Přeskočit na obsah

Dalteparinum

Dalteparin je nízkomolekulární heparin o střední molekulové hmotnosti 5 000 daltonu. Ve srovnání s nefrakcionovaným heparinem (UFH) vykazuje vyšší biologickou dostupnost, delší biologický poločas eliminace a větší schopnost inhibice aktivovaného X. koagulačního faktoru. Dalteparin má nižší lipolytické účinky oproti UFH. Účinek 2 500 IU dalteparinu podaného podkožně 1x denně je srovnatelný s 5 000 IU standardního heparinu aplikovaného 2x denně v prevenci trombembolické nemoci, v ortopedické indikaci náhrady kyčelního kloubu je dalteparin účinnější než warfarin, zejména při aplikaci 35 dnu po výkonu. Při léčbě akutní flebotrombózy je dalteparin (1x nebo 2x denně podaný podkožně) stejně účinný jako nefrakcionovaný heparin a muže být bezpečně podáván i při ambulantní léčbě trombóz. Dalteparin je též účinný v kombinaci s kyselinou acetylsalicylovou v léčbě akutních koronárních stavu, zejména nestabilní anginy pectoris a infarktu myokardu bez elevací ST úseku. Dalteparin je při jednorázové nitrožilní aplikaci srovnatelný s nefrakcionovaným heparinem v prevenci srážení krve u hemodialyzační a hemofiltrační léčby. Nejběžnější komplikací podání dalteparinu, jako i ostatních antikoagulancií, jsou hemoragie, nicméně jejich velikost a četnost jsou srovnatelné se standardním heparinem. Farmakoekonomická data ukazují, že při ambulantní léčbě jsou náklady na léčbu trombózy nižší než nutná aplikace nefrakcionovaného heparinu za hospitalizace. Celkově lze konstatovat, že dalteparin je účinným, dobře snášeným léčivem určeným k podkožní aplikaci 1x denně (prevence) nebo 2x denně (léčba). Léčba nevyžaduje monitoraci hemokoagulačními testy, proto je léčebné podání dalteparinu schudné a ekonomicky výhodné v ambulantním režimu.

Farmakologická skupina

Antikoagulans ze skupiny nízkomolekulárních heparinu.

Chemické a fyzikální vlastnosti

Dalteparinum natricum je sulfonylovaný polysacharid (obr. 1) vyrobený chemickou depolymerizací (kyselinou dusičnou) ze standardního nefrakcionovaného heparinu (UFH – Unfractionated Heparin) přírodního puvodu (z mukózy střevní sliznice vepřu). Výsledná molekula má pruměrnou molekulovou

hmotnost 5 700 daltonu (rozmezí 5 600–6 400). Dalteparin je bezbarvá tekutina určená k subkutánní aplikaci. Je dostupný v preformovaných jednorázových injekcích k přímé aplikaci v síle 2 500, 10 000, 12 5000 a 25 000 mezinárodních jednotek (IU) anti-faktoru Xa.

Mechanismus účinku

Základním účinkem heparinu obecně je degradace vzniklého trombu. Proces koagulace je nicméně fyziologickým obranným mechanismem chránícím integritu cévního systému po poranění. Cévní poškození vede k tvorbě destičkového shluku, tvorbě fibrinové zátky, atrakci leukocytu a zahájení zánětlivých a reparačních pochodu. Úlohou koagulačního systému je zachování hemostázy, aniž by přispíval k trombogenezi a formaci trombembolu bez adekvátního podnětu.

Trombogeneze je zahájena aktivací krevních faktoru a současným spuštěním pusobení inhibičních zpětných mechanismu. Tvorba stabilního trombu po aktivaci trombocytu je výsledkem dvou ruzných, postupně se aktivujících kaskád, které finálně vedou ke tvorbě fibrinu. Vnitřní cesta aktivace je zahájena kontaktem krve s cizím povrchem nebo modifikovaným endotelem, zatímco vnější cesta je spuštěna kontaktem krve s tkáňovým faktorem. Výsledkem aktivity těchto primárních podnětu je proteolytické štěpení normálně inaktivních zymogenu nebo proenzymu. Následně se obě biochemické kaskády spojují v ději aktivace koagulačního faktoru X, který posléze tvoří komplex s aktivovaným koagulačním faktorem V (protrombinázový komplex) a vede k přeměně protrombinu v trombin. Trombin štěpí fibrinogen na monomery fibrinu, které polymerizují a tvoří fibrinovou síť.

Existují tři regulační mechanismy, které brání generalizaci koagulace. Jde o antitrombin III, jenž inhibuje aktivovaný koagulační faktor X a trombin. Tvoří také komplexy a neutralizuje koagulační enzymy, které se uvolňují ze vznikajícího trombu. Trombin aktivuje další inhibiční faktor – protein C, jenž je inhibitorem tvorby faktoru Va a VIIIa. Dalším inhibičním faktorem je TFPI (Tissue Factor Pathway Inhibitor) vážící se na faktor Xa, a tento komplex vazbou na tkáňový faktor (TF – Tissue Factor) a faktor VIIa inhibuje vnější koagulační kaskádu.

