Celiprololum

Farmakologická skupina

Antihypertenzivum, antianginózum, kardioselektivní antagonista adrenergních b1-receptorů.

Chemické a fyzikální vlastnosti

Celiprolol je chemicky N’-[3-acetyl-4-[3-[(1,1-dimethylethyl)amino)]-2-hydroxypropoxy]fenyl]-N,N-diethylurea.

Sumární vzorec: C20H33N3O4 (celiprolol)

C20H34ClN3O4 (celiprolol hydrochlorid)

Molekulová hmotnost: 379,51 (celiprolol)

415,96 (celiprolol hydrochlorid)

pKa: 9,7

V léčivých přípravcích je celiprolol obsažen ve formě hydrochloridu. Celiprolol hydrochlorid je bílý nebo téměř bílý krystalický prášek, snadno rozpustný ve vodě a v methanolu, mírně rozpustný v ethanolu, těžce rozpustný v chloroformu. Jedná se o racemickou směs dvou opticky aktivních enantiomerů. Oba enantiomery mají schopnost blokovat b1-receptory, ale (-)-izomer je účinnější.

Mechanismus účinku

Principiálním mechanismem b-blokátorů je antagonizace účinků katecholaminů na b-receptorech. b1-kardioselektivní zástupci působí selektivně v srdečním svalu, tato kardioselektivita ovšem mizí ve vysokých dávkách.

Celiprolol je kardioselektivní antagonista adrenergních b1-receptorů, který má současně slabší a2-antagonizující účinky (obr. 2). Blokáda b1-receptorů je asi 100krát silnější než blokáda b2-receptorů [1–3]. Současně je celiprolol schopen přímo působit relaxaci hladkých svalových buněk cévní stěny [4].

Celiprolol nemá membrány stabilizující účinek, má jen mírnou vnitřní sympatomimetickou aktivitu a nízkou lipofilitu. Nepůsobí bronchokonstrikci a postrádá negativně inotropní účinky [5,6]. Ve studii s 18 pacienty trpícími bronchiálním astmatem neovlivňoval celiprolol na rozdíl od metoprololu a atenololu plicní funkce (FEV1, vitální kapacita) [6].

Farmakodynamické vlastnosti

Antiischemický účinek celiprololu je dán poklesem srdeční frekvence, krevního tlaku a kontraktility myokardu, což v důsledku vede ke snížené spotřebě kyslíku a zlepšené perfuzi myokardu. V pozadí antihypertenzního působení stojí pokles srdečního výdeje, snížení sympatoadrenergní aktivity a inhibice uvolňování reninu.

Antiarytmické účinky b-blokátorů jsou dány sníženou stimulací převodního systému katecholaminy. Klesá aktivita sinusového uzlu a zpomaluje se vedení atrioventrikulárním uzlem. Právě antiarytmické účinky společně s antiischemickými jsou podkladem příznivého působení b-blokátorů u pacientů po infarktu myokardu. Menší roli mají předpokládané, ale podstatně slabší protidestičkové a antitrombotické vlastnosti.

V experimentálních studiích zvyšoval celiprolol kontraktilitu myokardu. Tento pozitivně inotropní účinek lze vysvětlit b2-agonizujícím účinkem (pozitivní zpětná vazba zvyšuje vyplavování adrenalinu) a přímým účinkem na srdeční sval [7,8]. Zmíněný účinek však nebyl pozorován v klinických studiích [9].

Po jednorázovém podání snižuje celiprolol (200–800 mg) námahou vyvolanou tachykardii u zdravých dobrovolníků [10]. Tento účinek byl slabší než u atenololu. Také pokles systolického tlaku v klidu byl nižší než u atenololu, propranololu a metoprololu. V jiné studii se zdravými dobrovolníky vedlo intravenózní podání celiprololu (2x 0,5 mg/kg) ke zvýšenému průtoku krve kosterním svalem o 74 %, snížení periferní rezistence o 40 %, poklesu diastolického tlaku z 82 na 73 mm Hg a vzestupu srdeční frekvence z 61 na 68 úderů za minutu [11].

