Přeskočit na obsah

Donepezilum

Donepezil je piperidinový derivát, který je schopen reverzibilně a nekompetitivně blokovat centrálně aktivní acetylcholinesterázu. V doporučených dávkách se velmi dobře vstřebává a dosahuje až 100% biologické dostupnosti. Následně je poměrně intenzivně metabolizován játry a z větší části vyloučen ledvinami. V dávkách 5–10 mg/den je určen pro léčbu demence Alzheimerova typu, a sice jejího lehkého až středního stupně. Donepezil je též plně indikován u demencí s Lewyho tělísky. Donepezil je obecně dobře snášeným léčivem. Nežádoucích účinků se při jeho užití vyskytuje málo a zpravidla nedosahují úrovně vážného nežádoucího účinku.

Farmakologická skupina

Donepezil je kognitivum řazené do skupiny centrálně působících inhibitorů cholinesteráz.

Chemické a fyzikální vlastnosti

Donepezil je 2,3-dihydro-5,6-dimethoxy-2-[(1-benzylpiperidin-4-yl)methyl]-inden-1(1H)-on nebo také (Ī)-2,3-dihydro-5,6-dimethoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-1H-inden-1-on.

Sumární vzorec: C24H29NO3 (donepezil)

C24H30ClNO3 (donepezil hydrochlorid)

Molekulová hmotnost: 379,50 (donepezil)

415,96 (donepezil hydrochlorid)

Donepezil je poměrně nová molekula, která je s úspěchem využívána v léčbě mírné až středně těžké formy Alzheimerovy nemoci. Vyrábí se kondenzací N-benzylpiperidin-4-karbaldehydu s indanonem za vzniku enonu. Následnou hydrogenací přítomné dvojné vazby vzniká hydrochlorid donepezilu, který je v odborné literatuře taktéž často citován pod starším označením E2020. Jedná se o bílý krystalický prášek, dobře rozpustný v chloroformu, vodě či octové kyselině, mírně rozpustný v ethanolu či acetonitrilu a prakticky nerozpustný v ethylacetátu či n-hexanu.

Mechanismus účinku

Donepezil je piperidinový derivát, který je schopen reverzibilně a nekompetitivně blokovat centrálně aktivní acetylcholinesterázu (obr. 2), tedy enzym zodpovědný za hydrolýzu acetylcholinu. Tato inhibice nakonec vede ke zvýšené koncentraci acetylcholinu v oblasti synaptické štěrbiny, což je velmi užitečné při léčbě stavů, které jsou charakterizovány jeho nedostatkem (zejména Alzheimerova choroba) [1,2].

V preklinických studiích donepezil působil reverzibilní, nekompetitivní a na dávce závislou inhibici acetylcholinesterázy a byl více účinný než tacrin [3]. Na rozdíl od tacrinu či physostigminu je pro donepezil typická poměrně vysoká selektivita k acetylcholinesteráze lokalizované v centrálním nervovém systému. Naopak má poměrně malý účinek v oblasti periferie. Délka trvání donepezilem navozené inhibice je navíc delší nežli v případě tacrinu či physostigminu [2].

Účinek na butyrylcholinesterázu je poměrně velmi slabý. Vyjádřeno poměrem inhibičních koncentrací IC50 k acetylcholinesteráze, se rovná hodnotě 1252 : 1 u hlodavců a 405 : 1 u člověka. Tyto poměry jsou navíc 1 400– 2 000x vyšší než pro tacrin a přibližně 100x vyšší, než je tomu u physostigminu, což svědčí o vyšší selektivitě donepezilu [4].

Dále bylo zjištěno, že donepezil (0,5 a 2 mg/kg) je schopen významně zvyšovat extracelulární koncentrace noradrenalinu (o 50 %, resp. 100 %) v oblasti mozkové kůry u potkanů. Dávka 2 mg/kg navíc působila i zvýšení koncentrace dopaminu (až o 80 %). Koncentrace serotoninu však v těchto oblastech zůstaly nezměněny [5].

Farmakodynamické vlastnosti

Účinek na paměť

V četných preklinických studiích bylo poukázáno na pozitivní účinek donepezilu v souvislosti s léčbou výrazného omezení úbytku paměti. Minimální účinná dávka donepezilu vedoucí ke zvrácení indukovaného paměťového deficitu byla oproti tacrinu ve většině provedených studií signifikantně nižší [6]. Nicméně v jedné studii byla tato dávka identická, a to i navzdory subkutánní aplikaci tacrinu [7].

Účinek na pozornost

Donepezil v dávce 1 mg/kg intraperitoneálně významně zeslaboval skopolaminem navozené zhoršení výkonnosti v různých testovacích modelech s potkany. V porovnání s tacrinem bylo k dosažení srovnatelného účinku dostačující podání 3x nižší dávky [7].

Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetiku donepezilu je možné popsat jako dvojkompartmentovou.

Absorpce

Míra absorpce bývá obvykle popisována jako dobrá. Po vstřebání dosahuje donepezil až 100% biologické dostupnosti. Maximální plazmatická koncentrace (cmax), stejně tak jako plocha pod křivkou (AUC) je přímo závislá na velikosti podané dávky. Po podání 5 až 10 mg donepezilu je maximální plazmatické hladiny (7,2 až 25,6 mg/l) dosaženo s odstupem 2,4 až 4,4 hodin. Hodnota AUC kolísá v rozmezí 500 až 1 000 mg/l.h [1–3]. Ve studii se zdravými dobrovolníky se navíc ukázalo, že současný příjem potravy prakticky neovlivňuje stupeň rychlosti absorpce [1].

Distribuce

V plazmě se donepezil velmi významně váže na bílkoviny krevní plazmy (96 %), přičemž převažuje vazba na albumin (75 %) a a1-glykoprotein (21 %). Množství volného donepezilu se tak pohybuje pouze mezi 4–6 %. Ustálení plazmatických koncentrací lze očekávat s odstupem dvou až čtyř týdnů od začátku vlastní léčby. Distribuční objem (Vd) dosahuje poměrně vysokých hodnot – až kolem 800 l/kg u mladých dobrovolníků a 1 200 l/kg u seniorů, což svědčí o jeho značném přestupu z cévního řečiště směrem do tkání.

Nástup účinku

Je možno konstatovat, že nástup klinicky patrného účinku prakticky kopíruje dobu potřebnou k dosažení ustálených plazmatických koncentrací, což činí přibližně 3 týdny.

