Fixní kombinace elbasvir a grazoprevir

Souhrn:
Léčba chronické hepatitidy typu C kombinací přímo působících perorálních virostatik (directly acting antivirals, DAA) má vysokou účinnost (až 100 %), minimum kontraindikací a mimořádně příznivý bezpečnostní profil. Fixní kombinace elbasviru s grazoprevirem (Zepatier) představuje nově dostupnou, vysoce účinnou variantu této léčby určenou pro pacienty infikované virem hepatitidy typu C (HCV) genotypu 1 nebo 4. Elbasvir (EBR) je inhibitor NS5A (nestrukturálního proteinu 5A) druhé vlny 1. generace, grazoprevir (GZR) proteázový inhibitor 2. generace. Léčivý přípravek Zepatier obsahuje 50 mg EBR a 100 mg GZR. Standardní dávkování představuje jedna tableta denně.

Key words: chronic hepatitis C – directly acting antivirals – elbasvir – grazoprevir.

Summary:
Chronic hepatitis C therapy using directly acting antivirals (DAA) has high efficacy (up to 100%), minimum contraindications plus an extraordinarily favorable safety profile. Fixed combination of elbasvir and grazoprevir represents a newly available, highly effective variant of this therapy, indicated for patients infected with hepatitis C virus (HCV), genotypes 1 or 4. Elbasvir (EBR) is a NS5A inhibitor of the second wave of the 1st generation; grazoprevir (GZR) is a protease inhibitor of the 2nd generation. The preparation Zepatier includes 50 mg of EBR and 100 mg of GZR. The standard dose is one tablet daily.

Úvod

Infekce virem hepatitidy typu C (HCV) je celosvětově jednou z hlavních příčin chronického onemocnění jater. Dlouhodobý efekt infekce HCV je velmi variabilní, kolísá od minimálních histologických změn až po extenzivní fibrózu a cirhózu s hepatocelulárním karcinomem/bez hepatocelulárního karcinomu (HCC). Odhaduje se, že na světě žije 115 milionů osob s pozitivitou protilátek proti HCV, z nichž asi 80 % trpí chronickou infekcí HCV. Většina z nich o této infekci neví. Péče o pacienty infikované HCV se za posledních dvacet let významně zlepšila díky hlubšímu porozumění patofyziologii onemocnění, zdokonalení diagnostiky, terapeutických a preventivních možností [1].

Léčba chronické hepatitidy typu C prodělává v posledních pěti letech zcela mimořádné změny. Do praxe se postupně zavádějí přímo působící antivirotika (directly acting antivirals, DAA), která se podávají především v bezinterferonových (interferon free) režimech. Tyto režimy eliminují závažné nežádoucí účinky pegylovaného interferonu (PEG IFN) alfa a ribavirinu (RBV), nemají prakticky kontraindikace a jejich účinnost se blíží 100 %.

Primárním cílem léčby chronické hepatitidy typu C je vyléčení infekce, tady dosažení setrvalé virologické odpovědi (SVR) definované jako nedetekovatelná nukleová kyselina viru (HCV RNA) v periferní krvi za 12  týdnů nebo 24 týdnů po skončení antivirové léčby. Dosažení SVR je obecně spojeno se snížením rizika vzniku pokročilé jaterní fibrózy, cirhózy jater, dekompenzace cirhózy, vzniku HCC a potřeby transplantace jater [2].

Farmakologická charakteristika

Nový přípravek je vysoce účinnou fixní kom­binací inhibitoru NS5A (nestrukturálního proteinu 5A) druhé vlny 1. generace elbasviru (EBR ‒ 50 mg) s proteázovým inhibitorem 2. generace grazoprevirem (GZR ‒ 100 mg). Chemickou strukturu obou antivirotik ilustruje obrázek 1 a mís­to zásahu do replikačního cyklu HCV obrázek 2 [3]. Tato kombinace je určena pro léčbu pacientů chronicky infikovaných HCV genotypu 1 nebo 4. Standardní dávkování je jedna tableta denně [4].

Elbasvir i grazoprevir jsou částečně metabolizovány cytochromem P450 3A (CYP3A), avšak metabolity nelze prokázat v plazmě. Eliminace metabolitů probíhá žlučí a stolicí. Grazoprevir je substrátem P glykoproteinu (P gp) a transportní molekuly v bazolaterální membráně hepatocytu přenášející polypeptid 1B (organic anion transporting polypeptide 1B, ­OATP1B), elbasvir je substrátem P gp. V plazmě jsou obě látky vázány na bílkoviny a jejich poločas je 24 a 31 hodin. Farmakokinetický profil obou látek je de­ter­minován funkční schopností jaterní tkáně, proto je kombinace GZR/EBR kontraindikována u pacientů s jaterní cirhózou funkční klasifikace podle Childa‒Pugha B a C. U nemocných s renální insuficiencí všech stupňů včetně osob v pravidelném dialyzačním léčení není třeba redukovat dávku. Vzhledem k výše zmíněnému vztahu k CYP3A mohou induktory těchto proteinů (karbamazepin, bosentan, modafinil, fenytoin, efavirenz, etravirin atd.) snižovat jejich plazmatické koncentrace, a proto je jejich současné podání považováno za kontraindikované. Podání inhibitorů CYP3A naopak zvyšuje jejich plazmatické koncentrace, a proto jsou rovněž kontraindikovány (např. cyklosporin, rifampicin). Při podání dalších farmak interferujících s CYP3A je třeba opatrnosti, jde např. o takrolimus, některé statiny či dabigatran [6‒10].