Na rozdíl od propranololu nesnižuje celiprolol významně funkci levé komory srdeční, end-diastolický tlak nebo srdeční výdej [12]. Také bradykardizující účinky celiprololu jsou slabší ve srovnání s propranololem, atenololem a metoprololem [13]. Oproti jiným

b1-selektivním b-blokátorům má celiprolol u pacientů s esenciální hypertenzí menší vliv na klidovou srdeční frekvenci a srdeční výdej [14]. V průběhu 24hodinového ambulantního monitorování krevního tlaku neovlivňoval celiprolol diurnální změny v hodnotách tlaku krve.

Celiprolol je schopen působit dilataci lidských cév, které byly vystaveny vazokonstrikčnímu působení serotoninu nebo draslíku. Celiprolol však nemá vliv na acetylcholinem indukovanou vazokonstrikci koronárních tepen u pacientů s ischemickou chorobou srdeční, jak ukázala malá studie s celiprololem (0,3 mg/kg) a atenololem (0,15 mg/kg) podanými intravenózně [15].

Studie s malým počtem pacientů s bronchiálním astmatem ukazují, že celiprolol do dávky 400 mg nemá nepříznivý vliv na rezistenci dýchacích cest a neovlivňuje účinek inhalačních b2-mimetik [16,17]. Tato snášenlivost však mizí při vyšších dávkách.

Některé studie naznačují, že celiprolol příznivě ovlivňuje hladiny plazmatických lipoproteinů (mírná redukce celkového a LDL cholesterolu, vzestup HDL cholesterolu) [18–20]. Celiprolol v dávce 300 mg denně po dobu jednoho týdne mírně snižuje agregabilitu trombocytů [21]. U pacientů s ischemickou chorobou dolních končetin celiprolol a isosorbid dinitrát na rozdíl od atenololu prodlužovaly interval bez klaudikací a vzdálenost, kterou byli pacienti schopni ujít. Také sonografické vyšetření potvrdilo zvýšení průtoku femorální tepnou [22].

Farmakokinetické vlastnosti

Celiprolol je po perorálním podání nekompletně absorbován, míra absorpce je závislá na podané dávce (30 % po 200 mg; 70 % po 300 a 400 mg). Tím je dána nelineární farmakokinetika celiprololu, hodnota plochy pod křivkou plazmatické koncentrace (AUC – area under curve) roste nelineárně s podanou dávkou. Maximální plazmatické koncentrace je dosaženo během 2–3 hodin [23]. Biologická dostupnost celiprololu není významně ovlivněna současným příjmem potravy [24]. Plný rozvoj antihypertenzního účinku celiprololu je možné očekávat do 3 týdnů od zahájení terapie [25].

V cirkulaci je celiprolol vázán na plazmatické bílkoviny v rozmezí 22 až 24 %. Molekula celiprololu má hydrofilní povahu, a proto neprostupuje významně hematoencefalickou bariérou. Ve srovnání s propranololem a timololem také hůře proniká placentou [26].

Celiprolol je v organismu jen zanedbatelně metabolizován a je vylučován v nezměněné podobě především ledvinami a méně také žlučí. Renální exkrece celiprololu se pohybuje v rozmezí 35 až 42 % po intravenózní aplikaci. Za 72 hodin po intravenózní aplikaci celiprololu se v moči objevilo 51 % a ve stolici 31 % nezměněného celiprololu [27].

Biologický poločas eliminace celiprololu se pohybuje v rozmezí 4 až 6 hodin. Ve stáří nedochází k významným změnám farmakokinetických vlastností celiprololu. Při poruše renálních funkcí je doporučeno redukovat dávku celiprololu na 50 % u pacientů s clearance kreatininu 15–40 ml/min. Při poklesu hodnoty pod 15 ml/min není vhodné celiprolol podávat [13]. Pro nízký podíl jaterní biotransformace není nutné upravovat dávkování celiprololu u pacientů s jaterní insuficiencí.