Biotransformace

Donepezil je v játrech velmi intenzivně metabolizován, avšak i přesto zůstává určité poměrně malé množství nezměněno v podobě mateřské molekuly. Ve značné míře podléhá first-pass efektu (tzv. efektu prvního průchodu) a je biotransformován především cestou cytochromu P-450 3A4 a 2D6 [8]. Mezi hlavní metabolity vzniklé touto cestou patří zejména 6-O-demethyldonepezil, který je rovněž farmakologicky aktivní; dokonce srovnatelně s mateřskou látkou. Dalšími metabolity jsou donepezil-cis-N-oxid, 5-O-demethyldonepezil, který se dále konjuguje s kyselinou glukuronovou. Nakonec byly popsány i různé hydroxylované či debenzylované produkty, které jsou však zastoupeny již podstatně menší měrou [1–3].

Eliminace

Ledvinami se podle různých zdrojů vylučuje 23–57 % z podaného množství účinné látky, a sice v podobě mateřské molekuly (11–17 %) a nebo v podobě metabolitů (cca 40 %). K nejčastěji přítomným metabolitům patří zejména demethylované glukuronidy a debenzylované metabolity [1,3,8].

Stolicí se vylučuje přibližně pouhých 9 až 15 % podané látky [4], přičemž 2 % jsou přítomna v nezměněné podobě [1].

Hodnoty celkové tělesné clearance jsou v rozmezí 0,11–0,13 l/kg/h, přičemž se zdá být nepodstatné, jedná-li se o jediné či opakované podání [9]. Hodnoty biologického poločasu eliminace se pohybují kolem 70 hodin.

Vliv věku

V porovnání se zdravými mladými dobrovolníky dochází u seniorů k prodloužení doby dosažení maximálních plazmatických koncentrací i biologického poločasu za současného zvýšení distribučního objemu. Nutno podotknout, že u takto léčených pacientů užívajících donepezil v dávce 2 mg/den nebyla popsána demence Alzheimerova typu, avšak na druhé straně měli pozitivní anamnézu na hypertenzi a/nebo cévní mozkovou příhodu [3].

Vliv onemocnění jater a ledvin

na kinetiku

Z dosavadních klinických zkušeností vyplývá, že farmakokinetické parametry týkající se podání 5 mg donepezilu zůstávají při poškození jaterních či ledvinných funkcí nezměněny. Většina sledovaných parametrů se u zdravých dobrovolníků významně nelišila oproti pacientům s kompenzovanou jaterní cirhózou či ledvinným selháním. Pouze naměřené maximální plazmatické koncentrace byly poněkud vyšší u cirhotických pacientů (přibližně o 37,5 %) [8,10].

Klinické zkušenosti

S donepezilem existují rozsáhlé klinické zkušenosti potvrzené řadou kontrolovaných klinických studií. Použití donepezilu v léčbě Alzheimerovy choroby a demence s Lewyho tělísky je založeno na důkazech (evidence based medicine).

Alzheimerova choroba je základní indikační oblastí pro použití donepezilu.

V multinacionální 30týdenní, randomizované, dvojitě slepé, placebem kontrolované studii s pacienty trpícími mírnou až středně těžkou alzheimerovskou demencí došlo po léčbě donepezilem k statisticky signifikantnímu zlepšení kognitivních funkcí i globálního fungování, měřeno testy ADAS-cog a CIBIC-plus. Také došlo k zlepšení funkčních dovedností a řešení komplexních úkolů. Skupina užívající po titrační periodě 10 mg donepezilu měla lepší výkony než skupina trvale užívající 5 mg donepezilu [11].

Podobných výsledků bylo dosaženo v další multinacionální studii, dvojitě slepé, randomizované, placebem kontrolované, kde po roce u donepezilové skupiny došlo k signifikantnímu zlepšení v oblasti kognice, aktivit denního života i v globálním hodnocení [12]. Obdobné výsledky byly dosaženy i v řadě dalších placebem kontrolovaných i otevřených klinických studií (např. [9,13–19]).

Ekonomické výhody použití donepezilu byly prokázány u alzheimerovských pacientů farmakoekonomickými studiemi [16].

Zajímavá je dvojitě slepá, placebem kontrolovaná studie s donepezilem, při které byly měřeny pomocí metody nukleární magnetické rezonance objemy hipokampů. Snížení objemu hipokampů je jedním ze základních rysů Alzheimerovy choroby, zjišťovaných zobrazovacími metodami. Donepezil u pacientů ve studii výrazně zpomalil pokles objemu hipokampů oproti placebové skupině, a prokázal tak svůj neuroprotektivní účinek [20].

Další použití donepezilu je v oblasti non-alzheimerovských demencí.

Donepezil je indikován u demencí s Lewyho tělísky. Zde je užití tohoto farmaka zdůvodněno tím, že acetylcholinergní systém podléhá stejné degeneraci jako u Alzheimerovy choroby. Klinické studie toto užití plně dokazují [21 aj.].

Otevřené klinické studie rovněž potvrdily účinnost donepezilu na kognitivní funkce u Parkinsonovy choroby, aniž by došlo k zhoršení motorických funkcí. Studie však byly prováděny na malých souborech [22].

U vaskulárních demencí byl zjištěn rovněž defekt centrální acetylcholinergní neurotransmise, který je však mírnější než u Alzheimerovy choroby a demencí s Lewyho tělísky. Je snížen obsah

enzymu cholinacetyltransferázy. Navíc, mnoho demencí je smíšené etiologie, kde se uplatňují jak alzheimerovské, tak vaskulární neuropatologické změny. Se skupinou 1 219 subjektů byly provedeny randomizované, placebem kontrolované, dvojitě slepé studie trvající 24 týdnů, kde část probandů dostávala placebo, část donepezil 5 mg/den a část donepezil 10 mg/den [23]. Obě skupiny užívající donepezil byly oproti placebové skupině statisticky signifikantně lepší v kognitivních testech (ADAS-cog, MMSE) i v testech globálního fungování (CIBIC-plus, CDR-SB) a aktivit denního života (ADFACS). Studie prokázaly účinnost donepezilu u vaskulárních demencí.

V otevřené klinické studii byl vyzkoušen donepezil v léčbě kognitivního deficitu, doprovázejícího sclerosis multiplex [24]. U probandů došlo k zlepšení chování, pozornosti, paměti i exekutivních funkcí při dobré snášenlivosti farmaka.

