Přeskočit na obsah

Boceprevir

Boceprevir je novým přímo působícím antivirotikem, inhibitorem HCV NS3 proteázy, a je určen k léčbě dospělých pacientů s chronickou hepatitidou C infikovaných genotypem viru 1. Článek uvádí základní údaje o mechanismu účinku léku a jeho farmakokinetických vlastnostech. Shrnuty jsou dosavadní zkušenosti ze studií fáze III získané jak od dosud neléčených pacientů, tak od pacientů, u kterých předchozí léčba peginterferonem α a ribavirinem selhala. Výsledky studií jednoznačně prokazují významně vyšší účinnost u nemocných léčených trojkombinací s boceprevirem u obou výše zmíněných skupin pacientů. Dále je diskutován bezpečnostní profil léku, hlavní nežádoucí účinky a lékové interakce. Vzhledem k rozdílům v délce léčby podle dosažené virologické odpovědi jsou rovněž prezentována léčebná schémata pro vybrané skupiny pacientů.

Úvod


V posledních deseti letech bylo standardem léčby chronické HCV (hepatitis C virus) infekce podávání kombinace peginterferonu α (PEG-IFN-α) a ribavirinu (RBV) [1]. Díky detailní znalosti virové kinetiky ve smyslu rychlosti poklesu viremie po zahájení léčby bylo možno předpovídat úspěšnost léčby, u některých pacientů pak bylo možné léčbu zkrátit na 24 týdnů [2]. U většiny pacientů s genotypem 1 však zůstala 48týdenní léčba PEG-IFN-α a RBV standardní terapií, s úspěšností 40–45 % [3, 4].

Kombinace PEG-IFN-α a RBV (PEG-IFN/RBV) vede k eradikaci HCV infekce přibližně u poloviny léčených nemocných, hůře léčitelní jsou zejména pacienti s genotypem 1, jehož prevalence mezi HCV infikovanými pacienty v České republice dosahuje bohužel 90 %. Za kompletní eradikaci viru se považuje trvale negativní viremie (nedetekovatelná ribonukleová kyselina viru – HCV RNA) docílená léčbou, setrvalost virologické odpovědi se hodnotí 24 týdnů po léčbě, vyléčení je proto označováno jako dosažení setrvalé virologické odpovědi (SVR) [1, 5].


Přelomem v éře léčby PEG-IFN/RBV se stal objev skupiny jednonukleotidových polymorfismů (SNP) v oblasti genu pro interleukin 28B na 19. chromozomu, který kóduje interferon λ3 (IL-28B). Genotyp nejčastěji zmiňovaného a klinicky užívaného SNP rs 12979860 je v současnosti nejsilnějším prediktivním faktorem dosažení SVR známým ještě před léčbou, zejména u pacientů infikovaných genotypem HCV 1. Díky schopnosti predikce SVR (69 % SVR u pacientů s genotypem CC, 27–33 % u pacientů s genotypy CT a TT léčených PEG-IFN/RBV) se stalo vyšetření genotypu IL-28B důležitým pro plánování léčby, zejména u obtížně léčitelných nemocných [6, 7].


Významným pokrokem v léčbě HCV infekce je zavedení přímo působících antivirotik (DAA, direct-acting antivirals) do léčebných protokolů. Pokroky v pochopení struktury viru a jeho replikace umožnily vývoj molekul, které přímo inhibují enzymy viru HCV nezbytné pro jeho replikaci. Zatímco PEG-IFN-α a RBV mají pouze nespecifický protivirový účinek, DAA působí přímo na kódující proteiny viru, jako jsou serinová proteáza NS3/4A, NS5B RNA-dependentní RNA polymeráza a NS4B a NS3 helikázové proteiny. Dva první inhibitory serinové proteázy, boceprevir (BOC) a telaprevir, byly v roce 2011 registrovány k léčbě HCV infekce u pacientů infikovaných genotypem 1 v USA a zemích EU.

Farmakologická skupina


Jak již bylo zmíněno, BOC řadíme mezi přímo působící antivirotika (DAA), ATC kód J05AE.