Nízkomolekulární hepariny (LMWH – Low Molecular Weight Heparins), včetně dalteparinu, jsou vyráběny enzymatickou nebo chemickou depolymerizací z molekuly heparinu, přičemž velikost jejich molekuly je přibližně třetinou velikosti standardního heparinu (4–6 000 daltonu proti 12–14 000 daltonum UFH). Nízkomolekulární fragmenty vedou ke zmenšení možnosti inhibice katalýzy trombinu, protože pouze některé molekuly obsahují základních 18 sacharidových jednotek nutných k současné vazbě trombinu a antitrombinu III. Oproti tomu nízkomolekulární hepariny disponují vyšší aktivitou namířenou proti aktivovanému koagulačnímu faktoru X (anti-Xa aktivita), protože inhibice tohoto faktoru nevyžaduje vytvoření komplexu s heparinem. Z tohoto plyne, že poměr pusobení anti-Xa ku anti-IIa se zvyšuje. Poměr anti-Xa/anti IIa je u standardního heparinu uváděn jako 1 (1 : 1) a u dalteparinu 4 (4 : 1). Na rozdíl od nefrakcionovaného heparinu se nízkomolekulární hepariny nevážou v tak velké míře na plazmatické proteiny, destičkový faktor 4, von Willebranduv faktor, receptory endoteliálních buněk apod. Nízkomolekulární hepariny mají méně vyjádřený vliv na destičkovou agregaci a neinhibují celkově trombocytární funkce tolik jako UFH. Proto i incidence trombocytopenie je nižší.

Míra antitrombotického účinku UFH je konvenčně stanovována schopností prodloužení aktivovaného parciálního tromboplastinového času (aPTT, míra ovlivnění vnitřní cesty koagulace). Vzhledem k tomu, že dalteparin a LMWH obecně neobsahují dlouhé sacharidové řetězce nutné pro kompletní inhibici faktoru IIa (antikoagulační účinek), nemění se jejich pusobením parciální tromboplastinový čas.

Farmakodynamické vlastnosti

Antitrombotický účinek dalteparinu (stejně jako ostatních nízkomolekulárních heparinu) je měřen pomocí velikosti inhibice faktoru Xa. Proto i dávkování je vyjádřeno pomocí jednotek (U) anti-Xa aktivity, dávky standardního heparinu jsou v mezinárodních standardních jednotkách (IU).

Farmakodynamické studie s dalteparinem ukázaly inhibici faktoru Xa závislou  na dávce. Ve všech studiích porovnávajících míru anti-Xa aktivity s nefrakcionovaným heparinem byla tato aktivita uniformně vyšší u dalteparinu (až 5krát), a to jak u zdravých dobrovolníku, tak u pacientu. Údaju o aktivitě anti-IIa je u dalteparinu podstatně méně [1]. Účinek jedné subkutánní dávky 5 000 IU dalteparinu byl porovnáván s účinkem 40 mg enoxaparinu, 50 U/kg tinzaparinu a UFH (5 000 IU) u 12 zdravých dobrovolníku (randomizovaná, překřížená studie). Studie ukázala nejvyšší anti-Xa aktivitu u dalteparinu a enoxaparinu (480 IU/l a 420 U/l proti 180 U/l u tinzaparinu a 90 U/l u UFH), stejné pořadí vykazovala i anti-IIa aktivita [2].

Dalteparin významně neovlivňuje hladiny antitrombinu ani počet trombocytu, nemá vliv na fibrinolytický systém [3]. Subkutánně podané dávky až po 10 000 U anti-Xa aktivity neovlivňují koagulační testy – protrombinový čas (PT), trombinový čas (TT) ani aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT).

Data týkající se ovlivnění hladin krevních lipidu jsou sledována zejména u nemocných s chronickým renálním selháním, kde dyslipoproteinémie a porucha hemokoagulace jsou obvykle přítomny. Zatímco dlouhodobá aplikace nefrakcionovaného heparinu vedla k poklesu clearance plazmatických triglyceridu, léčba dalteparinem u dialyzovaných s hypertriglyceridémií vedla u 40 % nemocných k jejich poklesu po 6 měsících i 12 měsících, přičemž toto nebylo pozorováno u léčených UFH. Německá studie u téže kategorie nemocných prokázala i signifikantní pokles celkového a LDL cholesterolu [4].

Farmakokinetické vlastnosti

Dalteparin je charakterizován farmakokinetikou I. řádu, inhibiční aktivita proti faktoru Xa vzrustá lineárně se zvyšující se dávkou.

