pro atomoxetin dostatečná, protože je pomalu titrován a stabilizace efektu se projeví v prvních 4–6 týdnech. Signifikantně vyšší účinnost MPH lze vysvětlit efektem „switchon", kdy po podání psychostimulancia dojde k okamžitému zlepšení a po odeznění účinku dojde opět k návratu všech symptomů. Vzhledem k tomu, že studie Wigalové a Kemnera trvaly 3 týdny, nemohlo být dosaženo plné účinnosti atomoxetinu.

V osmitýdenní dvojitě slepé studii, kterou uspořádali Wang a kol., nebyl atomoxetin účinnější než methylfenidát [23].

V metaanalýze z roku 2006 byl použit epidemiologický údaj NNT (viz výše), který byl pro atomoxetin 4,2 a pro MPH 4,8, a velikost léčebného efektu představovala 0,7 pro atomoxetin a 0,8–1,0 pro methylfenidát. Lze tedy shrnout, že atomoxetin je stejně účinný jako jiná psychostimulancia v léčbě dětí a dospívajících s diagnózou ADHD [24].

Prevence relapsů ADHD atomoxetinem u dětí a adolescentů

Ve studii Michelsona a kol. bylo po 12týdenní otevřené fázi randomizováno 416 dětí a dospívajících ve věku 6–15 let do skupiny léčené atomoxetinem (n = 292) a do skupiny, jíž bylo podáváno placebo, po dobu 9 měsíců [25]. Jako relaps byl definován návrat celkového skóre na škále ADHD-RS k hranici 90 % a výše. Ve skupině léčené atomoxetinem bylo zaznamenáno méně relapsů (65 případů, 22,3 %) oproti skupině užívající placebo (37,9 % relapsů, p = 0,002). Po roce studie pokračovala další randomizací skupiny pacientů léčených atomoxetinem (n = 292) do dvou skupin – léčených atomoxetinem (n = 81) a placebem (n = 82) [26]. Výsledky potvrdily pokračující účinnost atomoxetinu v prevenci relapsů ADHD.

Hazell a kol. [27] prokázali, že symptomy poruchy opozičního vzdoru nezvyšují pravděpodobnost relapsu. Newcorn a kol. [28] ve své studii ukázali, že při dlouhodobém užívání atomoxetinu byla nižší udržovací denní dávka než doporučovaná stejně účinná (místo 1,2 mg/kg dávka 0,5 mg/kg). Je proto pravděpodobné, že při dlouhodobé léčbě mohou k udržení zlepšení projevů ADHD stačit nižší dávky.

Metaanalýza klinických studií z roku 2007 odhadla počet pacientů, které je třeba léčit atomoxetinem, aby se zabránilo jednomu relapsu ADHD (NNT), na 10,3 (srovnáváno s podáváním placeba) [19].

Studie s atomoxetinem u dětí či dospívajících s ADHD a komorbiditami

Donnelly a kol. jako první referovali o účinku atomoxetinu i v léčbě poruchy opozičního vzdoru (ODD) [29]. Ve studii došlo nejen ke zmírnění symptomů ADHD, ale též k výraznému zlepšení sociálního chování. První pozitivní výsledky ovlivnění ODD u pacientů s ADHD nepotvrdila randomizovaná dvojitě slepá devítitýdenní studie, jejímiž autory jsou Kaplan a kol. [30]. Léčba atomoxetinem v této studii snížila symptomy ADHD, nicméně zmírnění příznaků ODD dle dotazníku CPRS-R:S (Conners´ Parent Rating Scales Revisited) nebylo rozdílné od skupiny, která dostávala placebo. Účinnost podávání atomoxetinu u dětí trpících ADHD s poruchou opozičního chování analyzovala také studie Newcorna a kol., kde bylo pozorováno zmírnění symptomů ADHD a ODD jen při podávání vysokých dávek atomoxetinu 1,8 mg/kg/den [31].

Hyperkinetické poruchy jsou až u jedné třetiny dětí doprovázeny úzkostnými poruchami. Zda podávání atomoxetinu ovlivňuje i tyto doprovodné poruchy, sledoval ve své studii Geller a kol. [32]. Po 12 týdnech bylo pozorováno snížení tíže symptomů ADHD i příznaků úzkostné poruchy (snížení skóre PARS – Pediatric Anxiety Rating Scale) během terapie atomoxetinem ve srovnání s placebem. Sledováno bylo také ovlivnění příznaků deprese dětí léčbou atomoxetinem, atomoxetin nezmírňoval příznaky deprese dle škály CDRS-R (Children´s Depression Rating Scale-Revised) [33].