U pacientů s progresivní supranukleární obrnou nedošlo k zlepšení kognitivních ani nekognitivních funkcí [25].

Kuriózní je pokus o zlepšení kognitivních funkcí u schizofreniků, kde výsledky naznačují možnost pozitivního působení donepezilu [26].

Donepezil je také zkoušen u Downova syndromu. Pokud se pacienti s touto poruchou dožijí alespoň 30 let, u většiny z nich se v jejich mozcích rozvíjejí neuropatologické změny analogické Alzheimerově chorobě. Ve 24týdenní, placebem kontrolované studii u 30 pacientů bylo po donepezilu zlepšeno skóre testu NPI oproti placebu [27].

Byly provedeny také klinické studie u mild cognitive impairment (minimální poruchy kognitivních funkcí). (Porucha se vyznačuje subjektivním i objektivním postižením paměti, které však nedosahuje stupně demence, ale jsou plně zachovány aktivity denního života, a tím i soběstačnost). Asi 12–18 % pacientů ročně pak přechází do Alzheimerovy choroby nebo méně často do jiného typu demence. Proto je na tuto jednotku pohlíženo jako na subklinické stadium demencí.

Ve skupině 270 probandů byla podniknuta dvojitě slepá, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie s donepezilem. V základních měřeních (New York Paragraph Recall test a ADCS-CGIC-MCI) nebyly zjištěny signifikantní rozdíly mezi placebem a donepezilem, ale ve vedlejších měřeních (ADAS-cog celkové skóre, testy pozornosti a psychomotorického tempa) byla zjištěna lepší výkonnost po donepezilu [28].

Malé, většinou otevřené klinické studie byly podniknuty nebo probíhají i u jiných jednotek, např. u Huntingtonovy chorey, u autismu, u migrény, u epileptických poruch kognitivních funkcí aj.

Zařazení do současné palety léčiv

Donepezil náleží do skupiny centrálně působících inhibitorů cholinesteráz. Preferenčně a značně selektivně inhibuje mozkové acetylcholinesterázy, a to obě formy – tetramer označovaný jako G4, což je forma výrazně převažující v non-alzheimerovských mozcích, i monomer označovaný jako G1, což je forma v non-alzheimerovských mozcích minoritní, ale výrazně se zvyšující v mozcích pacientů trpících Alzheimerovou chorobou i demencí s Lewyho tělísky. Naprosto minimálně a klinicky irelevantně inhibuje molekuly butyrylcholinesteráz [17,29].

Donepezil je účinná a bezpečná látka pro užití v léčbě Alzheimerovy choroby, zejména lehkých až středních forem. Otevírají se perspektivy použití tohoto léčiva i v léčbě jiných typů demencí a lehčích kognitivních poruch. Od použití donepezilu nelze očekávat vyléčení Alzheimerovy choroby a některých jiných demencí, ale podstatné zpomalení průběhu choroby a deteriorace, a tím oddálení těžkých stadií choroby spojených s plnou nesoběstačností pacienta.

Indikace

Donepezil je určen pro léčbu demence na podkladě Alzheimerovy choroby, a to jejího lehkého až středního stupně. Podle stanov našich zdravotních pojišťoven se podání donepezilu i dalších centrálních inhibitorů acetylcholinesteráz řídí stanovením diagnózy pravděpodobné Alzheimerovy choroby podle Mezinárodní statistické klasifikace nemocí a úrazů MKN-10 a výkonem v testu MMSE (Mini-Mental State Examination) v rozmezí 20–13 bodů. Toto pásmo odpovídá lehké až střední demenci. Kontrola testu MMSE se provádí každé 3 měsíce. Při snížení výkonu na 12 a méně bodů má být donepezil vysazen.

Donepezil je též plně indikován u demencí s Lewyho tělísky. Tyto demence, u kterých byl zjištěn acetylcholinergní deficit shodný s Alzheimerovou chorobou, nemají ještě svůj kód v MSK-10. Jsou proto diagnostikovány položkou atypická Alzheimerova choroba. Podání donepezilu u jiných typů demencí není hrazeno zdravotními pojišťovnami ČR. Podání je možné pouze v případě, že si lék plně hradí nemocný nebo jeho rodina.

Nežádoucí účinky a kontraindikace

Donepezil je obecně dobře snášeným léčivem. Nežádoucích účinků se při jeho užití vyskytuje málo a zpravidla nedosahují úrovně vážného nežádoucího účinku.

Jak správně indikovat k terapii pacienty, abychom předešli nežádoucím účinkům? Dvěma hlavními kontraindikacemi podání donepezilu i všech dalších inhibitorů acetylcholinesteráz jsou aktivní vředová gastroduodenální choroba a těžší převodní poruchy srdeční se zpomalením síňokomorového převodu. Zde se mohou nevhodným způsobem uplatnit periferní cholinergní účinky, které jsou sice minimální, ale musíme s nimi počítat jako s možnou příčinou vyvolání nežádoucího účinku. U vředové choroby by mohlo dojít k zhoršení spojenému s krvácením až perforací vředu. Zhojená gastroduodenální vředová choroba není kontraindikací zahájení léčby donepezilem, ale v nejistých případech by se měla provést před nasazením gastroskopie. Opatrnosti je třeba při současném podávání donepezilu a větších dávek nesteroidních antiflogistik pro možnost poškození žaludeční sliznice.

Periferní acetylcholinergní účinky mohou rovněž vést k prodloužení síňokomorového vedení, k prodloužení QT intervalu na EKG. Velký pozor proto musíme dát u pacientů se sinusovou bradykardií. Naopak kontraindikací k nasazení donepezilu není implantovaný kardiostimulátor, avšak v takovýchto případech bychom se měli před nasazením léčiva poradit s kardiologem. Elektrokardiografické vyšetření by mělo být provedeno před každým nasazením donepezilu.

S podáním donepezilu nejsou zkušenosti v těhotenství (na druhou stranu však ženy ve fertilním období zpravidla nepatří k cílové populaci pro léčbu donepezilem). Donepezil nesmí být podáván spolu s centrálně působícími anticholinergiky pro vzájemné rušení účinku. Zvýšené opatrnosti je třeba při podávání donepezilu u pacientů trpících chronickou obstrukční bronchopulmonální chorobou nebo bronchiálním astmatem.

