Elafibranor

Úvod

Primární biliární cholangitida (PBC) představuje chronické autoimunitní onemocnění jater, které se rozvíjí na podkladě kombinace genetických a environmentálních faktorů. Hlavním rysem je destrukce interlobulárních žlučovodů, která vede k cholestáze a jaterní fibróze. Chronický zánět žlučovodů může vést k cirhóze a vyústit až v potřebu transplantace jater. Onemocnění postihuje častěji ženy (90 %), převážně středního věku [1]. Prevalence tohoto onemocnění se celosvětově zvyšuje a až 55 % pacientů s PBC má další autoimunitní onemocnění [2,3].

V čase diagnózy je velká část nemocných s PBC asymptomatických. Klinicky se PBC projevuje zejména pruritem a výraznou progredující únavou, které významně snižují kvalitu života pacienta. Objevit se může bolest v pravém podžebří. Laboratorně je hlavním znakem cholestázy doložená zvýšená aktivita alkalické fosfatázy (ALP), kterou často doprovází zvýšení hodnot γ‑glutamyltransferázy (GGT). Později se přidává i zvýšení hodnot bilirubinu, hyperlipidemie a projevy portální hypertenze.

Standardní léčbu první linie představuje kyselina ursodeoxycholová (UDCA), která působí anticholestaticky, má protizánětlivé a cytoprotektivní účinky. UDCA byla dlouhou dobu také jediným schváleným přípravkem pro terapii PBC. Nicméně zhruba 40 % pacientů na tuto léčbu odpovídá nedostatečně nebo je terapie ukončena pro nežádoucí účinky (zhruba 5 %) [4,5].

Díky výzkumu patogeneze PBC se pozornost upřela na ligandy receptorů aktivovaných peroxizomovými proliferátory (PPAR) jako na slibné terapeutické látky schopné dosáhnout biochemické remise a zmírnit symptomy PBC [6,7]. Signální dráha PPARα/δ hraje zásadní roli v regulaci metabolismu lipidů (včetně tvorby žlučových kyselin z cholesterolu), homeo­stá­zy glukózy a imunitních procesů [3]. Výsledky klinického hodnocení potvrdily potenciál pro léčbu PBC cílením na tyto receptory. Díky prokázaným účinkům se agonisté PPAR, tradičně známí jako antihyperlipidemika, ukázali být účinnou alternativou pro léčbu pacientů s PBC [8].

Elafibranor (Iqirvo) [9] je nově registrovaný léčivý přípravek pro léčbu pacientů s PBC. Patří do Farmakoterapeutické skupiny Léčiva k terapii onemocnění jater a žlučových cest, jiná léčiva k terapii onemocnění žlučových cest (ATC kód: A05AX06).

Mechanismus účinku

Elafibranor (a jeho aktivní metabolit GFT1007) je perorálním duálním agonistou PPARα a PPARδ, který snižuje toxické účinky žlučových kyselin a zánět prostřednictvím modulace cílových jaderných receptorů PPARα a PPARδ. Potlačuje zánět, steatózu a fibrózu jater. Podílí se na regulaci metabolismu lipidů a žlučových kyselin. Má také ochranné účinky vůči kancerogenezi [6].

Farmakokinetické vlastnosti

Aktivita elafibranoru je dána jak mateřskou látkou, tak i jeho hlavním aktivním metabolitem GFT1007. Elafibranor vykazuje 5,4násobnou selektivitu pro aktivaci PPARα oproti PPARδ, GFT1007 vykazuje podobnou aktivaci PPARα a PPARδ [10].

Dle dosavadních dat nemají věk (18–80 let), pohlaví, rasa, index tělesné hmotnosti (BMI) ani renální funkce klinicky významný vliv na farmakokinetiku elafibranoru ani GFT1007. Při podání s vysokokalorickým nebo tučným jídlem dochází oproti lačnému stavu k prodloužení času do dosažení maximální plazmatické koncentrace (t_max; o 30 minut u elafibranoru, o 1 hodinu u GFT1007). Na základě celkové expozice mateřské látce a aktivnímu metabolitu se ale má za to, že příjem potravy nemá zásadní klinický dopad.