Klinické zkušenosti

Hypertenze

Celiprolol je indikován k terapii mírné až středně závažné hypertenze v dávkovém rozmezí 100 až 600 mg denně. Průměrný pokles krevního tlaku v klinických studiích byl v rozmezí 5–30 mm Hg systolického a 6–23 mm Hg diastolického krevního tlaku [28]. K normalizaci krevního tlaku při monoterapii celiprololem došlo v klinických studiích u 70 až 87 % léčených pacientů. Ve velké otevřené multicentrické studii s 15 236 pacienty s esenciální hypertenzí dosáhlo normalizace krevního tlaku (pod 90 mm Hg) 81 % pacientů.

Jednoletá léčba celiprololem u 41 starších pacientů (průměrný věk 67 let) vedla k průměrnému poklesu krevního tlaku ze 170/95 mm Hg na 147/84 mm Hg (p <0,01). Celkem 78 % pacientů dosáhlo cílových hodnot. Průměrný puls poklesl z 77 na 70 za minutu a také redukce cholesterolu a triacylglycerolů dosáhla statistické významnosti.

Ve srovnávacích studiích byl celiprolol srovnatelně účinný jako jiné b-blokátory, atenolol [29], acebutolol [30] a metoprolol. V 18týdenní studii byl pokles krevního tlaku srovnatelný ve skupinách celiprololu a metoprololu, po metoprololu byl pozorován také pokles srdečního výdeje, na antihypertenzním účinku celiprololu se podílela periferní vazodilatace [31].

Další srovnávací studie ukazují, že celiprolol (200 mg denně) má srovnatelnou antihypertenzní účinnost jako enalapril (10 mg denně) u 60 hypertenzních pacientů.

V jiné studii byl celiprolol srovnatelně účinný jako kalciový blokátor nicardipin, oproti kombinaci diuretik (hydrochlorothiazid + amilorid) dosáhlo cílových hodnot 70 % pacientů na celiprololu a 55 % na kombinaci diuretik [28].

Vliv celiprololu a jiných antihypertenziv (blokátory kalciových kanálů, inhibitory ACE, b-blokátory) na lipidový profil byl sledován v 21měsíční studii s 25 hypertenzními pacienty. V průběhu terapie došlo ke zvýšení inzulinové senzitivity ve skupině celiprololu o 32 % ve srovnání s ostatními antihypertenzivy (p <0,0001), poklesla sekrece inzulinu o 26 % (p = 0,006), hladina triglyceridů o 11 % a vzrostl poměr HDL/LDL cholesterolu o 15 % (p = 0,012) [32].

Angina pectoris

Ve srovnávací studii s propranololem (40–160 mg denně) měl celiprolol (200–600 mg denně) u 140 pacientů se stabilní anginou pectoris srovnatelný účinek na počet anginózních záchvatů, spotřebu nitroglycerinu a čas do deprese ST segmentu o 1 mm. Ve skupině celiprololu byl nižší výskyt bradykardie [33]. Celiprolol méně ovlivňuje kardiovaskulární funkce v klidu a v období mezi anginózními záchvaty [34].

Výsledky byly rozšířeny v novější studii s 53 pacienty s nestabilní anginou pectoris. Celiprolol byl účinnější především díky svým periferním vazodilatačním účinkům [35].

Ve srovnání s atenololem u 16 pacientů se stabilní anginou pectoris byla antianginózní účinnost obou léčiv srovnatelná [36].

Účinnost kombinace celiprololu a nifedipinu byla předmětem studie s 30 pacienty se stabilní anginou pectoris. Účinnost kombinace byla ve srovnání s jednotlivými léčivy v monoterapii významně vyšší [37].