K běžným nežádoucím účinkům, které nelze označit jako závažné, náleží především gastrointestinální symptomatika: nechutenství, dyspepsie, nauzea, průjmy, naprosto výjimečně i zvracení. Z dalších nežádoucích účinků to jsou křeče, neklid v končetinách, cefalalgie, únava. Z velmi vzácných nežádoucích účinků byla pozorována tranzitorní inkontinence moči a purpurózní rash.

Většina nežádoucích účinků se vyskytuje na počátku podávání nebo při zvýšení dávky z 5 na 10 mg. V případě, že se nežádoucí účinky vyskytují v průběhu titrace, je možno zvolit titraci pomalejší, dávku 5 mg/den podávat delší dobu než jeden měsíc. Při výskytu nežádoucích účinků v průběhu podávání plné dávky 10 mg/den je možno na určitou dobu podávat nižší dávku, 5 mg/den. Je nutno si uvědomit, že dávka 5 mg/den je již dávkou účinnou.

Lékové interakce

Vzhledem k poměrně krátkým a limitovaným klinickým zkušenostem je možné, že některé potenciální interakce ještě mohou být popsány.

Velmi často se můžeme setkat se současným podáváním donepezilu společně s antipsychoticky působícími látkami, které jsou mimo jiné užívány k léčbě psychóz a agitací asociovaných s dementními stavy. Nicméně v této souvislosti nebyla dosud popsána žádná zásadní interakce.

Současné podávání donepezilu (5 mg/ den) s cimetidinem (800 mg/den) po dobu jednoho týdne vedlo ke zvýšení maximálních plazmatických koncentrací, stejně tak jako hodnot AUC u pacientů léčených donepezilem. Toto navýšení však bylo shledáno jako klinicky málo významné až nevýznamné [31]. Plazmatické koncentrace donepezilu jsou rovněž zvýšeny při současné léčbě chinidinem či azolovými antimykotiky, zejména ketoconazolem (200 mg/kg), a sice až o 23–30 %, je-li ketoconazol aplikován v období již ustálených koncentrací donepezilu. Zajímavé je, že toto zvýšení koncentrací donepezilu v důsledku inhibovaného jaterního metabolismu je mnohem nižší než očekávané zvýšení koncentrací jiných koadministrovaných léčiv, která jsou biotransformována stejnou cestou [32].

Donepezil (5 či 10 mg/den) rovněž významně neovlivňoval žádné farmakokinetické parametry týkající se digoxinu (0,25 mg) [33], memantinu (10 mg) [34], theophyllinu (200 mg 2x denně) [35] či warfarinu (25 mg) [36].

Na druhé straně, látky známé svojí schopností indukovat jaterní systém cytochromu P-450, jakými jsou např. phenytoin, carbamazepin, rifampicin či alkohol, mohou metabolismus donepezilu urychlit, a snížit tak jeho plazmatické hladiny.

Důležitá je rovněž interakce s nedepolarizujícími myorelaxancii, např. sukcinylcholinem. Současné podání donepezilu vede k synergickému působení, které se ve výsledku projeví prodlouženou svalovou relaxací [37].

Dávkování

Dávka donepezilu se na začátku podávání titruje. První 4 týdny se podává per os 5 mg 1x denně (nejlépe večer). Od druhého měsíce podávání je používána dávka 10 mg 1x denně per os, opět nejlépe večer.

Donepezil je možno kombinovat v případě potřeby s dalšími léky, ovlivňujícími kognitivní funkce, především s memantinem. Naopak kontraindikováno je současné podávání více druhů inhibitorů acetylcholinesteráz pro možnost výskytu závažných nežádoucích účinků. Při kombinaci s dalšími psychofarmaky je nutná opatrnost zejména při současném podání antidepresiva paroxetinu, který náleží k selektivním inhibitorům zpětného vychytávání serotoninu. Látky mohou interferovat tím, že paroxetin inhibuje enzymatický systém CYP 2D6, který se podílí na odbourávání donepezilu. Z ostatních farmak může donepezil interferovat s antimykotikem ketoconazolem a antiarytmikem chinidinem, opět prostřednictvím jaterního enzymatického systému CYP 3A4 a 2D6. Velké opatrnosti je třeba při podání myorelaxancia suxamethonia (užití při anestezii) u pacientů užívajících donepezil.

Balení

(viz tab. 2)

Farmakologická skupina

Donepezil je kognitivum řazené do skupiny centrálně působících inhibitorů cholinesteráz.

Chemické a fyzikální vlastnosti

Donepezil je 2,3-dihydro-5,6-dimethoxy-2-[(1-benzylpiperidin-4-yl)methyl]-inden-1(1H)-on nebo také (Ī)-2,3-dihydro-5,6-dimethoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-1H-inden-1-on.

Sumární vzorec: C24H29NO3 (donepezil)

C24H30ClNO3 (donepezil hydrochlorid)

Molekulová hmotnost: 379,50 (donepezil)

415,96 (donepezil hydrochlorid)

Donepezil je poměrně nová molekula, která je s úspěchem využívána v léčbě mírné až středně těžké formy Alzheimerovy nemoci. Vyrábí se kondenzací N-benzylpiperidin-4-karbaldehydu s indanonem za vzniku enonu. Následnou hydrogenací přítomné dvojné vazby vzniká hydrochlorid donepezilu, který je v odborné literatuře taktéž často citován pod starším označením E2020. Jedná se o bílý krystalický prášek, dobře rozpustný v chloroformu, vodě či octové kyselině, mírně rozpustný v ethanolu či acetonitrilu a prakticky nerozpustný v ethylacetátu či n-hexanu.

Mechanismus účinku

Donepezil je piperidinový derivát, který je schopen reverzibilně a nekompetitivně blokovat centrálně aktivní acetylcholinesterázu (obr. 2), tedy enzym zodpovědný za hydrolýzu acetylcholinu. Tato inhibice nakonec vede ke zvýšené koncentraci acetylcholinu v oblasti synaptické štěrbiny, což je velmi užitečné při léčbě stavů, které jsou charakterizovány jeho nedostatkem (zejména Alzheimerova choroba) [1,2].

V preklinických studiích donepezil působil reverzibilní, nekompetitivní a na dávce závislou inhibici acetylcholinesterázy a byl více účinný než tacrin [3]. Na rozdíl od tacrinu či physostigminu je pro donepezil typická poměrně vysoká selektivita k acetylcholinesteráze lokalizované v centrálním nervovém systému. Naopak má poměrně malý účinek v oblasti periferie. Délka trvání donepezilem navozené inhibice je navíc delší nežli v případě tacrinu či physostigminu [2].