Ustáleného stavu je při dávkování jednou denně dosaženo do 14. dne. Maximální plazmatické koncentrace (c_max) elafibranoru a GFT1007 v ustáleném stavu je při dávce 80 mg denně dosaženo během 1,25 hodiny. Pro elafibranor činí c_max 802 ng/ml, pro GFT1007 2 058 ng/ml [9]. Elafibranor a GFT1007 se vážou na plazmatické proteiny přibližně z 99,7 %.

Po perorálním podání se elafibranor rychle hydrolyzuje na aktivní metabolit GFT1007. Dále se tvoří neaktivní glukuronidové konjugáty. Klíčovou metabolickou cestu elafibranoru ani GFT1007 nepředstavují hlavní izoformy cytochromu P450 ani uridindifosfát (UDP)‑glukuronosyltransferázy (UGT). Elafibranor je metabolizován 15‑ketoprostaglandin 13‑Δ reduktázou.

Po jednorázové dávce 80 mg nalačno je průměrný poločas eliminace 68,2 hodiny pro elafibranor a 15,4 hodiny pro metabolit GFT1007. Přibližně 77,1 % dávky se vylučuje stolicí, zhruba 19,3 % močí.

Indikace

Přípravek je indikován k léčbě PBC v kombinaci s UDCA u dospělých s nedostatečnou odpovědí na UDCA nebo jako monoterapie u pacientů, kteří léčbu UDCA netolerují [9].

Kontraindikace

Kontraindikací léčby je těhotenství nebo předpokládané těhotenství u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci, a dále hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kte­rou­ko­liv pomocnou látku přípravku [9].

Dávkování

Elafibranor se podává v dávce 80 mg jednou denně. Úprava dávky není nutná u pacientů starších 65 let, u nemocných s poruchou funkce ledvin ani u pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater (třída A a B dle Childa a Pugha). U pacientů s PBC a těžkou poruchou funkce jater se léčba nedoporučuje z důvodu nedostatku dat [9].

Opatření během léčby

Elafibranor může dle klinických zkušeností zvyšovat hodnoty jaterních testů a bilirubinu. Před zahájením léčby by mělo být provedeno klinické a laboratorní zhodnocení funkce jater a rovněž během léčby by měl být pacient monitorován.

Zaznamenáno bylo rovněž zvýšení aktivity kreatinkinázy. I v tomto případě je doporučeno zkontrolovat aktivitu enzymu před léčbou a dále (obzvláště u pacientů užívajících statiny) v průběhu léčby.

Klinické zkušenosti

Podklad pro rozsáhlejší prospektivní klinické hodnocení poskytly výsledky studie fáze II [11].

Studie ELATIVE

V této mezinárodní dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze III byli pacienti s PBC, kteří nedostatečně odpovídali na terapii UDCA nebo měli nepřijatelné nežádoucí účinky, náhodně zařazeni do skupin k podávání elafibranoru v dávce 80 mg jednou denně, nebo k podávání placeba. Pacienti, kteří dostávali stabilní dávku UDCA, mohli v této léčbě pokračovat [12].

Primárním cílovým ukazatelem ve studii ELATIVE byla biochemická odpověď definovaná jako aktivita ALP < 1,67násobek horní hranice normálního rozmezí, snížení ALP o ≥ 15 % oproti výchozímu stavu a normální hodnoty celkového bilirubinu v 52. týdnu. Klíčovými sekundárními cílovými ukazateli byly normalizace aktivity ALP v 52. týdnu a změna intenzity svědění od výchozího stavu do 52. týdne a do 24. týdne (hodnocená na stupnici nejhoršího svědění [Worst Itch Numeric Rating Scale, WI‑NRS] 0–10) u pacientů se středně těžkým až těžkým svěděním (skóre WI‑NRS ≥ 4 na začátku studie). Bezpečnost a snášenlivost léčby byly posuzovány při každé návštěvě za pomoci klinických a laboratorních vyšetření a hlášených nežádoucích účinků.