Dalteparin je aplikován obvykle podkožní injekcí, maximální plazmatická koncentrace  je přítomna po 2,8–4 hodinách (tmax). Biologická dostupnost subkutánně podané dávky činí 87 % (v porovnání s 20–30 % u UFH). Hodnota distribučního objemu pro dalteparin je po subkutánním podání 7,7–9 l a po intravenózní aplikaci 2,9–4,3 l. Oproti UFH je dalteparin méně deponován v játrech a ledvinách (10 vs. 60 % po 3 hodinách od aplikace).

Další výhodou v porovnání s nefrakcionovaným heparinem je relativně dlouhý biologický poločas eliminace (t1/2 v rozmezí 2,4–4 h), po nitrožilním podání jsou uváděny 2 hodiny, po subkutánním 3–4 hodiny. Hlavní cestou eliminace dalteparinu je exkrece ledvinami (UFH je vylučován duálně – renálně a retikuloendoteliálním systémem).

Indikace

Dalteparin je indikován v léčbě akutní flebotrombózy, případně komplikované hemodynamicky nedestabilizující plicní embolií, dále v prevenci trombembolické nemoci u chirurgických stavu (břišní chirurgie a náhrady kloubu), dále k užití u akutních koronárních stavu (nestabilní angina pectoris/nonSTEMI) společně s kyselinou acetylsalicylovou a při hemodialyzačních a hemofiltračních procedurách. Množí se pozitivní údaje o přínosu dalteparinu i u dalších rizikových pacientu (gravidní, nemocní s nádory, chronicky nemocní s interním onemocněním), byť tyto indikace nejsou ještě schváleny.

Zařazení do současné palety léčiv

Dalteparin je jedním z nejdéle a nejběžněji užívaných nízkomolekulárních heparinu, který je účinný a bezpečný v léčbě trombembolické nemoci – zejména v léčbě akutní flebotrombózy i komplikované plicní embolizací, pokud tato není indikována k trombolytické léčbě. Akutní flebotrombózu, jak distální (bércovou), tak proximální (femoropopliteální), je možné léčit i ambulantně, pokud lékař posoudí nemocného jako zpusobilého k domácí terapii. Dalteparin má jako jeden z mála nízkomolekulárních heparinu schválené použití i při léčbě akutních koronárních syndromu, a sice u nestabilní anginy pectoris a infarktu myokardu bez elevací úseku ST. Profylakticky je dalteparin schválen v chirurgických oborech, v prevenci srážení krve v mimotělním oběhu při hemodialýze a hemofiltraci u akutního nebo chronického selhání ledvin. Dalteparin nesmí být aplikován nitrosvalově.

Klinické zkušenosti

Dalteparin je jedním z nejdéle užívaných nízkomolekulárních heparinu, proto také má za sebou řadu studií prověřujících jeho účinnost a bezpečnost jak v prevenci a léčbě trombembolické nemoci (TEN), tak nověji u akutních koronárních stavu a dialyzovaných nemocných. Novější studie se zabývají zejména optimální délkou aplikace antikoagulancií v prevenci, použitím dalteparinu u těhotných, ambulantní léčbou flebotrombóz a v posledních letech vznikly i duležité studie u pacientu s ischemickou chorobou srdeční.

Prevence trombembolické nemoci v chirurgii

U nemocných podstupujících chirurgickou léčbu je žádoucí, aby již předoperačně bylo stanoveno riziko operace ve vztahu k pravděpodobnosti trombembolické komplikace (skupiny 1–3). Zohledňuje se věk operanta, typ plánovaného chirurgického výkonu, druh anestezie a předpokládaná délka operace, předchorobí, zejména s ohledem na pozitivní údaje o trombózách u nemocného a příbuzenstva, dále pak přidružené chorobné stavy (zejména obezita, přítomnost malignity, těhotenství, srdeční nedostatečnost, varixy dolních končetin). Nejsilnějšími prediktory významné trombembolické postoperační komplikace, kromě věku a obezity, jsou podle švédské studie THRIFT předchozí trombembolická událost, ortopedický výkon pro frakturu nebo náhrada kloubu, maligní onemocnění a operační čas delší než 150 minut. Profylaxe nízkomolekulárními hepariny je indikována v kombinaci s ostatními opatřeními (časná mobilizace, elastická komprese dolních končetin, případně graduovaná komprese mechanická) u všech nemocných ve středním a vysokém riziku.

Randomizované, dvojitě slepé studie (Caen, 1988, Hartl, 1990, a Kakkar, 1993) z dřívějších let prokázaly, že dalteparin podávaný 1x denně po dobu 5–13 dnu je stejně účinný jako retardovaný nefrakcionovaný heparin (srovnávané dávky byly 2 500 IU dalteparinu s 5 000 IU nefrakcionovaného heparinu aplikovaného 2x denně). Následně studie Erikssona porovnávající 5 000 IU dalteparinu proti 5 000 IU 3x denně podávaného UFH ukázala větší účinnost dalteparinu u ortopedických nemocných, v téže indikaci byl ve všech studiích lepší dalteparin při srovnání s warfarinem. V obecné chirurgii a gynekologii prokázal Bergqvist na velkém souboru superioritu dalteparinu.