Sekundární prevence infarktu myokardu

V mortalitních studiích bylo prokázáno, že b-blokátory prodlužují život u pacientů po srdečním selhání, snižují riziko reinfarktu a náhlé smrti. Zdá se, že všechny dostupné b-blokátory mají srovnatelný účinek, nezáleží na selektivitě vůči b1- a b2-receptorům, ale protektivní účinek klesá při použití b-blokátorů s vnitřní sympatomimetickou aktivitou (ISA).

Srdeční selhání

V otevřené klinické studii se 145 pacienty s hypertenzí snižoval celiprolol (200 mg denně) významně hypertrofii levé komory a byl v tomto parametru účinnější než atenolol, metoprolol, pindolol a propranolol [14].

Postavení celiprololu v terapii srdečního selhání bylo testováno ve studii CELICARD se 124 pacienty s NYHA II–III a ejekční frakcí nižší než 40 %. Dávka celiprololu byla postupně titrována od 25 do 100 mg denně a studie trvala 1 rok. Nebyly zjištěny rozdíly v mortalitě, zhoršení srdečního selhání nebo výskytu arytmií oproti placebu [38].

Zařazení do současné palety léčiv

Podle doporučení WHO patří b-blokátory k lékům volby v terapii hypertenze. Jejich účinnost je srovnatelná s ostatními skupinami antihypertenziv (diuretika, inhibitory ACE, blokátory kalciového kanálu, antagonisté angiotenzinu II).

Výhodou b-blokátorů jsou dlouhodobé zkušenosti a nižší cena. Jsou určeny především pacientům s ischemickou chorobou srdeční, sklonem k tachyarytmii, hypertrofickou kardiomyopatií, hyperdynamickou cirkulací, vysokými hladinami reninu, po infarktu myokardu, s třesem nebo vaskulární bolestí hlavy. Na druhou stranu nejsou vhodné u pacientů s bradykardií, AV blokádou, postižením periferních tepen, sick-sinus syndromem, astmatem nebo chronickou obstrukční plicní nemocí. Kardioselektivní zástupci jsou také vhodní pro pacienty s diabetem, pro celiprolol existují důkazy o zlepšení glukózové tolerance a lipidového profilu.

Celiprolol má některé vlastnosti, které jej odlišují od ostatních b-blokátorů. Vedle blokády b1-receptorů je to především částečná stimulace b2-receptorů a vazodilatační účinky. Vazodilatační účinek se podílí na jeho antihypertenzním účinku a snižuje afterload, což přispívá také k antianginózní aktivitě. Další výhodou je, že v klidu nesnižuje srdeční výdej a srdeční frekvenci.

Ve srovnání s jinými antihypertenzivy má celiprolol nejpříznivější vliv na glukózovou toleranci a hladiny lipidů, když zvyšuje inzulinovou senzitivitu (obr. 3), a bylo zjištěno, že snižuje hladiny triacylglycerolů a upravuje poměr HDL/ LDL cholesterolu [39].

Jeho účinnost byla potvrzena v indikacích hypertenze a anginy pectoris. Je srovnatelně účinný jako jiná antihypertenziva (atenolol, metoprolol, acebutolol, enalapril, nicardipin, hydrochlorothiazid, amilorid) a antianginóza (propranolol, nifedipin, atenolol). Předběžné povzbudivé výsledky u pacientů se srdečním selháním nebyly potvrzeny v pilotní studii CELICARD. Tato oblast vyžaduje v případě celiprololu další výzkum.

Celiprolol je velmi dobře snášen v míře srovnatelné s placebem a ve srovnání s jinými b-blokátory působí především méně závažnou bradykardii, bronchokonstrikci a neovlivňuje nepříznivě metabolismus sacharidů a lipidů. Je velmi dobře snášen také u starších pacientů a v této věkové skupině se nemění jeho farmakokinetika.

Indikace

Celiprolol je indikován k terapii hypertenze všech stupňů v monoterapii i v kombinaci s jinými antihypertenzivy. Druhou indikací je ischemická choroba srdeční k profylaxi záchvatů anginy pectoris.