Mechanismus účinku, farmakodynamika

Obr. 1 Mechanismus účinku bocepreviru – místo jeho zásahu do replikačního cyklu HCV.BOC je inhibitor HCV NS3 proteázy. Váže se kovalentně, ale reverzibilně na její aktivní místo pomocí α-ketoamidové funkční skupiny, tím přerušuje štěpení polyproteinu a tak inhibuje virový replikační proces (obr. 1) [8, 9]. Kombinovaná terapie BOC + PEG-IFN-α + RBV tak působí přímo proti replikaci HCV a zároveň stimuluje hostitelskou imunitní reakci proti viru.



Farmakokinetické vlastnosti


Po perorálním podání spolu s jídlem se BOC u zdravých lidí absorboval s dosažením maximálních plazmatických koncentrací (tmax) v průměru za dvě hodiny. Ustáleného stavu (steady state) bylo při dávkování třikrát denně dosaženo po přibližně jednom dni. BOC by se měl užívat společně s jídlem, které zvýší jeho účinnost o přibližně 40–60 % v porovnání s užitím nalačno – a to bez ohledu na to, zda se podává s nízkotučným nebo vysokotučným jídlem, zda se užívá před jídlem, v jeho průběhu nebo po jídle. Ideální je užít BOC s hlavním jídlem, dostačující je však i malá svačina, jako např. ovoce nebo sušenky.


U zdravých subjektů, kterým byl podáván BOC třikrát denně samostatně, byla expozice BOC charakterizována AUC(0–t) 6147 ng·hod/ml, cmax 1913 ng/ml a cmin 90 ng/ml. Výsledky farmakokinetických studií byly u zdravých jedinců a jedinců s HCV infekcí podobné.

BOC má průměrný distribuční objem přibližně 772 l v ustáleném stavu. Vazba na lidské plazmatické proteiny je přibližně 75 % po podání jedné dávky léku (800 mg) [10].


BOC je metabolizován primárně aldoketoreduktázou a mění se na metabolity – redukované ketony, které nejsou proti HCV účinné [11]. BOC podléhá také v menší míře oxidativnímu metabolismu zprostředkovanému CYP3A4/5 [12].
Průměrný plazmatický poločas vylučování BOC (t1/2) je přibližně 3,4 hodiny. BOC je vylučován primárně játry, přibližně 79 % dávky je vyloučeno stolicí a 9 % močí.

U pacientů s jaterním poškozením nebyly shledány klinicky významné rozdíly farmakokinetických parametrů, rovněž u pacientů s jakýmkoliv stupněm poškození ledvin není nutná úprava dávkování. Rasa, věk ani pohlaví nemá vliv na farmakokinetiku BOC.

Klinické zkušenosti


Přidání BOC ke standardní dvojkombinaci zvýší počet SVR u dosud neléčených nemocných (tzv. naivní pacienti) na 70–80 % [13]. BOC je rovněž vysoce účinný u pacientů, u kterých předchozí standardní léčba PEG-IFN/RBV selhala (tzv. relapséři, non-respondenti).

Klinické studie fáze II a III, na jejichž základě byl BOC registrován, byly prováděny proti placebu v kombinaci se standardní léčbou PEG-IFN/RBV. Před registrací BOC k léčbě HCV infikovaných nemocných s genotypem 1 byly provedeny dvě klinické studie fáze III.