Ve studii, kterou uspořádal Allen a kol., léčba atomoxetinem nevedla ke zhoršení příznaků Touretteova syndromu ani dalších tikových poruch [34].

Studie s atomoxetinem u dospělých s ADHD

Hyperkinetické poruchy často přetrvávají do dospělosti. Uvádí se, že u 50 % dětí s ADHD přetrvávají příznaky do dospělosti, příznaky ADHD jsou tak přítomny zhruba u 2 % dospělé populace [35]. Prvními velkými studiemi byly dvě randomizované dvojitě slepé studie Michelsona a kol., které trvaly 10 týdnů [36]. Podávání atomoxetinu mohlo být titrováno až do dávky 120 mg. V obou studiích byl atomoxetin terapeuticky účinnější než placebo a příznivě ovlivňoval jak deficit pozornosti, tak hyperaktivitu a impulzivitu nemocných. Z dalších studií u dospělých nemocných s ADHD vyplývá dostatečná terapeutická účinnost atomoxetinu jak v akutní léčbě, tak v prevenci relapsu [37, 38].

Studie s atomoxetinem v jiných indikacích

Léčba atomoxetinem ve srovnání se stimulancii vedla k rychlejšímu usínání dětí s ADHD [39]. Léčba atomoxetinem vedla také k nižší frekvenci nočního pomočování dětí [40]. Pozorováno bylo i snížení hmotnosti po 12týdenním podávání atomoxetinu obézním ženám o 3,5 kg v porovnání s podáváním placeba. Účinek se přisuzuje centrálnímu noradrenergnímu působení (podobně jako u sibutraminu) [41].

Zařazení do současné palety léčiv

ADHD je neurovývojovou poruchou projevující se od nejútlejšího dětství až do dospělosti. Porucha pozornosti s hyperaktivitou má výraznou genetickou komponentu a specifické změny v neurobiologických systémech (neurovývojové opoždění s odchylnou maturací CNS a dysregulací systému noradrenergního a dopaminergního). Celosvětová prevalence je v rozmezí 3–9 %, u dětí školního věku 5–7 %, výskyt u chlapců je až 6krát častější. Poruchy pozornosti, hyperaktivita a impulzivita narušují jak sociabilitu, tak školní výkonnost dětí. Nejvíce stížností je na vyrušování, děti mají špatné výsledky, které jsou v rozporu s jejich dobrým intelektem. Jejich nepredikovatelné chování je nepochopitelné jak pro dospělé, tak pro spolužáky. Impulzivita a „podivnosti" chování jsou hodnoceny jako „ nevychovanost" a jsou zdrojem sociálního odmítání. Neléčená ADHD je z ekonomického hlediska drahou poruchou nejen pro množství komorbidních psychiatrických poruch, pro úrazovost, ale i pro vysoký somatický risk (zpomalení růstu včetně výšky, 20krát vyšší riziko vzniku epilepsie, poruchy spánku až v 60 % a časté psychosomatické poruchy) [42, 43]. Současnou obtíží ve výzkumu hyperkinetické poruchy jsou nejednotná diagnostická kritéria mezi Evropou (MKN-10) a USA (DSM-IV) [44].

K léčbě hyperkinetických poruch dle klinických vodítek (doporučených postupů nebo guidelines of treatment, eventuálně algoritmů léčby) jsou jako léky první volby určena stimulancia nebo atomoxetin [45–47].

Atomoxetin signifikantně zlepšuje symptomy ADHD jak u poruchy aktivity a pozornosti, tak u ADHD s komorbidními poruchami. U obou skupin není rozdíl v účinné terapeutické odpovědi. Svým pozitivním ovlivněním příznaků (hyperaktivita, impulzivita, nesoustředivost) zlepšuje kognitivní funkce, kvalitu života, psychosociální adaptaci a komunikaci, což vede k většímu přijetí léčeného dítěte ze strany rodičů, učitelů, ale i vrstevníků [48, 49]. Zvyšuje se i sebevědomí a sebehodnocení pacienta, jeho sociální kompetence a zároveň se předchází negativním sociálním důsledkům při perzistenci do dospělosti. Atomoxetin nevykazuje „off-on" efekt, ale kontinuálně pokrývá všechny problémové oblasti ADHD po celý den. Zlepšuje začátek spánku, nevyvolává insomnii, neovlivňuje pocit hladu, není návykový. Ve srovnávacích studiích pacienti bez předchozí léčby stimulancii měli na atomoxetin lepší terapeutickou odpověď, proto je výhodné, aby se stal lékem první volby. Má také několik výhod z hlediska své akceptace. Jednak pro lékaře, protože nepodléhá speciálnímu režimu, tj. opatřením, která jsou nutná pro návykové látky (např. recepty s „modrým pruhem"), trezory, zvláštní evidence, atd. Jednak pro rodiče, kteří se zaleknou možnosti podávání pychostimulancií svým dětem. Bojí se, že dlouhodobým užíváním se z dítěte stane toxikoman, že bude hubené a malé. Toto vše odpadá při terapii atomoxetinem, který má stejnou účinnost jako psychostimulancia a signifikantně vyšší účinnost než placebo.