Kontraindikace

K absolutním kontraindikacím b-blokátorů patří AV blokáda II. a III. stupně, SA blok, sick-sinus syndrom a bradykardie pod 50/min, srdeční selhání v akutní fázi, kardiogenní šok, těžká hypotenze, nedostatečně kompenzované chronické srdeční selhání, pokročilá stadia ischemické choroby dolních končetin s klidovými bolestmi nebo trofickými defekty, metabolická acidóza, asthma bronchiale i v anamnéze, neléčený feochromocytom a samozřejmě známá přecitlivělost na účinné nebo pomocné látky obsažené v přípravku.

Dosavadní klinické zkušenosti ukazují, že u pacientů s asthma bronchiale je podání celiprololu v doporučeném dávkovém rozmezí bezpečné.

Protože není dostatek zkušeností s podáváním celiprololu u dětí, nedoporučuje se podávat přípravek pacientům této věkové skupiny.

U feochromocytomu je možné podávat b-blokátory až po provedené a-blokádě. U nemocných s koronární insuficiencí se nesmí léčba okamžitě přerušit. Náhlé vysazení b-blokátorů u nemocných s ischemickou chorobou srdeční může vést k vyvolání anginózních záchvatů nebo zvýšení jejich frekvence či tíže nebo ke zhoršení kardiální kompenzace. Dávku je třeba postupně snižovat po dobu 1–2 týdnů. V případě nutnosti je třeba ve stejnou dobu zahájit náhradní terapii k zabránění exacerbace anginózních obtíží.

Opatrnosti je třeba u pacientů s hypertyreózou, myastenia gravis nebo s depresivním onemocněním. V průběhu léčby může dojít k exacerbaci onemocnění u pacientů s psoriázou.

Terapii celiprololem je třeba před celkovou anestezií hlásit anesteziologovi. V případě rozhodnutí o vysazení celiprololu před operací je třeba ponechat nejméně 48hodinový interval mezi poslední dávkou a anestezií. V případě pokračujícího podávání celiprololu je třeba zvláštní pozornosti při užití celkových anestetik, neboť by mohlo dojít k prohloubení jejich negativně ionotropního účinku.

Ačkoli celiprolol většinou neinterferuje s metabolismem cukrů, může podobně jako ostatní b-blokátory maskovat příznaky hypoglykémie.

Nežádoucí účinky

V rakouské studii s 2 311 pacienty jen 2,15 % přerušilo léčbu v důsledku nežádoucích účinků. Bradykardie nižší než 50 úderů za minutu se vůbec neobjevila. Z 248 pacientů s onemocněním periferních cév si jen jeden pacient stěžoval na zhoršení příznaků. Nejčastějšími nežádoucími účinky byly gastrointestinální příznaky u 13 pacientů, nespavost u 8, stejně jako kožní projevy, závratě a ospalost vždy v 6 případech, bolesti hlavy ve 4, impotence ve 3 a tremor ve 2 případech [25].

Další metaanalýza 18 klinických studií s 2 884 pacienty ukazuje, že celiprolol má celkovou incidenci nežádoucích účinků v míře srovnatelné s placebem [40]. Ve srovnání s ostatními b-blokátory má celiprolol (2 %) podobný výskyt závratí jako propranolol (3 %) a atenolol (4 %). Výskyt bolestí hlavy (3 %) byl srovnatelný s propranololem (5 %) a placebem (5 %). Únava se objevila u 2 % pacientů na celiprololu a 3 % na atenololu. Centrální nežádoucí účinky celiprololu jsou v důsledku jeho hydrofility vzácnější než u jiných lipofilních

b-blokátorů. Také výskyt gastrointestinálních příznaků (dyspepsie, gastritis, nauzea a zvracení) je po celiprololu vzácný [40], stejně jako nežádoucí účinky spojené s blokádou b2-receptorů (bronchokonstrikce, periferní vazokonstrikce) [33].