SPRINT-2 byla randomizovaná, placebem kontrolovaná studie s naivními pacienty, která srovnávala tzv. RGT (Response-Guided Therapy), kdy celková délka léčby závisí na dosažené virologické odpovědi v 8. týdnu léčby, s fixní 48týdenní léčbou [14]. Pacienti byli randomizováni do 48týdenní větve, která po tzv. lead-in fázi trvající 4 týdny pokračovala 44 týdnů léčbou trojkombinací BOC/PEG-IFN/RBV, nebo do větve RGT, kdy po 4 týdnech lead-in fáze nGraf 1 Účinnost bocepreviru (dosažené setrvalé virologické odpovědi vyjádřené v procentech)  v klinické studii fáze III SPRINT-2 dle genotypu IL-28B; podle [14] – Poordad, 2011. BPR RGT – boceprevir, peginterferon α a ribavirin: response guided therapy; B44PR48 – boceprevir, peginterferon α a ribavirin: fixní doba léčby 48 týdnů; n/N – počet pacientů se setrvalou virologickou odpovědí/celkový počet pacientů v této skupině; PR48 – peginterferon α a ribavirin:  kontrolní větev, 48 týdnů léčby; SVR – setrvalá virologická odpověďásledovalo 24 týdnů léčby trojkombinací BOC/PEG-IFN/RBV. Pacienti, kteří v RGT větvi dosáhli rychlé virologické odpovědi (RVR; v tomto případě negativní viremie ve 4. týdnu po přidání BOC, celkově 8. týden léčby včetně lead-in fáze) a měli nedetekovatelnou HCV RNA až do týdne 24, byli léčeni celkem 28 týdnů (4 týdny PEG-IFN/RBV a 24 týdnů trojkombinací BOC/PEG-IFN/RBV). Pacienti, kteří dosáhli negativity HCV RNA za více než 4 týdny po přidání BOC, ale před týdnem 24, byli léčeni dalších 20 týdnů PEG-IFN/RBV, celkově tedy 48 týdnů. Frekvence SVR dosažených v RGT větvi byla shodná se SVR dosaženými pomocí 48týdenní terapie (70 % vs. 71 %). Pacienti, kteří dosáhli RVR, dosáhli SVR v 96 % případů při terapii trvající 28 týdnů. Pacienti, kteří RVR nedosáhli, ale přesto dosáhli negativní HCV RNA až po 8. týdnu léčby (4 týdny po přidání BOC), dosáhli v 70 % SVR, pokud byli léčeni 48 týdnů. Ze studie SPRINT-2 vyplývá, že délka léčby má být modifikována dle principů RGT, neboť přibližně 60 % léčených pacientů dosáhne negativní HCV RNA po 4 týdnech trojkombinační léčby BOC/PEG-IFN/RBV a zkrácená léčba tak pro ně může být přínosem (graf 1).


Graf 2 Účinnost bocepreviru (dosažené setrvalé virologické odpovědi vyjádřené v procentech) v klinické studii fáze III RESPOND-2 dle genotypu IL-28B; podle [15] – Bacon, et al., 2011. BPR RGT – boceprevir, peginterferon α a ribavirin: response guided therapy; B44PR48 – boceprevir, peginterferon α a ribavirin: fixní doba léčby 48 týdnů; n/N – počet pacientů se setrvalou virologickou odpovědí/celkový počet pacientů v této skupině; PR48 – peginterferon α a ribavirin:  kontrolní větev, 48 týdnů léčby; SVR – setrvalá virologická odpověďRandomizovaná, placebem kontrolovaná studie RESPOND-2 sledovala účinnost léčby BOC v kombinaci s PEG-IFN/RBV u pacientů dříve léčených (relapsérů a parciálních respondentů) s cílem zhodnotit efektivitu RGT u této skupiny nemocných [15]. Ačkoliv pacienti, kteří byli v předchozí léčbě označeni jako non-respondenti, nebyli do studie zařazeni, významnou část tvořili ti, kteří v lead-in fázi dosáhli poklesu viremie < 1 log10 oproti výchozí viremii, a chovali se tedy jako non-respondenti. Pacienti byli randomizováni buď do fixní větve trvající 48 týdnů (4 týdny lead-in fáze, 44 týdnů BOC/PEG-IFN/RBV) nebo do větve RGT (dle dosažené virologické odpovědi v průběhu léčby). Pacienti v RGT větvi po 4týdenní lead-in fázi dostávali 32 týdnů trojkombinaci BOC/PEG-IFN/RBV. Pacienti, kteří dosáhli RVR (negativní HCV RNA 4 týdny od přidání BOC, 8 týdnů od začátku léčby) a měli negativní HCV RNA až do 24. týdne, byli léčeni celkem 36 týdnů (4 týdny lead-in, 32 týdnů BOC/PEG-IFN/RBV). Pacienti, u kterých byla zjištěna negativita HCV RNA později než za 4 týdny po přidání BOC, byli léčeni ještě dalších 12 týdnů PEG-IFN/RBV, celková doba léčby tedy činila 48 týdnů (4 týdny lead-in, 32 týdnů BOC/PEG-IFN/RBV a 12 týdnů PEG-IFN/RBV). Non-respondenti v předchozí léčbě dosáhli SVR v 72 % případů. Pacienti, kteří reagovali na PEG-IFN-α a měli během lead-in fáze pokles HCV RNA oproti výchozí viremii > 1 log10, dosáhli SVR v 76 %. Pacienti, u kterých byl pokles HCV RNA v průběhu lead-in fáze < 1 log10, dosáhli SVR v 32 %. Ve studii nebyl zaznamenán signifikantní rozdíl v účinnosti léčby při fixním trvání terapie oproti RGT přístupu. Pacienti, kteří při RGT dosáhli RVR, dosáhli SVR v 88 % případů i při zkrácené léčbě. Pacienti, kteří RVR nedosáhli, ale dosáhli HCV RNA negativity po 8. týdnu léčby, dosáhli SVR v 75 % případů, pokud byli léčeni 48 týdnů. Studie RESPOND-2 prokázala, že i dříve neúspěšně léčení pacienti mohou být léčeni podle dosažené virologické odpovědi (RGT), viz graf 2.