Indikace

Atomoxetin v tabletové formě je v ČR od 1. 4. 2007 schválen pro léčbu hyperkinetické poruchy u dětí ve věku 6 let a starších a u dospívajících jako součást komplexního léčebného programu. Léčba musí být zahájena odborníkem na léčbu ADHD. Diagnóza má být stanovena podle kritérií DSM-IV nebo MKN-10. U mladších dětí a u dospělých je jeho použití (zatím) mimo indikační vymezení.

Hyperkinetická porucha je provázena často komorbiditami [50]. V takovém případě je třeba uvážit priority léčby. V léčbě ADHD s komorbidní úzkostnou poruchou má atomoxetin anxiolytický potenciál, ve většině případů není proto nutné přidávat jiná psychofarmaka [32]. Podobně u ADHD s poruchami opozičního vzdoru jsou atomoxetin nebo psychostimulancia léky první volby [31]. U komorbidních poruch chování je ve většině případů nutná kombinace s léky ovlivňujícími agresivitu a sociální maladaptaci (MKN-10 platná v ČR řadí mezi hyperkinetické poruchy, na rozdíl od DSM-IV, diagnostickou kategorii hyperkinetická porucha chování F 90.1). U ADHD s depresivní poruchou u dětí a adolescentů je třeba se rozhodnout podle tíže poruchy, zda začít léčbu antidepresivy, nebo nejdříve léčit ADHD. Atomoxetin při dodržení pravidel (viz Interakce) lze kombinovat s antidepresivy (zejména se SSRI; nelze kombinovat s IMAO!). U ADHD s bipolární poruchou je nutné primárně léčit bipolární poruchu, i když někdy může manická fáze činit diferenciálně-diagnostické obtíže, při kterých je nutné rozhodnout, zda nejde jen o „odbrzděné" chování při ADHD. Pokud ADHD provází tiková porucha či Touretteův syndrom, je vhodné zkusit léčbu atomoxetinem s event. přidáním antipsychotik druhé generace. Atomoxetin nezhoršuje tiky, a proto je jeho podávání mnohem vhodnější než podávání psychostimulancií, která tiky zhoršují u více než 75 % nemocných [34, 51, 52].

Kontraindikace

Atomoxetin by neměl být užíván pacienty s přecitlivělostí na účinnou látku a pacienty léčenými inhibitory monoaminooxidázy (moklobemid). Vzhledem k jeho sympatomimetické aktivitě je doporučováno sledování krevního tlaku a tepu srdce. Atomoxetin nesmí být podáván pacientům s glaukomem, zvážit přínos léčby je třeba u pacientů s hypertenzí i hypotenzí, s tachykardií a cerebrovaskulárním onemocněním.

Podobně jako při léčbě antidepresivy, mezi něž je pro svůj mechanismus účinku v některých zemích řazen, má být při léčbě dětí a mladistvých atomoxetinem kladen zvláštní důraz na zjišťování suicidiálních představ, myšlenek a tendencí [53].

Nežádoucí účinky

Nejčastější výskyt nežádoucích reakcí je u dětí a adolescentů v oblasti gastrointestinálního traktu (nechutenství, nauzea až zvracení) a centrální nervové soustavy (únava, somnolence a zvýšená dráždivost) (tab. 3) [19].

U dospělých léčených atomoxetinem se vyskytlo více nežádoucích příznaků než u dětí, hlavně v oblasti gastrointestinálního nebo urogenitálního traktu. Potíže s retencí moče nebo močení se zpožděným startem u dospělých se mají považovat za potenciálně související s atomoxetinem. Taktéž dysmenorea, nepravidelná menstruace, poruchy ejakulace, erekce nebo abnormální orgasmus.

