Elafibranor: druhá linie léčby primární biliární cholangitidy

Primární biliární cholangitida (PBC) je imunologicky podmíněné chronické jaterní onemocnění. Neléčená vede ve svém dlouhodobém průběhu k destrukci malých žlučovodů, cholestáze a progresivní fibróze jater a je provázena rizikem jaterního selhání a hepatocelulárního karcinomu [1]. PBC je řazena mezi vzácná onemocnění jater, s incidencí 0,33–5,8/100 000 obyvatel ročně [1]. PBC postihuje převážně ženy středního věku, pouze asi 10 % nemocných tvoří muži. Klinický obraz při stanovení diagnózy se zásadně změnil od prvního popisu onemocnění v roce 1851. Většina pacientů je nyní diagnostikována v asymptomatickém stadiu, na základě náhodného nálezu elevace aktivity jaterních enzymů, zejména alkalické fosfatázy (ALP). Dalšími typickými příznaky jsou únava a svědivka, která se může manifestovat roky před stanovením diagnózy. Únava i pruritus nepříznivě ovlivňují kvalitu života. Ikterus je příznakem pozdním a je spojen s nepříznivou prognózou [2].

Diagnóza onemocnění je obvykle stanovena na základě kombinace laboratorních vyšetření, elevace aktivity sérové ALP nad 1,5násobek normy trvající déle než 6 měsíců a přítomnosti antimitochondriálních protilátek (AMA) v titru 1 : 40 nebo vyšším [3,4]. Typický histologický nález floridní non‑supurativní duktální léze s tvorbou nekaseifikujících granulomů potvrzuje diagnózu PBC, jaterní biopsie ale není pro stanovení diagnózy nezbytná při splnění dvou výše uvedených kritérií.

V současnosti je většina pacientů s PBC diagnostikována ve velmi časných fázích choroby s výhledem zpomalení progrese onemocnění léčbou. Sérová aktivita ALP je v současnosti nejlepším prognostickým markerem progrese onemocnění: její hodnota v multivariační analýze 4 845 pacientů s PBC úzce korelovala s rizikem úmrtí a nutností transplantace jater [5]. Výhoda ALP tkví ve schopnosti predikce právě v časných fázích onemocnění, nezávisle na příznacích, věku, pohlaví, stadiu choroby a podávané léčbě.

Kyselina ursodeoxycholová (UDCA) byla prvním lékem registrovaným k léčbě PBC [6] v 90. letech 20. století a dosud představuje terapii první linie [4,7]. Nově diagnostikovaní pacienti by měli zahájit léčbu i v časných fázích onemocnění: léčba UDCA jednoznačně zlepšuje přežití a snižuje nutnost indikace k transplantaci jater. Pacienti, u kterých léčba UDCA vede k poklesu nebo normalizaci aktivity ALP, mají signifikantně lepší prognózu ve srovnání s pacienty bez odpovědi na léčbu. Tento fakt vedl k zavedení prognostických modelů, které predikují přežití a nutnost transplantace při léčbě UDCA. Většina těchto modelů hodnotí odpověď na UDCA rok po zahájení léčby. Ve studii Parese a kol. bylo prokázáno, že pacienti, kteří po roce léčby dosáhnou normalizace, nebo alespoň snížení iniciální hodnoty ALP o 40 %, mají přežití srovnatelné s kontrolní zdravou populací. Tento model je obecně znám jako Barcelonská kritéria [8]. Corpechot a kol. publikovali v roce 2008 práci [9], v níž byly definovány další parametry, jejichž dosažení vede k signifikantně lepšímu přežití při léčbě UDCA. Tato kritéria jsou známa jako Pařížská kritéria. Hodnota sérového bilirubinu ≤ 17 μmol/l, ALP ≤ trojnásobek normálních hodnot a hodnota AST ≤ dvojnásobek normálních hodnot po roce léčby identifikují pacienty s dobrou prognózou s nízkým rizikem nutnosti transplantace jater či úmrtí na jaterní onemocnění. Tzv. Torontská kritéria hodnotí přítomnost duktopenie v jaterní biopsii a pokles aktivity ALP při léčbě UDCA. Pa­cien­ti, u kterých klesla po dvou letech léčby aktivita ALP pod 1,67násobek normy, měli nižší riziko progrese fibrózy jater [10]. Pokles aktivity ALP pod 1,67násobek normy je v současné době nejužívanějším kritériem hodnocení odpovědi na léčbu UDCA, nicméně v naprosté většině studií se kritérium odpovědi hodnotí již po roce terapie [11]. Pacienti, u kterých dojde nejen k poklesu, ale k úplné normalizaci aktivity ALP při léčbě UDCA (tzv. deep response, hluboká odpověď), mají přežití bez komplikací vyplývajících z jaterního onemocnění jednoznačně nejdelší [7].

Přibližně 40 % pacientů však na léčbu UDCA neodpoví adekvátně či léčbu netoleruje, a proto musí být ukončena [12]. Tito pacienti jsou ohroženi progresí onemocnění [13], a proto jim má být nabídnuta léčba druhé linie. Elafibranor byl schválen v září 2024 Evropskou agenturou pro léčivé přípravky (EMA) k léčbě PBC v kombinaci s UDCA u pacientů s nedostatečnou odpovědí na UDCA nebo v monoterapii u pacientů UDCA netolerujících. Pro nemocné s PBC tak představuje téměř po 30 letech léčbu druhé linie, jež může být podána pacientům, kteří na léčbu UDCA neodpovídají nebo ji netolerují. Klinická účinnost elafibranoru byla hodnocena ve studii GFT505B‑319‑1 (ELATIVE), do níž byli zařazeni právě tito nemocní.