Zařazení do současné palety léčiv


Dostupnost BOC a telapreviru, v současnosti jediných registrovaných DAA, je zcela zásadním pokrokem v léčbě chronické HCV infekce. Účinnost telapreviru a BOC proti sobě dosud přímo srovnávána nebyla, proto není v současné době možné říci, zda je jeden z nich účinnější. Srovnáním výsledků různých studií, vždy s lehce rozdílným uspořádáním, nalézáme u obou léků srovnatelnou účinnost [14–16].

Indikace


BOC je indikován k léčbě pacientů s chronickou hepatitidou C infikovaných genotypem viru 1 vždy v kombinaci s PEG-IFN-α a RBV, u dospělých pacientů s kompenzovaným jaterním onemocněním dříve neléčených (naivních) i u těch, u kterých selhala předchozí léčba dvojkombinací PEG-IFN/RBV [10].


Kontraindikace


BOC je kontraindikován u pacientů s hypersenzitivitou na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku. BOC je kontraindikován u pacientů s autoimunní hepatitidou a u pacientů, kterým jsou současně podávány léky vysoce závislé na vylučování CYP3A4/5 a jejichž vyšší plazmatické koncentrace souvisejí se závažnými nebo život ohrožujícími stavy, jako je například perorálně podávaný midazolam a triazolam, bepridil, pimozid, lumefantrin, halofantrin, inhibitory tyrozinkinázy a námelové alkaloidy (dihydroergotamin, ergonovin, ergotamin, metylergonovin), viz rovněž odstavec Lékové interakce. Léčba BOC je kontraindikována také u pacientů, kteří mají kontraindikaci k dvojkombinační léčbě PEG-IFN/RBV [10].


Nežádoucí účinky


tb1.jpgNejčastějšími nežádoucími účinky popsanými ve studiích fáze III [14, 15] kombinované protivirové léčby s BOC byly anémie a dysgeuzie (porucha chuti – v tomto případě pocit kovové chuti v ústech s pocitem suchosti sliznic), ostatní nežádoucí účinky a jejich výskyt ve studii SPRINT-1 jsou prezentovány v tab. 1.


Výskyt anémie byl hlášen při léčbě již v týdnu 4, přidání BOC k dvojkombinaci PEG-IFN/RBV bylo spojeno s dalším poklesem koncentrace hemoglobinu, a to přibližně o 10 g/l oproti standardní léčbě dvojkombinací PEG-IFN/RBV. Přestože výskyt anémie byl velmi častý, ukončení léčby z důvodu závažné anémie bylo vzácné (v jednotlivých větvích studie SPRINT-2: BOC/PEG-IFN/RBV RGT – 6 pacientů; BOC44/PEG-IFN/RBV fixní 48týdenní léčba – 7 pacientů; PEG-IFN/RBV kontrolní větev 48týdenní léčby – 4 pacienti).

Přestože ve studiích SPRINT-2 a RESPOND-2 dostávalo 43 % pacientů erytropoetin k léčbě anémie, nebyl zaznamenán signifikantní rozdíl v dosažených SVR u pacientů, kterým byl pro anémii podáván erytropoetin, a u pacientů, u nichž byla kvůli anémii redukována dávka RBV, jak rovněž dokládá studie Poordadova (stejný počet dosažených SVR – 71 % – jak ve skupině se sníženou dávkou RBV, tak ve skupině pacientů léčených erytropoetinem) [17].