V posledních letech byla pozornost soustředěna spíše na studie srovnávající krátkodobé profylaktické podávání antikoagulancií (7 dnu) proti dlouhodobé aplikaci (35 dní). Zejména v ortopedii se ukazuje, že 5000 IU dalteparinu podávaných prolongovaně významně snižuje výskyt postoperační TEN v porovnání s krátkodobým podáním (např. v North American Fragmin Trial). Obdobné výsledky ukázala i menší švýcarská studie, kde 4týdenní podávání dalteparinu u nemocných s artroskopickým výkonem na kolenním kloubu vedlo k signifikantně menšímu výskytu trombózy ve skupině léčené proti kontrolní. Pravděpodobně zásadní roli hraje snížená hybnost operované končetiny a omezená celková pohyblivost těchto nemocných. Obdobně studie s prolongovaným podáním warfarinu po operaci vykazují snížení rizika TEN.

Prevence trombembolické nemoci v těhotenství

Příčinou zvýšené incidence trombózy v těhotenství a postpartálním období je ztížení žilního návratu tlakem dělohy a hormonálně navozené protrombogenní změny, to vše případně v přítomnosti vrozené trombofilie. Nízkomolekulární hepariny jsou v současnosti jednoznačně lékem volby u těhotných se zvýšeným rizikem TEM, případně lékem volby již přítomné trombózy. Warfarin je kontraindikován, zejména v prvním trimestru, pro možnost teratogenního pusobení.

Dalteparin byl podán v několika studiích celkem u 365 těhotných s pozitivní anamnézou trombózy, opakovaných potratu, s prukazem antifosfolipidového

syndromu, systémového lupus erythematodes v dávce 2 500 IU denně. Flebotrombóza, i přes podání dalteparinu, vznikla u 11 matek, ve 3 případech byla detekována plicní embolizace, 1x došlo k bilaterální trombóze renální žíly, nevýznamné krvácení bylo zachyceno ve 13 případech, jedenkrát se jednalo o abnormální krvácení při porodu, vyskytly se 2 fraktury obratle. Těhotné v 7 případech potratily, předčasný porod byl ve 2 případech [7].

U dalteparinu nebyl prokázán teratogenní účinek Vedle dalteparinu je druhým nejsledovanějším nízkomolekulárním heparinem podávaným v těhotenství enoxaparin.

Léčba trombembolické nemoci

Nízkomolekulární hepariny se staly v posledním desetiletí lékem volby akutní flebotrombózy, případně i v přítomnosti komplikující plicní embolizace (hemodynamicky nedestabilizující). První randomizované studie porovnávající dalteparin s tehdejším standardem léčby – nefrakcionovaným heparinem (Holm, 1986, Aiach, 1989, Albada, 1989, Bratt, 1990 a další) ukázaly, že dalteparin je v léčbě stejně účinný jako UFH. Ve většině studií bylo použito opakované flebografie k posouzení regrese velikosti trombu (pomocí skórování podle Mardera). Dávky dalteparinu byly stanoveny fixně podle hmotnosti nebo plazmatické anti-Xa aktivity, oproti tomu UFH byl dávkován podle aPTT (1,5–3x vyšší proti kontrolám). Stejně jako puvodní, ani novější studie neukázaly, že by účinnost na disoluci trombu proti nefrakcionovanému heparinu byla u dalteparinu vyšší, nicméně zásadně pohodlnějším režimem aplikace (1x nebo 2x denně) umožnily ambulantní léčbu trombotických stavu. K tomuto přispívá i v současnosti běžné fixní dávkování podle tělesné hmotnosti nemocného bez nutnosti jakékoliv monitorace.

Možnost ambulantní terapie dalteparinem byla testována v řadě nekomparativních studií (Lindmarker, 1996, Stockelberg, 1997, Wells, 1998). Ve většině z nich byl podáván jedenkrát denně v dávce 200 IU/kg alespoň po dobu 5 dnu se současnou aplikací warfarinu.

Užití dalteparinu u nemocných s ischemickou chorobou srdeční (ICHS)

Nízkomolekulární hepariny se užívají zejména v léčbě akutních koronárních syndromu (AKS) – nestabilní anginy pectoris a u akutního infarktu myokardu bez elevací ST úseku. Zkoušeny byly i u infarktu myokardu s elevacemi úseku ST, ale nejsou schváleným léčebným prostředkem u tohoto typu infarktu (STEMI).

Patofyziologickým podkladem nestabilní anginy pectoris a infarktu myokardu bez elevací ST úseku je neokluzivní trombus nasedající na fisurovaný nebo jinak poškozený aterosklerotický plát. Optimálním terapeutickým přístupem k těmto stavum je kombinace protidestičkové a antitrombotické terapie. Z nízkomolekulárních heparinu bylo FDA (Food and Drug Administration) schváleno užití dvou z nich u akutních koronárních stavu – dalteparinu a enoxaparinu. U enoxaparinu byla indikace dána výsledkem studií TIMI 11B (15% snížení výskytu úmrtí, IM a rekurence anginy pectoris po 14 dnech od vzniku obtíží) a ESSENCE (16% snížení téhož endpointu).