Ve studii s pacienty trpícími hypertenzí a anginou pectoris byl celiprolol srovnáván s jinými b-blokátory (metoprolol, atenolol, sotalol) a blokátory kalciového kanálu (nifedipin, diltiazem). V 16týdenní studii se 172 pacienty byla antihypertenzní účinnost srovnatelná, ale snášenlivost celiprololu byla výrazně lepší, včetně výskytu únavy, závratí a edémů [41].

Studie u pacientů s diabetem ukázaly, že celiprolol neovlivňuje hodnoty glykémie ani sekreci inzulinu. Přesto by měl být pro riziko maskování příznaků akutního stavu používán u této skupiny s opatrností.

Vliv celiprololu na plicní funkce u pacientů s asthma bronchiale sledovala zkřížená studie s 10 pacienty. Po jednorázové dávce celiprololu (400 mg) stoupla významně hodnota FEV1 (forced expiratory volume in one second) o 12 % a FVC (forced vital capacity) o 8 % (p <0,05), zatímco po propranololu poklesla hodnota FEV1 o 9 %. Tento účinek je dán schopností celiprololu stimulovat b2-receptory [17].

Lékové interakce

Biologická dostupnost celiprololu byla snížena současným podáním chlortalidonu, hydrochlorothiazidu a theophyllinu. Klinický význam této farmakokinetické interakce však nebyl stanoven.

Kardioselektivní b-blokátory jako celiprolol mají nízké riziko interference s antiastmatickou terapií, přesto byly popsány případy bronchokonstrikce při použití vyšších dávek.

Synergní antihypertenzní účinek

b-blokátorů s ostatními skupinami antihypertenziv (především diuretiky) je využíván v kombinované terapii hypertenze. Přestože jsou b-blokátory často s výhodou kombinovány s blokátory kalciového kanálu, je třeba myslet na možná rizika této kombinace, která spočívají v synergním kardiodepresivním účinku s poklesem srdečního výdeje a následnou hypotenzí. Obecně je třeba při kombinaci jiného antihypertenziva s b-blokátorem počítat s oslabenou kompenzační sympatoadrenergní reakcí a větším rizikem hypotenze.

Kombinace b-blokátorů s amiodaronem vede k prohloubení bradykardie a prodloužení AV vedení s následným rizikem sníženého minutového výdeje a hypotenze [42]. Podobné doporučení platí také pro digoxin.

Těhotenství a laktace

Reproduktivní experimentální studie na různých zvířecích druzích až do dávky 320 mg/kg neodhalily teratogenní vlastnosti celiprololu. V humánní farmakokinetické studii dosahoval celiprolol ve fetálním oběhu 25 až 50 % koncentrace, kterou lze stanovit v krevním oběhu matky.

U některých b-blokátorů (atenolol, propranolol) byly zachyceny případy intrauterinní růstové retardace. Nebylo však potvrzeno, že se jedná o skupinový efekt b-blokátorů. Americká FDA (Food and Drug Administration) zařadila celiprolol do rizikové skupiny B, která umožňuje podání celiprololu těhotným ženám.

Průnik celiprololu do mateřského mléka nebyl dosud studován, ale na základě podobnosti s jinými b-blokátory jej lze předpokládat.

Dávkování

Obvyklá dávka u dospělých a mladistvých starších 15 let je 200 mg denně (1 tableta) v 1 denní dávce. Tuto dávku lze zvýšit po několika týdnech na 400 mg nebo postupně na maximálně 600 mg v závislosti na terapeutické odpovědi. U nemocných se snížením funkce ledvin se dávka snižuje až na 100 mg (1/2 tablety) denně. Léčba je dlouhodobá.

Přípravek je vhodné užívat ráno nalačno nejméně 30 minut před jídlem nebo alespoň 2 hodiny po jídle. Tablety se polykají celé a zapíjejí se vodou nebo jiným nealkoholickým nápojem.

Balení

(viz tab. 2)