Jako rizikové faktory pro vznik anémie byly identifikovány vyšší věk, ženské pohlaví, nízký body mass index, porucha renálních funkcí, přítomnost jaterní cirhózy, HIV koinfekce a nepříznivý genotyp ITPA.

Dysgeuzie byla signifikantně častější v obou studiích fáze III, není však obvykle důvodem k přerušení léčby. Zlepšení lze dosáhnout úpravou jídelníčku – dle zkušeností pacientů se dysgeuzie zlepšuje při konzumaci kyselých nápojů a potravin, pomáhá rovněž máta.

Počet pacientů s neutropenií byl vyšší ve skupinách užívajících BOC ve srovnání s pacienty, kteří užívali pouze PEG-IFN/RBV. Významná trombocytopenie byla vzácná (1 %), riziko vzniku trombocytopenie bylo vyšší u pacientů s biopticky verifikovanou cirhózou.


Lékové interakce


BOC je silným inhibitorem CYP3A4/5. Expozice léčivům metabolizovaným primárně CYP3A4/5 se může při podávání s BOC zvyšovat, což může zvýšit nebo prodloužit jejich léčebné i nežádoucí účinky. BOC neinhibuje ani neindukuje jiné enzymy cytochromu P450, je částečně metabolizován CYP3A4/5. Současné podávání s léky, které indukují nebo inhibují CYP3A4/5, může zvýšit nebo snížit účinek BOC [18, 19]. BOC je proto kontraindikován při současném podávání s léky, jejichž vylučování je vysoce závislé na CYP3A4/5 a jejichž plazmatické koncentrace souvisejí se závažnými a/nebo život ohrožujícími příhodami: tyto látky zahrnují např. perorálně podávaný midazolam a triazolam, bepridil, pimozid, lumefantrin, halofantrin, inhibitory tyrozinkinázy a námelové alkaloidy.

BOC je primárně metabolizován aldoketoreduktázou, ve studiích zkoumajících interakce léčiv vedené s inhibitory aldoketoreduktázy diflunisalem a ibuprofenem se však expozice BOC nezvýšila na klinicky významné hodnoty, BOC může být tedy podávtb2.jpgán spolu s inhibitory aldoketoreduktázy.

Současné podávání BOC s rifampicinem nebo antikonvulzivy, jako je fenytoin, fenobarbital nebo karbamazepin, může významně snížit plazmatickou expozici BOC, proto se podávání v kombinaci s těmito léky nedoporučuje.

Opatrnosti je rovněž třeba dbát u léků prodlužujících interval QT, jako jsou amiodaron, chinidin, methadon, pentamidin a některá neuroleptika. Klinicky nejvýznamnější lékové interakce jsou uvedeny v tab. 2 [10].


Těhotenství a kojení

BOC v kombinaci s PEG-IFN-α a RBV je kontraindikován u žen, které jsou těhotné, o použití BOC u těhotných žen nejsou žádné údaje. Léčení pacienti i pacientky a jejich partnerky a partneři musejí po dobu protivirové léčby trojkombinací BOC/PEG-IFN/RBV užívat dvě formy antikoncepce. Perorální hormonální antikoncepce může být neúčinná z důvodu možných lékových interakcí.


BOC a jeho metabolity se vylučují do mléka u potkanů, není známo, zda se BOC vylučuje do lidského mateřského mléka. Riziko pro novorozence nemůže být vyloučeno.
Údaje o účinku BOC na fertilitu u člověka nejsou dosud k dispozici [10].


Ovlivnění pozornosti

Léčba trojkombinací BOC/PEG-IFN/RBV může ovlivnit schopnost některých pacientů řídit motorová vozidla a obsluhovat stroje. Pacienti mají být informováni, že se u nich může vyskytnout zvýšená únava, závratě, synkopa, kolísání krevního tlaku a rozmazané vidění [10].