Terapeutické indikace

Doporučená léčba přípravkem ­Ze­pa­tier je uvedena v tabulce 1. Z hlediska České republiky je zásadní léčba pacientů infikovaných subtypem 1b. Tito pacienti v současnosti představují 60‒65 % všech nemocných s chronickou infekcí HCV v naší zemi. Dosud neléčení (naivní) pacienti a opakovaně léčení pacienti infikovaní genotypem 1b s kompenzovanou cirhózou nebo bez ní by měli být léčeni fixní kombinací GZR/EBR po dobu 12 týdnů bez RBV [4].

Klinická hodnocení

Doporučení v tabulce 1 jsou založena na výsledcích klinických studií fáze II a III. Souhrn všech klinických studií s kombinací GZR/EBR s RBV/bez RBV je uveden v tabulce 2. V následujícím textu jsou okomentována jen některá z uvedených hodnocení.

Studie C EDGE TN zahrnovala léčebně naivní pacienty infikované subtypy 1a nebo 1b, kteří byli léčeni kombinací GZR/EBR po dobu 12 týdnů bez RBV. Při infekci subtypem 1a bylo dosaženo setrvalé virologické odpovědi ve 12. týdnu (SVR12) u 92 % léčených, při infekci subtypem 1b dokonce u 99 % pacientů. Úspěšnost terapie nebyla ovlivněna jaterní cirhózou [11,12].

Studie C EDGE COINFECTION měla za cílovou populaci osoby současně infikované HCV i virem lidského imunodeficitu (HIV), s jaterní cirhózou nebo bez ní. Léčba probíhala 12 týdnů. Pravděpodobnost dosažení SVR12 byla srovnatelná při infekci subtypem 1a (97 %) i 1b (95 %). U infekce subtypem 1a byla pravděpodobnost dosažení SVR významně ovlivněna výší viremie a přítomností aminokyselin spojených s rezistencí (RAS) na elbas­vir. Při viremii vyšší než 800 000 IU/ml a současné přítomnosti RAS klesla pravděpodobnost dosažení SVR12 až na 52 %. Délka léčby by proto u těchto pacientů měla být prodloužena na 16 týdnů. Žádný pacient ve studiích fáze II a III neměl při HCV RNA ≤ 800 000 IU/ml prokázanou přítomnost RAS pro EBR [13].

Opakovaně léčené osoby tvořily cílovou populaci studie C EDGE TE, léčebný režim byl představován kombinací GZR/EBR bez RBV po dobu 12 týdnů a SVR12 u subtypu 1a bylo dosaženo v 92 % a u subtypu 1b ve 100 % případů. Přidání RBV úspěšnost léčby významně neovlivnilo (93 % u subtypu 1a a 97 % u 1b). Podobné výsledky byly při délce terapie 16 týdnů bez RBV (94 % u 1a, 98 % u 1b). S podáváním RBV bylo 16 týdnů léčby úspěšných u obou subtypů ve 100 % [14].

Z výsledků klinických hodnocení C EDGE TN, C EDGE COINFECTION a C EDGE TE [11,13,14] vyplynula pro terapii nemocných infikovaných genotypem 4 následující doporučení: a) dosud neléčení pacienti s kompenzovanou cirhózou nebo bez ní by měli být léčeni kombinací GZR/EBR po dobu 12 týdnů bez RBV, b) opakovaně léčení pacienti s kompenzovanou cirhózou nebo bez ní s výchozí hodnotou HCV RNA > 800 000 IU/ml by měli být léčeni kombinací GZR/EBR po dobu 16 týdnů s RBV v obvyklém dávkování [4].

Kontraindikace

Absolutní kontraindikací podávání přípravku Zepatier je hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoliv pomocnou látku obsaženou v daném přípravku. Léčivo nelze podávat ani pacientům se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater (Childova‒Pughova třída B nebo C). Současné podávání s inhibitory OATP1B, jako jsou rifampicin, atazanavir, darunavir, lopinavir, saquinavir, tipranavir, kobicistat nebo cyklosporin, je kontraindikované. To stejné platí pro současné podávání s induktory CYP3A nebo P gp, mezi něž patří například efavirenz, fenytoin, karbamazepin, bosentan, etravirin, modafinil nebo třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum) [4].