Účinnost dalteparinu v léčbě AKS byla sledována ve studiích FRISC (FRagmin during InStability in Coronary artery disease). V první studii bylo randomizováno 1 506 nemocných přijatých pro AKS bui k medikaci dalteparinem 120 IU/kg 2x denně, nebo k podávání placeba po dobu 6 dnu, následovanou 35–45denním podáváním dalteparinu (7 500 IU), nebo placeba 1x denně. Zřetelný prospěch z léčby dalteparinem  po 6 dnech aplikace v dalším období již nebyl patrný. Ve studii FRISC II byli nemocní randomizováni k podávání dalteparinu, nebo placeba po dobu 3 měsícu, navíc k léčbě invazivní, nebo neinvazivní. Zde byl pozorován signifikantní 47% pokles kombinovaných ukazatelu úmrtí a infarktu myokardu po 1 měsíci u neinvazivně léčené skupiny, nicméně po 3 měsících se výsledek mezi skupinami již nelišil [8,9].

Subanalýzy založené na výsledcích studií FRISC a FRISC II ukázaly, že dlouhodobý prospěch (5týdenní, resp. 3měsíční) je pozorován u nemocných s elevací troponinu T [10]. Dále z podávání dalteparinu těžila podskupina nemocných, kteří následně byli revaskularizováni pro rekurenci ischemických symptomu – prolongované podávání dalteparinu se ukázalo jako účinné (úmrtí nebo infarkt myokardu do doby revaskularizace) a bezpečné [11]. Nemocní ve studiích s dalteparinem u akutních koronárních syndromu (nestabilní angina pectoris/nonSTEMI) byli vždy současně léčeni kyselinou acetylsalicylovou.

Studie FRIC (The FRagmin In unstable Coronary artery disease) porovnávala účinek dalteparinu proti standardnímu heparinu u 1 482 nemocných s nestabilní anginou pectoris/nonSTEMI. Pacienti v prvních 6 dnech po randomizaci dostávali jeden z heparinu, posléze ve dvojitě slepém provedení dalteparin, nebo placebo po dalších 45 dnu. Incidence úmrtí, IM nebo rekurentní anginy pectoris v akutní fázi byla srovnatelná v obou skupinách, a ani prodloužení podávání dalteparinu nepřineslo prospěch [12].

U koronárních intervencí bylo velké množství studií prováděno s enoxaparinem (NICE 1–4, National Investigators Collaborating on Enoxaparin). Enoxaparin ukázal účinek srovnatelný s nefrakcionovaným heparinem v obdobném schématu, jako byl užit ve studiích EPILOG a EPISTENT – přídatné užití heparinu (v daném případě enoxaparinu) k blokátoru receptoru GP IIb/IIIa u koronárních intervencí.

Starší studie FRAMI (the FRAgmin in acute Myocardial Infarction) a BIOMACS II (the BIOchemical Markers in Acute Coronary Syndromes) ukázaly, že dalteparin muže zlepšit pruběh akutního infarktu myokardu léčeného streptokinázou. Ve studii FRAMI byli nemocní randomizováni k 7–11denní léčbě dalteparinem 150 IU/kg, nebo k podávání placeba 2x denně bui bezprostředně po aplikaci streptokinázy, nebo 8 hodin po trombolýze (valná většina nemocných). Studie sledovala zejména snížení tvorby trombu v levé komoře a systémového embolismu (snížení po dalteparinu 35 %), mortalita ani množství reinfarktu ovlivněny nebyly. Na druhou stranu v dalteparinové větvi byl vyšší výskyt krvácení [13].

Ve studii ASSENT Plus byl porovnáván účinek dalteparinu proti standardnímu heparinu přídatně k podání alteplázy u 439 nemocných s akutním infarktem myokardu. Dalteparin byl podáván po dobu 4–7 dnu a UFH venózně po 48 hodin. Základní ukazatel – obnovení prutoku infarktovou tepnou (TIMI 3) při kontrolní koronarografii v odstupu alespoň 4 dnu od akutní příhody – neukázal rozdíl mezi dalteparinem a UFH, pouze druhotné ukazatele účinnosti svědčily ve prospěch dalteparinu (méně přetrvávajících okluzí tepny nebo přítomnosti intraluminálních trombu) a během aplikace dalteparinu bylo méně reinfarktu. Jejich četnost však po jeho vysazení stoupla, takže po měsíci nebyl rozdíl v četnosti infarktu nebo úmrtí [14].