Dávkování a délka léčby

tb3.jpgLéčba BOC má být vedena lékařem, který má s léčbou pacientů s chronickou hepatitidou C zkušenosti. BOC musí být podáván výhradně v trojkombinaci s PEG-IFN-α a RBV. Oba jmenované léky se podávají v obvyklém dávkování pro pacienty s genotypem viru 1. Doporučená dávka BOC je 800 mg 3krát denně s jídlem (hlavní jídlo, nebo alespoň lehká svačina). Užití BOC bez jídla může být spojeno se ztrátou účinnosti kvůli suboptimální expozici (tab. 3).
Jestliže pacient vynechá dávku a do podání další zbývá dvě a více hodin, má pacient užít vynechanou dávku a vrátit se zpět ke svému obvyklému dávkovacímu schématu. Pokud do podání další dávky zbývají méně než dvě hodiny, má se zapomenutá dávka vynechat.

Snížení dávky BOC není doporučeno; pokud se objeví závažný nežádoucí účinek, který potenciálně souvisí s léčbou PEG-IFN-α nebo RBV, a ta je proto ukončena, má být ukončena i léčba BOC.
I přesto, že u pacientů s mírným, středně závažným i závažným jaterním poškozením není třeba úprava dávky BOC, léčba trojkombinací BOC/PEG-IFN/RBV je indikována pouze u nemocných s kompenzovanou jaterní cirhózou (stupeň A Childovy-Pughovy klasifikace).

Podávání BOC je obvykle zahajováno po čtyřech týdnech lead-in fáze, kdy se podává pouze dvojkombinační léčba PEG-IFN/RBV. Výhodou lead-in fáze je možnost zhodnocení pacientovy odpovědi na PEG-IFN-α, což napomáhá predikci možnosti dosažení SVR. Během čtyř týdnů lead-in fáze rovněž můžeme posoudit toleranci PEG-IFN-α a RBV, zejména pak rychlost rozvoje hematologických nežádoucích účinků (anémie, neutropenie), na konci lead-in fáze je možno upravit dávku RBV před přidáním BOC. Během lead-in fáze rovněž zhodnotíme compliance pacienta. Snížení viremie v lead-in fázi před přidáním BOC má za cíl snížit riziko vzniku rezistence.

tb4.jpgPacienti s nedetekovatelnou viremií v 8. týdnu léčby (tzv. RVR), kteří mají nedetekovatelnou viremii i v týdnu 12 a 24, mohou být léčeni pouze po dobu 28 týdnů (4 týdny lead-in fáze + 24 týdnů BOC/PEG-IFN/RBV). Tito pacienti dosáhnou SVR ve více než 90 % případů. Naopak pacienti, kteří dosáhnou negativity HCV RNA za více než 4 týdny od přidání BOC, by měli být léčeni celkem 48 týdnů (4 týdny lead-in fáze + 32 týdnů BOC/PEG-IFN/RBV + 12 týdnů PEG-IFN/RBV). Tito nemocní dosáhnou SVR v 70 %. U pacientů s rezistencí k PEG-IFN-α (pokles HCV RNA během lead-in fáze < 1 log10), předchozích non-respondentů a pacientů s cirhózou by měl být BOC podáván v trojkombinaci s PEG-IFN/RBV 44 týdnů po čtyřech týdnech lead-in fáze. Léčba má být ukončena u pacientů s HCV RNA > 100 IU/ml v týdnu 12 a při jakékoliv detekovatelné viremii v týdnu 24 a dále. Přehled léčebných schémat je uveden v tab. 4.


Stabilita


Při skladování v lékárně má být BOC uchováván v chladničce (2–8 °C) až do uplynutí doby použitelnosti, pacient může uchovávat BOC mimo chladničku při teplotě do 30 °C, a to po dobu maximálně 3 měsíců. BOC má být uchováván v původním blistru, aby byl chráněn proti vlhkosti.



Závěr


Přidání BOC do léčebných schémat HCV infekce představuje významný krok ke zvýšení účinnosti léčby u obtížně léčitelné skupiny pacientů s genotypem 1. U pacientů dosud neléčených umožňuje trojkombinace s BOC zkrátit celkové trvání léčby a zlepšit tak její toleranci.