Účinek na butyrylcholinesterázu je poměrně velmi slabý. Vyjádřeno poměrem inhibičních koncentrací IC50 k acetylcholinesteráze, se rovná hodnotě 1252 : 1 u hlodavců a 405 : 1 u člověka. Tyto poměry jsou navíc 1 400– 2 000x vyšší než pro tacrin a přibližně 100x vyšší, než je tomu u physostigminu, což svědčí o vyšší selektivitě donepezilu [4].

Dále bylo zjištěno, že donepezil (0,5 a 2 mg/kg) je schopen významně zvyšovat extracelulární koncentrace noradrenalinu (o 50 %, resp. 100 %) v oblasti mozkové kůry u potkanů. Dávka 2 mg/kg navíc působila i zvýšení koncentrace dopaminu (až o 80 %). Koncentrace serotoninu však v těchto oblastech zůstaly nezměněny [5].

Farmakodynamické vlastnosti

Účinek na paměť

V četných preklinických studiích bylo poukázáno na pozitivní účinek donepezilu v souvislosti s léčbou výrazného omezení úbytku paměti. Minimální účinná dávka donepezilu vedoucí ke zvrácení indukovaného paměťového deficitu byla oproti tacrinu ve většině provedených studií signifikantně nižší [6]. Nicméně v jedné studii byla tato dávka identická, a to i navzdory subkutánní aplikaci tacrinu [7].

Účinek na pozornost

Donepezil v dávce 1 mg/kg intraperitoneálně významně zeslaboval skopolaminem navozené zhoršení výkonnosti v různých testovacích modelech s potkany. V porovnání s tacrinem bylo k dosažení srovnatelného účinku dostačující podání 3x nižší dávky [7].

Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetiku donepezilu je možné popsat jako dvojkompartmentovou.

Absorpce

Míra absorpce bývá obvykle popisována jako dobrá. Po vstřebání dosahuje donepezil až 100% biologické dostupnosti. Maximální plazmatická koncentrace (cmax), stejně tak jako plocha pod křivkou (AUC) je přímo závislá na velikosti podané dávky. Po podání 5 až 10 mg donepezilu je maximální plazmatické hladiny (7,2 až 25,6 mg/l) dosaženo s odstupem 2,4 až 4,4 hodin. Hodnota AUC kolísá v rozmezí 500 až 1 000 mg/l.h [1–3]. Ve studii se zdravými dobrovolníky se navíc ukázalo, že současný příjem potravy prakticky neovlivňuje stupeň rychlosti absorpce [1].

Distribuce

V plazmě se donepezil velmi významně váže na bílkoviny krevní plazmy (96 %), přičemž převažuje vazba na albumin (75 %) a a1-glykoprotein (21 %). Množství volného donepezilu se tak pohybuje pouze mezi 4–6 %. Ustálení plazmatických koncentrací lze očekávat s odstupem dvou až čtyř týdnů od začátku vlastní léčby. Distribuční objem (Vd) dosahuje poměrně vysokých hodnot – až kolem 800 l/kg u mladých dobrovolníků a 1 200 l/kg u seniorů, což svědčí o jeho značném přestupu z cévního řečiště směrem do tkání.

Nástup účinku

Je možno konstatovat, že nástup klinicky patrného účinku prakticky kopíruje dobu potřebnou k dosažení ustálených plazmatických koncentrací, což činí přibližně 3 týdny.

Biotransformace

Donepezil je v játrech velmi intenzivně metabolizován, avšak i přesto zůstává určité poměrně malé množství nezměněno v podobě mateřské molekuly. Ve značné míře podléhá first-pass efektu (tzv. efektu prvního průchodu) a je biotransformován především cestou cytochromu P-450 3A4 a 2D6 [8]. Mezi hlavní metabolity vzniklé touto cestou patří zejména 6-O-demethyldonepezil, který je rovněž farmakologicky aktivní; dokonce srovnatelně s mateřskou látkou. Dalšími metabolity jsou donepezil-cis-N-oxid, 5-O-demethyldonepezil, který se dále konjuguje s kyselinou glukuronovou. Nakonec byly popsány i různé hydroxylované či debenzylované produkty, které jsou však zastoupeny již podstatně menší měrou [1–3].

Eliminace

Ledvinami se podle různých zdrojů vylučuje 23–57 % z podaného množství účinné látky, a sice v podobě mateřské molekuly (11–17 %) a nebo v podobě metabolitů (cca 40 %). K nejčastěji přítomným metabolitům patří zejména demethylované glukuronidy a debenzylované metabolity [1,3,8].

Stolicí se vylučuje přibližně pouhých 9 až 15 % podané látky [4], přičemž 2 % jsou přítomna v nezměněné podobě [1].

Hodnoty celkové tělesné clearance jsou v rozmezí 0,11–0,13 l/kg/h, přičemž se zdá být nepodstatné, jedná-li se o jediné či opakované podání [9]. Hodnoty biologického poločasu eliminace se pohybují kolem 70 hodin.

Vliv věku

V porovnání se zdravými mladými dobrovolníky dochází u seniorů k prodloužení doby dosažení maximálních plazmatických koncentrací i biologického poločasu za současného zvýšení distribučního objemu. Nutno podotknout, že u takto léčených pacientů užívajících donepezil v dávce 2 mg/den nebyla popsána demence Alzheimerova typu, avšak na druhé straně měli pozitivní anamnézu na hypertenzi a/nebo cévní mozkovou příhodu [3].

Vliv onemocnění jater a ledvin

na kinetiku

Z dosavadních klinických zkušeností vyplývá, že farmakokinetické parametry týkající se podání 5 mg donepezilu zůstávají při poškození jaterních či ledvinných funkcí nezměněny. Většina sledovaných parametrů se u zdravých dobrovolníků významně nelišila oproti pacientům s kompenzovanou jaterní cirhózou či ledvinným selháním. Pouze naměřené maximální plazmatické koncentrace byly poněkud vyšší u cirhotických pacientů (přibližně o 37,5 %) [8,10].

Klinické zkušenosti

S donepezilem existují rozsáhlé klinické zkušenosti potvrzené řadou kontrolovaných klinických studií. Použití donepezilu v léčbě Alzheimerovy choroby a demence s Lewyho tělísky je založeno na důkazech (evidence based medicine).

Alzheimerova choroba je základní indikační oblastí pro použití donepezilu.