Po ukončení dvojitě zaslepeného období mohli pacienti vstoupit do otevřené extenze klinického hodnocení a dostávat elafibranor po dobu až pěti dalších let.

Do studie ELATIVE bylo zařazeno celkem 161 pacientů (108 pacientů k podávání elafibranoru, 53 pacientů do placebové větve). Demografické údaje a klinické charakteristiky pacientů na začátku studie se mezi skupinami nelišily. 96 % pacientů tvořily ženy, průměrný věk (±SD) představoval 57 ± 9 let a průměrná výchozí aktivita ALP 321,9 ± 150,9 U/l. V 52. tý­dnu byla biochemická odpověď pozorována u většího procenta pacientů ve skupině s elafibranorem než ve skupině s placebem (51 % vs. 4 %), graf 1A. Rozdíl tedy činil 47 procentních bodů (95% interval spolehlivosti [CI] 32–57; p < 0,001). Odpověď na elafibranor se objevila do čtyř týdnů po zahájení léčby a přetrvávala po dobu 52 týdnů, graf 1B. K normalizaci hodnot ALP v 52. týdnu došlo u 15 % pacientů ve skupině s elafibranorem a u 0 % pacientů ve skupině s placebem, s rozdílem 15 procentních bodů (95% CI 6–23; p = 0,002), graf 1C. U pacientů se středně těžkým až těžkým svěděním se průměrná změna skóre WI‑NRS mezi skupinami významně nelišila. Od výchozího stavu do 52. týdne činila −1,93 ve skupině s elafibranorem, −1,15 v placebové větvi (rozdíl −0,78; 95% CI −1,99 až 0,42; p = 0,20) a od výchozího stavu do 24. týdne −1,60 vs. −1,26 (rozdíl −0,34; 95% CI −1,49 až 0,80), graf 1D.

Hodnoty celkového cholesterolu, LDL cholesterolu, VLDL cholesterolu a triglyceridů byly nižší u pacientů, kteří dostávali elafibranor, než u těch, kteří dostávali placebo, do čtyř týdnů od zahájení léčby. Nižší sérové koncentrace triglyceridů a VLDL cholesterolu u elafibranoru oproti placebu se udržely až do 52. týdne. Hodnoty HDL cholesterolu zůstaly při léčbě elafibranorem stabilní od zahájení léčby až do 52. týdne.

Výskyt nežádoucích účinků byl v obou léčebných skupinách obdobný. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky souvisejícími s léčbou elafibranorem (n = 108), které se projevily u více než 10 % účastníků a s vyšší incidencí než ve skupině s placebem (n = 53, rozdíl > 1 %), byly převážně gastrointestinální povahy – bolest břicha (11,1 % vs. 5,7 %), průjem (11,1 % vs. 9,4 %), nauzea (11,1 % vs. 5,7 %) a zvracení (11,1 % vs. 1,9 %). Jednalo se o nezávažné, mírné až středně těžké nežádoucí účinky, které se vyskytly v časném stadiu léčby a obvykle odezněly v průběhu dnů až několika týdnů bez jakékoliv úpravy dávky nebo podpůrných opatření.

Výsledky studie ELATIVE demonstrovaly, že elafibranor představuje pro pacienty s PBC účinnou léčbu druhé linie. Dle nedávné metaanalýzy je považován za nejlepší léčebnou volbu pro pacienty s PBC refrakterní na UDCA [13].

Nežádoucí účinky

Nejčastějšími nežádoucími účinky během klinického hodnocení byly bolest břicha, průjem, nauzea a zvracení (viz výše). Nežádoucí účinky se vyskytují zejména na začátku léčby a s časem odeznívají. Jsou obvykle mírné až střední závažnosti [9].