Primárním cílem byl pokles hodnot cholestázy v 52. tý­dnu studie definovaný jako složený cílový parametr: ALP < 1,67 ULN, celkový bilirubin nižší než horní hranice normy a pokles hodnoty ALP v léčbě o ≥ 15 %. Významný pokles aktivity ALP oproti výchozím hodnotám byl zaznamenán již ve 4. týdnu a trval až do týdne 52. Primárního cíle v týdnu 52 dosáhlo celkem 51 % léčených pacientů ve skupině s elafibranorem oproti 4 % pacientů léčených placebem (p < 0,0001). Sekundárního cíle, normalizace hodnot ALP, dosáhlo v 52. týdnu 15 % nemocných léčených elafibranorem (p = 0,002) ve srovnání s 0 % nemocných na placebu.

Elafibranor se podává v dávce 80 mg jednou denně a má příznivý bezpečnostní profil. Není potřebná úprava jeho dávky u starších pacientů či při poruše funkce ledvin, při jaterní cirhóze a lehké či středně těžké jaterní dysfunkci (třída A a B Childovy–Pughovy klasifikace) [14]. Na základě studií in vitro i in vivo nejsou očekávány klinicky významné lékové interakce.

PBC je chronické cholestatické autoimunitní jaterní onemocnění, u neléčených nemocných provázené vysokým rizikem progrese do jaterní cirhózy. Léčba PBC má být zahájena co nejdříve po stanovení diagnózy; léčebná odpověď má být v pravidelných intervalech hodnocena a u non‑respondérů či u pacientů, kteří léčbu UDCA netolerují, můžeme nyní podat elafibranor jako účinnou léčbu druhé linie.

Doc. MUDr. Soňa Fraňková, Ph.D.
Klinika hepatogastroenterologie
Institut klinické a experimentální medicíny
Vídeňská 1958/9, 140 21 Praha 4
e-mail: sona.frankova@ikem.cz

Literatura

1. Eksteen B. Predicting risk in primary biliary cholangitis. Hepatology 2016; 63: 697–699.
2. Kumagi T, Onji M. Presentation and diagnosis of primary biliary cirrhosis in the 21st century. Clin Liver Dis 2008; 12: 243–259.
3. Lindor KD, Bowlus CL, Boyer J, et al. Primary Biliary Cholangitis: 2018 Practice Guidance from the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology 2019; 69: 394–419.
4. European Association for the Study of the L. EASL Clinical Practice Guidelines: The diagnosis and management of patients with primary biliary cholangitis. J Hepatol 2017; 67: 145–172.
5. Lammers WJ, van Buuren HR, Hirschfield GM, et al. Levels of alkaline phosphatase and bilirubin are surrogate end points of outcomes of patients with primary biliary cirrhosis: an international follow‑up study. Gastroenterology 2014; 147: 1338–1349e5.
6. Poupon RE, Balkau B, Eschwege E, Poupon R. A multicenter, controlled trial of ursodiol for the treatment of primary biliary cirrhosis. UDCA‑PBC Study Group. N Engl J Med 1991; 324: 1548–1554.
7. Murillo Perez CF, Harms MH, Lindor KD, et al. Goals of Treatment for Improved Survival in Primary Biliary Cholangitis: Treatment Target Should Be Bilirubin Within the Normal Range and Normalization of Alkaline Phosphatase. Am J Gastroenterol 2020; 115: 1066–1074.
8. Pares A, Caballeria L, Rodes J. Excellent long‑term survival in patients with primary biliary cirrhosis and biochemical response to ursodeoxycholic Acid. Gastroenterology 2006; 130: 715–720.
9. Corpechot C, Abenavoli L, Rabahi N, et al. Biochemical response to ursodeoxycholic acid and long‑term prognosis in primary biliary cirrhosis. Hepatology 2008; 48: 871–877.
10. Kumagi T, Guindi M, Fischer SE, et al. Baseline ductopenia and treatment response predict long‑term histological progression in primary biliary cirrhosis. Am J Gastroenterol 2010; 105: 2186–2194.
11. Nevens F, Andreone P, Mazzella G, et al. A Placebo‑Controlled Trial of Obeticholic Acid in Primary Biliary Cholangitis. N Engl J Med 2016; 375: 631–643.
12. Giannini EG, Pasta A, Calabrese F, et al. Second‑Line Treatment for Patients With Primary Biliary Cholangitis: A Systematic Review With Network Meta‑Analysis. Liver Int 2025; 45: e16222.
13. Harms MH, van Buuren HR, Corpechot C, et al. Ursodeoxycholic acid therapy and liver transplant‑free survival in patients with primary biliary cholangitis. J Hepatol 2019; 71: 357–365.
14. SPC Iqirvo 2025 [citováno 30. 3. 2025]. Dostupné na: https://www.ema.europa.eu/cs/documents/product‑information/iqirvo‑epar‑pro­duct­‑information_cs.pdf.