V multinacionální 30týdenní, randomizované, dvojitě slepé, placebem kontrolované studii s pacienty trpícími mírnou až středně těžkou alzheimerovskou demencí došlo po léčbě donepezilem k statisticky signifikantnímu zlepšení kognitivních funkcí i globálního fungování, měřeno testy ADAS-cog a CIBIC-plus. Také došlo k zlepšení funkčních dovedností a řešení komplexních úkolů. Skupina užívající po titrační periodě 10 mg donepezilu měla lepší výkony než skupina trvale užívající 5 mg donepezilu [11].

Podobných výsledků bylo dosaženo v další multinacionální studii, dvojitě slepé, randomizované, placebem kontrolované, kde po roce u donepezilové skupiny došlo k signifikantnímu zlepšení v oblasti kognice, aktivit denního života i v globálním hodnocení [12]. Obdobné výsledky byly dosaženy i v řadě dalších placebem kontrolovaných i otevřených klinických studií (např. [9,13–19]).

Ekonomické výhody použití donepezilu byly prokázány u alzheimerovských pacientů farmakoekonomickými studiemi [16].

Zajímavá je dvojitě slepá, placebem kontrolovaná studie s donepezilem, při které byly měřeny pomocí metody nukleární magnetické rezonance objemy hipokampů. Snížení objemu hipokampů je jedním ze základních rysů Alzheimerovy choroby, zjišťovaných zobrazovacími metodami. Donepezil u pacientů ve studii výrazně zpomalil pokles objemu hipokampů oproti placebové skupině, a prokázal tak svůj neuroprotektivní účinek [20].

Další použití donepezilu je v oblasti non-alzheimerovských demencí.

Donepezil je indikován u demencí s Lewyho tělísky. Zde je užití tohoto farmaka zdůvodněno tím, že acetylcholinergní systém podléhá stejné degeneraci jako u Alzheimerovy choroby. Klinické studie toto užití plně dokazují [21 aj.].

Otevřené klinické studie rovněž potvrdily účinnost donepezilu na kognitivní funkce u Parkinsonovy choroby, aniž by došlo k zhoršení motorických funkcí. Studie však byly prováděny na malých souborech [22].

U vaskulárních demencí byl zjištěn rovněž defekt centrální acetylcholinergní neurotransmise, který je však mírnější než u Alzheimerovy choroby a demencí s Lewyho tělísky. Je snížen obsah

enzymu cholinacetyltransferázy. Navíc, mnoho demencí je smíšené etiologie, kde se uplatňují jak alzheimerovské, tak vaskulární neuropatologické změny. Se skupinou 1 219 subjektů byly provedeny randomizované, placebem kontrolované, dvojitě slepé studie trvající 24 týdnů, kde část probandů dostávala placebo, část donepezil 5 mg/den a část donepezil 10 mg/den [23]. Obě skupiny užívající donepezil byly oproti placebové skupině statisticky signifikantně lepší v kognitivních testech (ADAS-cog, MMSE) i v testech globálního fungování (CIBIC-plus, CDR-SB) a aktivit denního života (ADFACS). Studie prokázaly účinnost donepezilu u vaskulárních demencí.

V otevřené klinické studii byl vyzkoušen donepezil v léčbě kognitivního deficitu, doprovázejícího sclerosis multiplex [24]. U probandů došlo k zlepšení chování, pozornosti, paměti i exekutivních funkcí při dobré snášenlivosti farmaka.

U pacientů s progresivní supranukleární obrnou nedošlo k zlepšení kognitivních ani nekognitivních funkcí [25].

Kuriózní je pokus o zlepšení kognitivních funkcí u schizofreniků, kde výsledky naznačují možnost pozitivního působení donepezilu [26].

Donepezil je také zkoušen u Downova syndromu. Pokud se pacienti s touto poruchou dožijí alespoň 30 let, u většiny z nich se v jejich mozcích rozvíjejí neuropatologické změny analogické Alzheimerově chorobě. Ve 24týdenní, placebem kontrolované studii u 30 pacientů bylo po donepezilu zlepšeno skóre testu NPI oproti placebu [27].

Byly provedeny také klinické studie u mild cognitive impairment (minimální poruchy kognitivních funkcí). (Porucha se vyznačuje subjektivním i objektivním postižením paměti, které však nedosahuje stupně demence, ale jsou plně zachovány aktivity denního života, a tím i soběstačnost). Asi 12–18 % pacientů ročně pak přechází do Alzheimerovy choroby nebo méně často do jiného typu demence. Proto je na tuto jednotku pohlíženo jako na subklinické stadium demencí.

Ve skupině 270 probandů byla podniknuta dvojitě slepá, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie s donepezilem. V základních měřeních (New York Paragraph Recall test a ADCS-CGIC-MCI) nebyly zjištěny signifikantní rozdíly mezi placebem a donepezilem, ale ve vedlejších měřeních (ADAS-cog celkové skóre, testy pozornosti a psychomotorického tempa) byla zjištěna lepší výkonnost po donepezilu [28].

Malé, většinou otevřené klinické studie byly podniknuty nebo probíhají i u jiných jednotek, např. u Huntingtonovy chorey, u autismu, u migrény, u epileptických poruch kognitivních funkcí aj.

Zařazení do současné palety léčiv

Donepezil náleží do skupiny centrálně působících inhibitorů cholinesteráz. Preferenčně a značně selektivně inhibuje mozkové acetylcholinesterázy, a to obě formy – tetramer označovaný jako G4, což je forma výrazně převažující v non-alzheimerovských mozcích, i monomer označovaný jako G1, což je forma v non-alzheimerovských mozcích minoritní, ale výrazně se zvyšující v mozcích pacientů trpících Alzheimerovou chorobou i demencí s Lewyho tělísky. Naprosto minimálně a klinicky irelevantně inhibuje molekuly butyrylcholinesteráz [17,29].

Donepezil je účinná a bezpečná látka pro užití v léčbě Alzheimerovy choroby, zejména lehkých až středních forem. Otevírají se perspektivy použití tohoto léčiva i v léčbě jiných typů demencí a lehčích kognitivních poruch. Od použití donepezilu nelze očekávat vyléčení Alzheimerovy choroby a některých jiných demencí, ale podstatné zpomalení průběhu choroby a deteriorace, a tím oddálení těžkých stadií choroby spojených s plnou nesoběstačností pacienta.