Nežádoucí účinky

Bezpečnost přípravku Zepatier byla hodnocena na základě tří placebem kontrolovaných studií a sedmi nekontrolovaných klinických hodnocení fáze II a III u přibližně 2 000 jedinců s chronickou infekcí HCV s kompenzovaným onemocněním jater (s cirhózou nebo bez ní). V klinických studiích byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky (více než 10 %) únava a bolest hlavy. Méně než 1 % osob léčených přípravkem Zepatier s RBV nebo bez RBV mělo závažné nežádoucí ­účinky (bolesti břicha, tranzitorní ischemická ataka a anémie). Méně než 1 % osob léčených přípravkem Zepatier s RBV nebo bez RBV léčbu v důsledku nežádoucích účinků ukončilo. Četnost závažných nežádoucích účinků a ukončení terapie v důsledku nežádoucích účinků u nemocných s kompenzovanou cirhózou byla srovnatelná s četností pozorovanou u nemocných bez cirhózy. Při hodnocení GZR/EBR v kombinaci s RBV byly nejčastější nežádoucí účinky kombinované léčby GZR/EBR + RBV konzistentní se známým bezpečnostním profilem RBV.

V Souhrnu údajů o přípravku (SPC) Zepatier je jako zvláštní upozornění uvedeno pozdní zvýšení aktivity alaninaminotransferázy (ALT). Během klinických hodnocení přípravku Zepatier s RBV nebo bez něj, bez ohledu na trvání léčby, došlo u méně než 1 % (13/1 690) osob ke zvýšení koncentrací ALT z normálních hodnot na více než pětinásobek horní hranice normálu, obecně v 8. týdnu léčby nebo později (průměrná doba objevení se 10 týdnů, rozmezí 6‒12 týdnů). Tato pozdní zvýšení hodnot ALT byla obvykle asymptomatická, většina z nich vymizela během probíhající léčby přípravkem Zepatier nebo po jejím dokončení. Četnost pozdních zvýšení hod­not ALT byla vyšší u nemocných s vyššími plazmatickými koncentracemi GZR. Incidence pozdních zvýšení hodnot ALT nebyla trváním terapie ovlivněna a cirhóza nebyla jejich rizikovým faktorem. U méně než 1 % osob léčených přípravkem Ze­pa­tier s RBV nebo bez něj bylo během terapie zjištěno zvýšení hodnot ALT na více než 2,5‒5násobek horní hranice normálu; kvůli těmto vzestupům nedošlo k žádnému ukončení léčby. Vyšší frekvence pozdních zvýšení koncentrací ALT se vyskytla u žen (2 %, 11/652), Asiatů (2 %, 4/165) a osob ve věku ≥ 65 let (2 %, 3/187). V reakci na tuto skutečnost jsou v SPC uvedena následující doporučení:

Před léčbou, v 8. týdnu léčby a v případě klinické indikace i jindy je nutno provést laboratorní vyšetření jaterních funkcí. U pacientů léčených po dobu 16 týdnů se ve 12. týdnu musejí provést další laboratorní vyšetření jaterních funkcí.

Pacienty je nutno poučit, aby se bezodkladně poradili s lékařem, pokud se u nich objeví únava, slabost, ztráta chuti k jídlu, nauzea a zvracení, žloutenka nebo změna barvy stolice.

Pokud se potvrdí zvýšení aktivity ALT na více než 10násobek horní hranice normálu, je nutno zvážit ukončení terapie přípravkem Zepatier.

Léčbu přípravkem Zepatier je nutno přerušit, pokud je zvýšení aktivity ALT doprovázeno známkami nebo příznaky hepatitidy nebo vzestupem hodnot konjugovaného bilirubinu, alkalické fosfatázy nebo mezinárodního normalizovaného poměru (INR). V tabulkách 3 a 4 jsou uvedeny nežádoucí účinky, které byly zjištěny u pacientů užívajících přípravek Zepatier bez RBV po dobu 12 týdnů.

Nežádoucí účinky jsou v tabulce 3 seřazeny podle tříd orgánových systémů a četnosti. Četnosti jsou definovány následovně: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) nebo velmi vzácné (< 1/10 000) [4].

Závěr

Přípravek Zepatier významně rozšiřuje terapeutické možnosti léčby chronické infekce HCV. Jeho místo je především u infekcí subtypem 1b HCV, kde dosahuje téměř stoprocentní účinnosti, a to bez RBV. Velkou výhodou nového přípravku je možnost použití u pacientů s renální insuficiencí všech stupňů, včetně pacientů v pravidelném dialyzačním léčení, bez nutnosti redukovat dávku. Velmi významné jsou i jednoduchost užívání (jedna tableta denně), mimořádně dobrá snášenlivost a bezpečnost léčby. Všechny uvedené vlastnosti vzbuzují velká očekávání, která hepatologové do nového přípravku vkládají.