Interakce

Na základě výsledků studií in vitro a in vivo nejsou žádné interakce s jinými léčivými přípravky očekávány [9].

Fertilita, těhotenství, kojení

Studie u lidí nejsou k dispozici, studie u zvířat žádné účinky elafibranoru na fertilitu a schopnost reprodukce nenaznačují.

Studie na zvířatech nicméně signalizují toxicitu elafibranoru v průběhu těhotenství. Z tohoto důvodu je podání elafibranoru těhotným ženám kontraindikováno. Ženy ve fertilním věku musejí během podávání elafibranoru a ještě nejméně tři týdny po podání poslední dávky používat účinnou antikoncepci. Před zahájením terapie je potřeba provést pro kontrolu těhotenský test. Pokud by pacientka v průběhu léčby otěhotněla, léčbu elafibranorem je nutné ukončit [5].

U zvířat byly při jeho podávání během kojení zaznamenány účinky na plod. Informace o tom, zda se elafibranor nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka, nejsou k dispozici, riziko proto nelze vyloučit. Elafibranor se v období kojení nemá podávat a kojení se nedoporučuje ještě nejméně tři týdny po podání poslední dávky.

Literatura

1. Fejfar T, Vaňásek T, Hůlek P, et al. Primární biliární cholangitida – doporučený postup České hepatologické společnosti ČLS JEP pro dia­gnos­ti­ku a léčbu. Gastroent Hepatol 2018; 72: 109–118.
2. European Association for the Study of the Liver. EASL clinical practice guidelines: the diagnosis and management of patients with primary biliary cholangitis. J Hepatol 2017; 67: 145–172.
3. Gul MH, Waheed A, Wardak AB, et al. Elafibranor: a breakthrough therapy revolutionizing primary biliary cholangitis (PBC) treatment. Ann Med Surg (Lond) 2025; 87: 454–456.
4. Invernizzi P, Floreani A, Carbone M, et al. Primary biliary cholangitis: advances in management and treatment of the disease. Dig Liver Dis 2017; 49: 841–846.
5. Chen Y, Kunyu Z, Da G, et al. Revisiting PPAR agonists: novel perspectives in the treatment of primary biliary cholangitis. Expert Opin Pharmacother 2024; 25: 1825–1834.
6. Colapietro F, Gershwin ME, Lleo A. PPAR agonists for the treatment of primary biliary cholangitis: Old and new tales. J Transl Autoimmun 2023; 6: 100188.
7. Bhushan S, Kowdley KV. Emerging role of peroxisome proliferator‑activated receptor agonists in the treatment of cholestatic liver disease. Curr Opin Gastroenterol 2025; 41: 281–288.
8. Wang C, Shi Y, Wang X, et al. Peroxisome Proliferator‑Activated Receptors Regulate Hepatic Immunity and Assist in the Treatment of Primary Biliary Cholangitis. Front Immunol 2022; 13: 940688.
9. Souhrn údajů o přípravku Iqirvo. Dostupné na: https://www.sukl.gov.cz
10. Dehez M, Brendel K, Tonev D, et al. Population pharmacokinetics of elafibranor in healthy participants and patients with liver disease: A pooled analysis of 17 clinical studies. EASL 2024; Milan, Italy: THU‑124.
11. Schattenberg JM, Pares A, Kowdley KV, et al. A randomized placebo‑controlled trial of elafibranor in patients with primary biliary cholangitis and incomplete response to UDCA. J Hepatol 2021; 74: 1344–1354.
12. Kowdley KV, Bowlus CL, Levy C, et al. Efficacy and safety of elafibranor in primary biliary cholangitis. N Engl J Med 2024; 390: 795–805.
13. Lin W, Wang JX, Liu YJ. Optimal drug regimens for improving ALP biochemical levels in patients with primary biliary cholangitis refractory to UDCA: a systematic review and Bayesian network meta‑analysis. Syst Rev 2024; 13: 46.