Užití v hemodialýze a hemofiltraci

Farmakologická antikoagulace je nutná vzhledem ke kontaktu krve s umělými povrchy při dialýze a hemofiltraci. Vzhledem k tomu, že nemocní při renálním selhání mají porušené hemostatické mechanismy, je složitější hledat optimální dávku. Prvotní studie hledající adekvátní dávku dalteparinu, která by bránila tvorbě trombu, a přitom nezpusobovala vyšší krvácení, byla stanovena na iniciální 3 000–4 000 IU, s následnou rychlostí infuze 750 IU/hod. Účinnost antikoagulace byla posuzována pouze vizuálně – zda došlo ke tvorbě trombu v přístrojích pro dialýzu a filtraci. Veškeré studie, krátkodobé i dlouhodobá studie Schradera u desítek nemocných [15], ukázaly srovnatelný účinek dalteparinu s nefrakcionovaným heparinem. Vzhledem k metodice studií a ruznému počtu sledovaných procedur nelze výsledky sumarizovat. Novější studie porovnávaly dalteparin s tinzaparinem nebo nadroparinem či UFH a opět nebyly shledány významné rozdíly.

Léčba nemocných s cévní mozkovou příhodou embolizační etiologie

U nemocných s prokázanou fibrilací síní a vzniklým iktem byl na malých souborech zkoumán vliv nízkomolekulárních heparinu ve srovnání s kyselinou acetylsalicylovou. Studie HAEST (Heparin in Acute Embolic Stroke Trial) zkoumala vliv rekurence iktu u 449 nemocných s embolizační mozkovou příhodou. Dalteparin v dávce 100 IU/kg podávaný 2x denně byl srovnáván s kyselinou acetylsalicylovou v dávce 160 mg denně. Data neukázala, že by aplikace dalteparinu snížila ve 14denním horizontu výskyt rekurence iktu (8,5 % vs 7,5 %), rozdíly nebyly ani v mortalitě obou skupin vyhodnocené po 14 dnech a 3 měsících [16].

Kontraindikace

Podání dalteparinu je kontraindikováno v případě známé přecitlivělosti na něj, případně na heparin jako takový. Dále ho nelze podat při aktivním krvácení – zejména v přítomnosti aktivní vředové nemoci gastroduodenální, při krvácení do centrální nervové soustavy, při septické endokarditidě, vážných poruchách hemokoagulace, trombocytopenii s pozitivním in vitro testem na protidestičkové protilátky. Během aplikace dalteparinu nelze u nemocného provádět spinální a epidurální anestezii.

Nežádoucí účinky

Hemoragické komplikace jsou hlavním nežádoucím účinkem každé antikoagulační léčby. Srovnání dalteparinu s nefrakcionovaným heparinem v profylaxi TEN v řadě studií neukázalo rozdíl v množství těchto příhod, i když sestavy nemocných se lišily co do věku,

typu chirurgické léčby a dávek dalteparinu (2 500–5 000 IU/den), komparativní dávky UFH se pohybovaly mezi 5–10 000 IU/den.

Jedna z velkých studií, která se týkala 826 nemocných, ukázala incidenci hemoragických příhod 6,7 % u dalteparinu (5 000 IU/den) a 2,7 % u nefrakcionovaného heparinu (5 000 IU/den), všechny příhody byly označeny za malé, nevyžadující korekci erytrocytárními masami, a nelišila se četnost reoperací pro krvácení [17]. Studie sledující množství peroperačních ztrát krve a nutnost podání transfuzí nenašly statisticky významné rozdíly mezi léčbou dalteparinem a UFH, pouze velká studie Kakkara prokázala vyšší incidenci krvácení do ran u nemocných léčených UFH oproti dalteparinu – 2,7 % vs 1,4 % [18]. Kromě chirurgických stavu jsou zmínky o snížení rizika krvácení aplikací dalteparinu oproti UFH u hemodialyzovaných nemocných [19].

Dalteparin byl dobře snášen, aniž by došlo k nárustu hemoragických komplikací ve srovnání s placebem u nemocných s prolongovaným podáním dalteparinu po ortopedických výkonech, např. v dánské studii [20].

Zvýšená frekvence krvácení oproti placebu se ukázala při dlouhodobé aplikaci (až 3 měsíce trvající) u dalteparinu ve studiích léčby akutních koronárních stavu. Například ve studii FRISC II bylo velké krvácení přítomno u 3,3 % léčených dalteparinem a u 1,5 % příjemcu placeba, odpovídající výskyt malého krvácení byl 23 % a 8,4 % [21].

Ostatní nežádoucí účinky – míra osteopenie je aktuální zejména u dlouhodobého podávání v těhotenství, kde navíc jsou fyziologicky přítomné změny metabolismu kalcia. Pokles kostní denzity navozený nízkomolekulárními hepariny je menší než vliv vlastní gravidity. Existují studie, které ukazují, že heparinem indukovaná osteopenie je nižší při užití nízkomolekulárního heparinu než standardního [22]. Studie s enoxaparinem u 16 těhotných neprokázala pokles kostní hmoty následkem dlouhodobé aplikace (pruměrně 25 týdnu). Přesná incidence trombocytopenie navozené dalteparinem není známa, uvádí se, že vzniká u méně než 1 % pacientu. Dalteparin reaguje s plazmou pacientu náchylných k heparinem indukované trombocytopenii (HIT), u kterých jsou detekovatelné UFH navozené protidestičkové protilátky.