Seznam použité literatury

  • [1] EASL Clinical Practice Guidelines: management of hepatitis C virus infection. J Hepatol 2011; 55: 245–264.
  • [2] Zeuzem S, Buti M, Ferenci P, et al. Efficacy of 24 weeks treatment with peginterferon alfa-2b plus ribavirin in patients with chronic hepatitis C infected with genotype 1 and low pretreatment viremia. J Hepatol 2006; 44: 97–103.
  • [3] Manns MP, McHutchison JG, Gordon SC, et al. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomised trial. Lancet 2001; 358: 958–965.
  • [4] Fried MW, Shiffman ML, Reddy KR, et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2002; 347: 975–982.
  • [5] Ghany MG, Strader DB, Thomas DL, et al. Diagnosis, management, and treatment of hepatitis C: an update. Hepatology 2009; 49: 1335–1374.
  • [6] Ge D, Fellay J, Thompson AJ, et al. Genetic variation in IL28B predicts hepatitis C treatment-induced viral clearance. Nature 2009; 461: 399–401.
  • [7] Thompson AJ, Muir AJ, Sulkowski MS, et al. Interleukin-28B polymorphism improves viral kinetics and is the strongest pretreatment predictor of sustained virologic response in genotype 1 hepatitis C virus. Gastroenterology 2010; 139: 120–129.
  • [8] Moradpour D, Penin F, Rice CM. Replication of hepatitis C virus. Nat Rev Microbiol 2007; 5: 453–463.
  • [9] Lin C, Kwong AD, Pern RB. Discovery and development of VX-950, a novel, covalent, and reversible inhibitor of hepatitis C virus NS3.4A serine protease. Infect Disord Drug Targets 2006; 6: 3–16.
  • [10] Victrelis: Souhrn údajů o přípravku. dostupné na http://www.ema.europa.eu/docs/cs_CZ/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002332/WC500109786.pdf (citováno 20. prosince 2012).
  • [11] Ghosal A, Yuan Y, Tong W, et al. Characterization of human liver enzymes involved in the biotransformation of boceprevir, a hepatitis C virus protease inhibitor. Drug Metab Dispos 2011; 39: 510–521.
  • [12] Sarrazin C, Rouzier R, Wagner F, et al. SCH 503034, a novel hepatitis C virus protease inhibitor, plus pegylated interferon alpha-2b for genotype 1 nonresponders. Gastroenterology 2007; 132: 1270–1278.
  • [13] Kwo PY, Lawitz EJ, McCone J, et al. Efficacy of boceprevir, an NS3 protease inhibitor, in combination with peginterferon alfa-2b and ribavirin in treatment-naive patients with genotype 1 hepatitis C infection (SPRINT-1): an open-label, randomised, multicentre phase 2 trial. Lancet 2010; 376: 705–716.
  • [14] Poordad F, Mc Cone J Jr, Bacon BR, et al. Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2011; 364: 1195–1206.
  • [15] Bacon BR, Gordon SC, Lawitz E, et al. Boceprevir for previously treated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2011; 364: 1207–1217.
  • [16] Sherman KE, Flamm SL, Afdhal NH, et al. Response-guided telaprevir combination treatment for hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2011; 365: 1014–1024.
  • [17] Poordad F, Lewitz EJ, Reddy KR, et al. A randomized trial comparing ribavirin dose reduction versus erythropoietin for anemia management in previously untreated patients with chronic hepatitis C receiving boceprevir plus peginterferon/ribavirin. J Hepatol 2012; 56: A1419.
  • [18] Hulskotte EG, Feng HP, Xuan F, et al. Pharmacokinetic Interactions Between the Hepatitis C Virus Protease Inhibitor Boceprevir and Ritonavir-Boosted HIV-1 Protease Inhibitors Atazanavir, Darunavir, and Lopinavir. Clin Infect Dis 2012, doi: 10.1093/cid/cis968.
  • [19] Wilby KJ, Greanya ED, Ford JA, et al. A review of drug interactions with boceprevir and telaprevir: implications for HIV and transplant patients. Ann Hepatol 2012; 11: 179–185.

Sdílejte článek

Doporučené

Tildrakizumab

25. 9. 2023

Možnosti moderní terapie středně závažné a závažné psoriázy se stále rozrůstají o nové přípravky. Mezi nejúčinnější skupiny léčiv v současnosti patří…

Dostarlimab

29. 6. 2023

Dostarlimab je monoklonální protilátka proti receptoru programované buněčné smrti 1 (PD‑1) určená pro monoterapii dospělých pacientek s deficientní…