Indikace

Donepezil je určen pro léčbu demence na podkladě Alzheimerovy choroby, a to jejího lehkého až středního stupně. Podle stanov našich zdravotních pojišťoven se podání donepezilu i dalších centrálních inhibitorů acetylcholinesteráz řídí stanovením diagnózy pravděpodobné Alzheimerovy choroby podle Mezinárodní statistické klasifikace nemocí a úrazů MKN-10 a výkonem v testu MMSE (Mini-Mental State Examination) v rozmezí 20–13 bodů. Toto pásmo odpovídá lehké až střední demenci. Kontrola testu MMSE se provádí každé 3 měsíce. Při snížení výkonu na 12 a méně bodů má být donepezil vysazen.

Donepezil je též plně indikován u demencí s Lewyho tělísky. Tyto demence, u kterých byl zjištěn acetylcholinergní deficit shodný s Alzheimerovou chorobou, nemají ještě svůj kód v MSK-10. Jsou proto diagnostikovány položkou atypická Alzheimerova choroba. Podání donepezilu u jiných typů demencí není hrazeno zdravotními pojišťovnami ČR. Podání je možné pouze v případě, že si lék plně hradí nemocný nebo jeho rodina.

Nežádoucí účinky a kontraindikace

Donepezil je obecně dobře snášeným léčivem. Nežádoucích účinků se při jeho užití vyskytuje málo a zpravidla nedosahují úrovně vážného nežádoucího účinku.

Jak správně indikovat k terapii pacienty, abychom předešli nežádoucím účinkům? Dvěma hlavními kontraindikacemi podání donepezilu i všech dalších inhibitorů acetylcholinesteráz jsou aktivní vředová gastroduodenální choroba a těžší převodní poruchy srdeční se zpomalením síňokomorového převodu. Zde se mohou nevhodným způsobem uplatnit periferní cholinergní účinky, které jsou sice minimální, ale musíme s nimi počítat jako s možnou příčinou vyvolání nežádoucího účinku. U vředové choroby by mohlo dojít k zhoršení spojenému s krvácením až perforací vředu. Zhojená gastroduodenální vředová choroba není kontraindikací zahájení léčby donepezilem, ale v nejistých případech by se měla provést před nasazením gastroskopie. Opatrnosti je třeba při současném podávání donepezilu a větších dávek nesteroidních antiflogistik pro možnost poškození žaludeční sliznice.

Periferní acetylcholinergní účinky mohou rovněž vést k prodloužení síňokomorového vedení, k prodloužení QT intervalu na EKG. Velký pozor proto musíme dát u pacientů se sinusovou bradykardií. Naopak kontraindikací k nasazení donepezilu není implantovaný kardiostimulátor, avšak v takovýchto případech bychom se měli před nasazením léčiva poradit s kardiologem. Elektrokardiografické vyšetření by mělo být provedeno před každým nasazením donepezilu.

S podáním donepezilu nejsou zkušenosti v těhotenství (na druhou stranu však ženy ve fertilním období zpravidla nepatří k cílové populaci pro léčbu donepezilem). Donepezil nesmí být podáván spolu s centrálně působícími anticholinergiky pro vzájemné rušení účinku. Zvýšené opatrnosti je třeba při podávání donepezilu u pacientů trpících chronickou obstrukční bronchopulmonální chorobou nebo bronchiálním astmatem.

K běžným nežádoucím účinkům, které nelze označit jako závažné, náleží především gastrointestinální symptomatika: nechutenství, dyspepsie, nauzea, průjmy, naprosto výjimečně i zvracení. Z dalších nežádoucích účinků to jsou křeče, neklid v končetinách, cefalalgie, únava. Z velmi vzácných nežádoucích účinků byla pozorována tranzitorní inkontinence moči a purpurózní rash.

Většina nežádoucích účinků se vyskytuje na počátku podávání nebo při zvýšení dávky z 5 na 10 mg. V případě, že se nežádoucí účinky vyskytují v průběhu titrace, je možno zvolit titraci pomalejší, dávku 5 mg/den podávat delší dobu než jeden měsíc. Při výskytu nežádoucích účinků v průběhu podávání plné dávky 10 mg/den je možno na určitou dobu podávat nižší dávku, 5 mg/den. Je nutno si uvědomit, že dávka 5 mg/den je již dávkou účinnou.

Lékové interakce

Vzhledem k poměrně krátkým a limitovaným klinickým zkušenostem je možné, že některé potenciální interakce ještě mohou být popsány.

Velmi často se můžeme setkat se současným podáváním donepezilu společně s antipsychoticky působícími látkami, které jsou mimo jiné užívány k léčbě psychóz a agitací asociovaných s dementními stavy. Nicméně v této souvislosti nebyla dosud popsána žádná zásadní interakce.

Současné podávání donepezilu (5 mg/ den) s cimetidinem (800 mg/den) po dobu jednoho týdne vedlo ke zvýšení maximálních plazmatických koncentrací, stejně tak jako hodnot AUC u pacientů léčených donepezilem. Toto navýšení však bylo shledáno jako klinicky málo významné až nevýznamné [31]. Plazmatické koncentrace donepezilu jsou rovněž zvýšeny při současné léčbě chinidinem či azolovými antimykotiky, zejména ketoconazolem (200 mg/kg), a sice až o 23–30 %, je-li ketoconazol aplikován v období již ustálených koncentrací donepezilu. Zajímavé je, že toto zvýšení koncentrací donepezilu v důsledku inhibovaného jaterního metabolismu je mnohem nižší než očekávané zvýšení koncentrací jiných koadministrovaných léčiv, která jsou biotransformována stejnou cestou [32].

Donepezil (5 či 10 mg/den) rovněž významně neovlivňoval žádné farmakokinetické parametry týkající se digoxinu (0,25 mg) [33], memantinu (10 mg) [34], theophyllinu (200 mg 2x denně) [35] či warfarinu (25 mg) [36].

Na druhé straně, látky známé svojí schopností indukovat jaterní systém cytochromu P-450, jakými jsou např. phenytoin, carbamazepin, rifampicin či alkohol, mohou metabolismus donepezilu urychlit, a snížit tak jeho plazmatické hladiny.

Důležitá je rovněž interakce s nedepolarizujícími myorelaxancii, např. sukcinylcholinem. Současné podání donepezilu vede k synergickému působení, které se ve výsledku projeví prodlouženou svalovou relaxací [37].