Existují izolované zprávy o alergických kožních změnách, možném navození hypaldosteronismu (s následným vzestupem plazmatické hladiny draslíku – proto je monitorace jeho hladiny

doporučena u pacientu se selháním ledvin, při současném podávání přípravku s obsahem draslíku apod.), popsáno bylo asymptomatické zvýšení aminotransferáz.

Lékové interakce

Potenciace antikoagulačního pusobení dalteparinu lze předpokládat při současném podání řady léčiv, zejména ze skupiny nesteroidních antirevmatik (NSA), antagonistu vitaminu K a při medikaci kyselinou acetylsalicylovou a dalšími protidestičkovými léky. Placebem kontrolovaná, dvojitě slepá studie s překřížením u 24 dobrovolníku ukázala interakci mezi dalteparinem a přípravkem ze skupiny NSA ketorolacem, který prodloužil čas krvácení, a k dalšímu prodloužení došlo současným podáním dalteparinu [23]. Účinek dalteparinu muže naopak být oslaben současným podáním antihistaminik, srdečních glykosidu, tetracyclinu a kyseliny askorbové.

Dávkování

V profylaxi TEN v obecné chirurgii se podává 2 500 IU 1–2 hodiny před operací a následně jednou denně po dobu 5–10 dnu, u vysoce rizikových pacientu pak 5 000 IU před výkonem a 5 000 IU denně v následující dny. v profylaxi TEN u výkonu s vysokým rizikem (např. u ortopedických výkonu) se podává bui 2 500 IU 1–2 hodiny před výkonem a následně po 8–12 hodinách, potom 5 000 IU 1x denně 5–10 dnu, nebo 5 000 IU večer před výkonem a dále 5 000 IU denně, přičemž po náhradě kloubu je žádoucí profylaxe dávkou 5 000 IU po dobu 35 dnu. v prevenci tvorby trombu během hemodialýzy (HD) nebo hemofiltrace (HF) při trvání procedury do 4 hodin se aplikuje bolus 5 000 IU jednorázově intravenózně, nebo se podává bolusově 30–40 IU/kg s následnou infuzí 10–15 IU/kg/h, při trvání HD nebo HF nad 4 hodiny se aplikuje bolus (30–40 IU/kg i.v.), s následnou infuzí (10–15 IU/kg/h kontinuálně). Zvláště vysoké riziko krvácení je při akutním renálním selhání, proto se i během hemodialýzy podávají redukované dávky dalteparinu: 5–10 IU/kg s následnou infuzí 4–5 IU/kg/h.

V léčbě akutní flebotrombózy se podává 200 IU/kg 1x denně (maximální jednorázová dávka činí 18 000 IU), nebo 100 IU/kg 2x denně po dobu alespoň 5 dní, se současným perorálním podáváním antikoagulans (warfarinu), není nutná rutinní monitorace koagulačními testy ani stanovením anti-Xa. Pouze u vybraných nemocných je monitorace vhodná – jde zejména o extrémně obézní, nebo naopak pacienty s nízkou hmotností (včetně dětí), nemocné s renální nedostatečností, gravidní.

U akutních koronárních stavu (nestabilní angina pectoris/nonSTEMI) se podává 120 IU/kg (ne více než 10 000 IU) každých 12 hodin po dobu 5–8 dnu se současnou aplikací kyseliny acetylsalicylové (75–325 mg).

Balení

(viz tab. 4)

 

 

 

 