Podávání psychostimulancií může být provázeno zpomalením růstu u dětí i adolescentů. Proto byl atomoxetin podroben pečlivému zkoumání u 412 pacientů ve věku 6–16 roků po dobu 2 let. Vývoj hmotnosti a vzrůstu byl u nemocných velmi podobný předpokládanému, hmotnost byla nižší jen o 0,87 kg a výška o 0,4 cm a tyto rozdíly nebyly klinicky relevantní [54]. Tyto závěry potvrdilo i následné sledování těchto dětí po dobu 5 let [55]. Zároveň zatím nebylo zjištěno, že by atomoxetin měl účinek škodlivý nebo negativně ovlivňující sexuální zrání dětí, které jej užívají.

S předávkováním atomoxetinu v klinických studiích jsou jen omezené zkušenosti. Nejčastěji popisovanými projevy doprovázejícími akutní a chronické předávkování byly somnolence, agitovanost, hyperaktivita, abnormální chování, gastrointestinální symptomy. Všechny příhody byly mírné až středně závažné. Při léčbě předávkování musí být volné dýchací cesty. Doporučuje se monitorování srdečních a životních funkcí spolu s příslušnými symptomatickými a podpůrnými opatřeními. Indikován je výplach žaludku, pokud ho lze provést krátce po požití léku. K omezení absorpce léku může být užitečné aktivní uhlí. Jelikož atomoxetin se vysoce váže na bílkoviny, není pravděpodobné, že by dialýza měla v léčbě předávkování význam.

Pozorován byl i vliv atomoxetinu na další funkce:

– Kognitivní funkce – klinické studie nenaznačují, že by atomoxetin negativně ovlivňoval kognitivní funkce.

– Suicidiální myšlenky – statisticky jsou častější u pacientů léčených atomoxetinem. V roce 2005 FDA varoval, že při léčbě atomoxetinem je zvýšené riziko výskytu suicidiálních myšlenek (13 studií, n = 2220 pacientů, výskyt u 0,4 % léčených atomoxetinem oproti 0 % při podávání placeba). V žádném případě však nebylo zvýšeno riziko suicidiálního chování [53]. Z vývojového pedopsychiatrického hlediska je nutné mít na zřeteli, že objevení se suicidiálních myšlenek spadá do období tzv. kognitivního bodu smrti, to znamená období zvýšeného zájmu o smrt. Z hlediska pedopsychiatra je nutné toto fyziologické období vztáhnout i ke zvýšenému výskytu suicidiálních myšlenek u chlapců léčených atomoxetinem. Samozřejmě, že to neznamená bagatelizaci popisovaného jevu. Takže hostilita, agresivita a emoční labilita včetně objevení se suicidiálních myšlenek musí být pečlivě monitorovány.

– Agresivita a hostilita – při léčbě atomoxetinem se hostilita nebo agresivita statisticky nezvýšila.

– Spánková aktivita – atomoxetin ovlivňuje spánek méně než methylfenidát, přesto však u dospělých nemocných může vést k insomnii, k prodloužení REM latence a zkrácení REM spánku [39].

– Záchvatová pohotovost – u dětí s ADHD se stále častěji diskutuje o zvýšeném riziku výskytu epileptických záchvatů. Existují první důkazy, že atomoxetin toto riziko zvyšuje [56].

– Kardiovaskulární systém – atomoxetin mírně zvyšuje pulzovou frekvenci (o méně než 10 pulzů za minutu) a mírně zvyšuje krevní tlak (průměrně o 5 mm Hg). U většiny pacientů nejsou tyto změny klinicky významné. Opatrně se má atomoxetin používat u pacientů s hypertenzí, tachykardií, kardiovaskulárním či cerebrovaskulárním onemocněním. Během léčby by se měl pravidelně kontrolovat pulz a krevní tlak. Protože bylo zaznamenáno několik případů ortostatické hypotenze, měl by se atomoxetin opatrně podávat u stavů, které mohou hypotenzi u pacienta vyvolat. Atomoxetin neovlivňuje interval QT na EKG a nevyvolává arytmie [57].

– Jaterní poškození – jaterní idiosynkratická reakce na podaný lék se objevila v poměru 1 : 2000 000 léčených pacientů. Přesto při jakékoliv jaterní lézi by léčba atomoxetinem měla být přerušena a po úpravě stavu by neměla být terapie atomoxetinem znovu započata.

– Alergické reakce – byly zaznamenány mimořádně. Nejčastěji šlo o vyrážku, angioneurotický edém a kopřivku.

V animálních studiích atomoxetin nezvyšuje potenciální riziko pro plod. U potkanů se jeho metabolity vylučují do mléka. Nebyly však pozorovány žádné účinky na fertilitu nebo reprodukční výkonnost. Význam těchto nálezů pro člověka není znám. Nejsou žádné klinické údaje u lidí týkající se těhotenství nebo kojení, proto je nutné vyvarovat se podání atomoxetinu u v obou případech.