Dávkování

Dávka donepezilu se na začátku podávání titruje. První 4 týdny se podává per os 5 mg 1x denně (nejlépe večer). Od druhého měsíce podávání je používána dávka 10 mg 1x denně per os, opět nejlépe večer.

Donepezil je možno kombinovat v případě potřeby s dalšími léky, ovlivňujícími kognitivní funkce, především s memantinem. Naopak kontraindikováno je současné podávání více druhů inhibitorů acetylcholinesteráz pro možnost výskytu závažných nežádoucích účinků. Při kombinaci s dalšími psychofarmaky je nutná opatrnost zejména při současném podání antidepresiva paroxetinu, který náleží k selektivním inhibitorům zpětného vychytávání serotoninu. Látky mohou interferovat tím, že paroxetin inhibuje enzymatický systém CYP 2D6, který se podílí na odbourávání donepezilu. Z ostatních farmak může donepezil interferovat s antimykotikem ketoconazolem a antiarytmikem chinidinem, opět prostřednictvím jaterního enzymatického systému CYP 3A4 a 2D6. Velké opatrnosti je třeba při podání myorelaxancia suxamethonia (užití při anestezii) u pacientů užívajících donepezil.

Balení

(viz tab. 2)

Farmakologická skupina

Donepezil je kognitivum řazené do skupiny centrálně působících inhibitorů cholinesteráz.

Chemické a fyzikální vlastnosti

Donepezil je 2,3-dihydro-5,6-dimethoxy-2-[(1-benzylpiperidin-4-yl)methyl]-inden-1(1H)-on nebo také (Ī)-2,3-dihydro-5,6-dimethoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-1H-inden-1-on.

Sumární vzorec: C24H29NO3 (donepezil)

C24H30ClNO3 (donepezil hydrochlorid)

Molekulová hmotnost: 379,50 (donepezil)

415,96 (donepezil hydrochlorid)

Donepezil je poměrně nová molekula, která je s úspěchem využívána v léčbě mírné až středně těžké formy Alzheimerovy nemoci. Vyrábí se kondenzací N-benzylpiperidin-4-karbaldehydu s indanonem za vzniku enonu. Následnou hydrogenací přítomné dvojné vazby vzniká hydrochlorid donepezilu, který je v odborné literatuře taktéž často citován pod starším označením E2020. Jedná se o bílý krystalický prášek, dobře rozpustný v chloroformu, vodě či octové kyselině, mírně rozpustný v ethanolu či acetonitrilu a prakticky nerozpustný v ethylacetátu či n-hexanu.

Mechanismus účinku

Donepezil je piperidinový derivát, který je schopen reverzibilně a nekompetitivně blokovat centrálně aktivní acetylcholinesterázu (obr. 2), tedy enzym zodpovědný za hydrolýzu acetylcholinu. Tato inhibice nakonec vede ke zvýšené koncentraci acetylcholinu v oblasti synaptické štěrbiny, což je velmi užitečné při léčbě stavů, které jsou charakterizovány jeho nedostatkem (zejména Alzheimerova choroba) [1,2].

V preklinických studiích donepezil působil reverzibilní, nekompetitivní a na dávce závislou inhibici acetylcholinesterázy a byl více účinný než tacrin [3]. Na rozdíl od tacrinu či physostigminu je pro donepezil typická poměrně vysoká selektivita k acetylcholinesteráze lokalizované v centrálním nervovém systému. Naopak má poměrně malý účinek v oblasti periferie. Délka trvání donepezilem navozené inhibice je navíc delší nežli v případě tacrinu či physostigminu [2].

Účinek na butyrylcholinesterázu je poměrně velmi slabý. Vyjádřeno poměrem inhibičních koncentrací IC50 k acetylcholinesteráze, se rovná hodnotě 1252 : 1 u hlodavců a 405 : 1 u člověka. Tyto poměry jsou navíc 1 400– 2 000x vyšší než pro tacrin a přibližně 100x vyšší, než je tomu u physostigminu, což svědčí o vyšší selektivitě donepezilu [4].

Dále bylo zjištěno, že donepezil (0,5 a 2 mg/kg) je schopen významně zvyšovat extracelulární koncentrace noradrenalinu (o 50 %, resp. 100 %) v oblasti mozkové kůry u potkanů. Dávka 2 mg/kg navíc působila i zvýšení koncentrace dopaminu (až o 80 %). Koncentrace serotoninu však v těchto oblastech zůstaly nezměněny [5].

Farmakodynamické vlastnosti

Účinek na paměť

V četných preklinických studiích bylo poukázáno na pozitivní účinek donepezilu v souvislosti s léčbou výrazného omezení úbytku paměti. Minimální účinná dávka donepezilu vedoucí ke zvrácení indukovaného paměťového deficitu byla oproti tacrinu ve většině provedených studií signifikantně nižší [6]. Nicméně v jedné studii byla tato dávka identická, a to i navzdory subkutánní aplikaci tacrinu [7].

Účinek na pozornost

Donepezil v dávce 1 mg/kg intraperitoneálně významně zeslaboval skopolaminem navozené zhoršení výkonnosti v různých testovacích modelech s potkany. V porovnání s tacrinem bylo k dosažení srovnatelného účinku dostačující podání 3x nižší dávky [7].

Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetiku donepezilu je možné popsat jako dvojkompartmentovou.

Absorpce

Míra absorpce bývá obvykle popisována jako dobrá. Po vstřebání dosahuje donepezil až 100% biologické dostupnosti. Maximální plazmatická koncentrace (cmax), stejně tak jako plocha pod křivkou (AUC) je přímo z

Sdílejte článek

Doporučené

Ponesimod

29. 12. 2022

Souhrn Kubala Havrdová E. Ponesimod. Remedia 2022; 32: 521–527. Roztroušená skleróza (RS) patří mezi onemocnění, v jejichž patogenezi se uplatňují…

Asciminib

29. 12. 2022

Pro terapii pacientů s chronickou myeloidní leukemií (CML) v chronické fázi, u nichž došlo k selhání již dvou linií léčby, je nově k dispozici…

Bimekizumab

1. 11. 2022

Psoriáza je zánětlivé neinfekční autoimunitní onemocnění, které postihuje především kůži, ale manifestuje se často také v oblasti nehtů, kloubů a…

Sacituzumab govitekan

17. 7. 2022

Souhrn: Tesařová P. Sacituzumab govitekan. Remedia 2022; 32: 215–219. Sacituzumab govitekan je konjugátem protilátky a léku složeným z aktivního…