Seznam použité literatury

  • [1] Andrassy K, Morike K, Koderisch J, et al. Human pharmacological studies of a defined low molecular weight heparin fraction (Fragmin) evidence for a simultaneous inhibition of factor Xa and IIa (thrombin). Thromb Res 1988;49:601–11.
  • [2] Eriksson BI, Soderberg K, Widlund D, et al. A comparative study of three low-molecular weight heparins (LMWH) and unfractionated heparin (UH) in healthy volunteers. Thromb Haemost 1995;73:398–401.
  • [3] Agnelli G, Borm J, Cosmi B, et al. Effects of standard heparin and low molecular weight heparin on fibrinolysis. Thromb Haemost 1988;60:311-3.
  • [4] Deuber HJ, Schulz W. Reduced lipid concentration during four years of dialysis with low molecular weight heparin. Kidney Int 1991;40: 496–500.
  • [5] Eriksson BI, Kalebo P, Anthmyr BA. Prevention of deep vein thrombosis and pulmonary embolism after total hip replacement. J Bone Joint Surg Am 1991;73A(4):484–93.
  • [6] Bergqvist D, Matzch T, Burmark US, et al. Low molecular weight heparin given the evening before surgery compared with conventional low-dose heparin in prevention of thrombosis. Br J Surg 1988;75:888–91.
  • [7] Laurent P, Dussarat GV, Bonal J, et al. Low Molecular Weight Heparins. A Guide to Their Optimum Use in Pregnancy. Drugs 2002;62:463–77.
  • [8] Fragmin during Instability in Coronary Artery Disease (FRISC) Study Group- Low molecular weight heparin during instability in coronary artery diseease. Lancet 1996;347:561–8.
  • [9] Wallentin L, Lagerqvist B, Husted S, for the FRISC II Investigators. Outcome at 1 year after an invasive compared to a non-invasive strategy in unstable coronary artery disease: the FRISC II invasive randomised trial. Lancet 2000;356:6–16.
  • [10] Lindahl B, Venge P, Wallentin L. Troponin T identifies patients with unstable coronary artery disease who benefit from long-term antithrombotic protection. J Am Coll Cardiol 1997;29:43–8.
  • [11] Husted SE, Wallentin L, Lagerqvist B, et al. Benefits of extended treatment with dalteparin in patients with unstable coronary artery disease eligible for revascularization. Eur Heart J 2002;15:1213–8.
  • [12] Klein W, Buchwald A, Hillis SE, et al. Comparison of low molecular weight heparin with unfractionated heparin acutely and with placebo for 6 weeks in the management of unstable coronary artery disease. Fragmin in Unstable Coronary Artery Disease Study (FRIC). Circulation 1997;96:61–8.
  • [13] Kontny F, Dale J, Abildgaard U, et al. Randomized trial of low molecular weight heparin (dalteparin) in prevention of left ventricular thrombus formation and arterial embolism after acute anterior myocardial infarction: the Fragmin in Acute Myocardial Infarction (FRAMI) Study. J Am Coll Cardiol 1997;30:962–9.
  • [14] Wallentin L, Bergstrand L, Dellborg M, et al. Low molecular weight heparin (dalteparin) compared to unfractionated heparin as an adjunct to rt-PA (alteplase) for improvement of coronary artery patency in acute myocardial infarction – the ASSENT Plus study. Eur Heart J 2003;10: 897–908.
  • [15] Schrader J, Stibbe W, Armstron VW, et al. Comparison of low molecular weight heparin to standard heparin in hemodialysis/hemofiltration. Kidney Int 1988;33:890–6.
  • [16] Berge E, Abdelnoor M, Nakstad PH, et al. Low molecular-weight heparin versus aspirin in patients with acute ischaemic stroke and atrila fibrillatuon: a double-blind randomised study. HAEST Study Group. Heparin in Acute Embolic Stroke Trial.
  • [17] Bergqvist D, Matzch T, Burmark US, et al. Low molecular weight heparin given the evening before surgery compared with conventional low-dose heparin in prevention of thrombosis. Br J Surg 1988;75:881–91.
  • [18] Kakkar VV, Cohen AT, Edmondson RA. Low molecular weight versus standard heparin for prevention of venous thromboembolism after major abdominal surgery. Lancet 1993; 341:259–65.
  • [19] Suzuki T, Ota K, Naganuma S, et al. Clinical application of Fragmin (FR-860) in hemodialysis: multicenter cooperative study in Japan. Semin Thromb Hemost 1990;16:46–54.
  • [20] Lassen MR, Borris LC, Anderson BS, et al. Efficacy and safety of prolonged thromboprophylaxis with a low molecular weight heparin (dalteparin) after total hip arthroplasty – the Danish Prolonged Prophylaxis (DaPP) Study. Thromb Res 1998;89:281–7.
  • [21] Fragmin and Fast Revascularization During Instability in Coronary Artery Disease (FRISC II) investigators. Long-term low-molecular-mass heparin in unstable coronary artery disease: FRISC II prospective randomised multicentre study. Lancet 1999;354:701–7.
  • [22] Ginsberg JS, Hirsh IU. Use of antithrombotic agents during pregnancy. Chest 1998;114: 524S–30S.
  • [23] Greer IA, Gibson JL, Young A, et al. Effect of ketorolac and low molecular weight heparin individually and in combination on haemostasis. Blood Coagul Fibrinolysis 1998;10:367–73.
  • [24] Dunn JC, Sorkin EM. Dalteparin Sodium. Drugs 1996;52:276–305.
  • [25] Dunn JC, Jarvis B. Dalteparin. An Update on its Pharmacological Properties and Clinical Efficacy in the Prophylaxis and Treatment of Thromboembolic Disease. Drugs 2000;60: 203–37.

Sdílejte článek

Doporučené

Lebrikizumab

28. 3. 2024

V posledních letech se výrazně rozšířily možnosti léčby těžkých forem atopické dermatitidy, ke klasické biologické léčbě přibyly i inhibitory Janus…

Tildrakizumab

25. 9. 2023

Možnosti moderní terapie středně závažné a závažné psoriázy se stále rozrůstají o nové přípravky. Mezi nejúčinnější skupiny léčiv v současnosti patří…