Řízení motorových vozidel nebo obsluha strojů – nebyly provedeny studie, ale protože atomoxetin může vyvolávat – zvláště u dětí a adolescentů – zvýšenou unavitelnost a somnolenci, je nutné individuální testování.

Lékové interakce

Při posuzování interakčního potenciálu atomoxetinu je třeba vycházet z jeho mechanismu účinku (stimulace sympatiku a zvyšování hladiny noradrenalinu v synaptické štěrbině) a farmakokinetických vlastností (vazba na bílkoviny krevní plazmy, jaterní metabolismus).

– Zvýšení tonu sympatiku – negativní ovlivnění kardiovaskulárního systému. Atomoxetin by se měl s velkou opatrností podávat pacientům léčeným b₂-sympatomimetiky (např. salbutamol).

– Blokáda zpětného vstřebávání noradrenalinu a dopaminu. Atomoxetin nesmí být používán společně s inhibitory monoaminooxidázy (moklobemid). Opatrnosti je třeba při užívání selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (venlafaxin, milnacipran, duloxetin) a tricyklických antidepresiv (imipramin, dosulepin, amitriptylin, klomipramin apod.).

– Interakce na cytochromu P-450. U pomalých metabolizátorů je třeba opatrnosti při podávání inhibitorů CYP 2D6, jako jsou SSRI (fluoxetin, paroxetin), terbinafin, paroxetin. Atomoxetin není induktorem ani inhibitorem CYP 2D6.

– Vazba na albumin. Studie analyzující souběžné podávání atomoxetinu s warfarinem, kys. acetylsalicylovou, fenytoinem a diazepamem neprokázaly ovlivnění vazby těchto látek na plazmatické bílkoviny.

– Ostatní interakce. Podávání atomoxetinu zvýšilo hladiny midazolamu o 16 %. Diskutována je otázka synergického působení atomoxetinu podávaného v kombinaci s neuroleptiky, antiarytmiky třídy IA a III, erythromycinem, tricyklickými antidepresivy, lithiem, diuretiky apod. na prodloužení intervalu QT. Na biologickou dostupnost atomoxetinu nemají vliv léky působící na žaludeční pH [8].

Dávkování

Atomoxetin je podáván v účinné dávce 1,2 mg/kg/24 h. Dávka atomoxetinu se stanoví dle hmotnosti.

– Pro děti od 6 let a adolescenty do 70 kg je obvyklá dávka prvních 7 dní 0,5 mg/ kg/den; pak nastává pomalá vzestupná titrace na dávku 1,2 mg/kg/den, která je zároveň dávkou udržovací. Při malém efektu může být dávka zvýšena na 1,5 mg/kg/den. Maximální bezpečná denní dávka je 1,8 mg/kg/den. Při vyšším dávkování může být atomoxetin podáván 2krát denně.

– U adolescentů a dospělých s hmotností vyšší než 70 kg je počáteční dávka 40 mg/den, minimální doba podávání 7 dní, pak nastává období titrace – vzestupná titrace na udržovací dávku 80 mg/den.

Případné převedení pacienta z terapie stimulancii na léčbu atomoxetinem by mělo probíhat postupným snižováním dávek na straně jedné a postupnou titrací atomoxetinu na straně druhé. Quintana a kol. změnili ve své studii léčbu methylfenidátem u dětí na léčbu atomoxetinem takto: první týden byla zachována dávka methylfenidátu a podána dávka 0,5 mg/kg atomoxetinu denně, další týden byla podávána poloviční dávka methylfenidátu a 1,2 mg/kg atomoxetinu denně, třetí týden byl již podáván pouze atomoxetin v dávce 1,2 mg/kg/ den [58].

V prvních 4–6 týdnech je dosaženo plného účinku. Zlepšení může být patrné již během titrace. Významné ovlivnění symptomů nastává v 75 % případů.

Délka léčby není jednoznačně stanovena, může trvat až do dospělosti. V některých případech může být periodicky přerušována. Longitudinálním sledováním bylo prokázáno, že u více než poloviny pacientů s ADHD modifikované symptomy přecházejí do dospělého věku. Mizí hyperkinetičnost, ale narůstá deficit pozornosti, event. impulzivita. Terapie je indikována u menší části pacientů v dospělosti, symptomy ztrácejí klinickou závažnost, a proto může být terapie skončena [59–61].

Balení

Přehled léčivých přípravků obsahujících atomoxetin je uveden v tab. 4.