Glatiramer acetát: standardní léčba a nový způsob aplikace 40 mg třikrát týdně

Souhrn:
Glatiramer acetát patří mezi imunomodulační léčiva ovlivňující počet relapsů a parametry hodnocené na magnetické rezonanci mozku u klinicky definitivní relabující remitující roztroušené sklerózy a u klinicky izolovaného syndromu. Má protizánětlivé a neuroprotektivní účinky, velmi příznivý bezpečnostní profil a je velmi dobře tolerován v původně registrované dávce 20 mg denně podkožně. Klinické studie však jednoznačně prokázaly jeho srovnatelnou účinnost se zachováním bezpečnostních parametrů i v dávce 40 mg aplikované 3krát týdně podkožně.

Key words: multiple sclerosis, glatiramer acetate, immunomodulation, neuroprotection, frequency of applications, dose.

Summary:
Glatiramer acetate is an immunomodulatory drug reducing the relapse rate and magnetic resonance parameters in clinically definite relapsing remitting multiple sclerosis and in clinically isolated syndrome. It has both anti inflammatory and neuroprotective effects and a very favorable safety profile. It is very well tolerated when applied subcutaneously in the originally registered dose 20 mg daily. However, clinical studies have clearly confirmed its similar efficacy and safety profile with subcutaneous applications of 40 mg three times a week.

Úvod

V roce 1968 profesorka Ruth Arnon a její kolegové prof. Sela a Dr. Titelbaum z Weizmannova institutu v Izraeli syntetizovali několik molekul (kopolymery), které napodobovaly strukturu centrálního myelinu. Vědci předpokládali, že aplikace těchto molekul dokáže modelovat roztroušenou sklerózu (RS) u laboratorních zvířat, což se ale nepodařilo. Přes počáteční neúspěchy vědci pokračovali ve studiu vlastností kopolymeru a ke svému překvapení v roce 1971 zjistili, že tyto molekuly blokují rozvoj experimentální autoimu-nitní encefalitidy (EAE). V letech 1972–1974 byly předloženy patentové žádosti týkající se kopolymeru 1 (Cop 1) nejen v Izraeli, ale i v několika dalších zemích. Mezitím se ukázalo, že Cop 1 ovlivňuje imunitní systém selektivně, a to jen u některých laboratorních zvířat.

První klinická hodnocení u pacientů s RS se uskutečnila v roce 1977 na Hadassah – Hebrejské universitě Lékařského centra v Jeruzalémě – ve spolupráci s Dr. Abramskym, bývalým postgraduálním studentem prof. Arnon. Čtyřem pacientům s RS v terminálním stadiu onemocnění byl podán Cop 1, bez projevů jakýchkoliv nežádoucích účinků. V letech 1978–1981 se vědci ve Weizmannově institutu pustili do impozantního úkolu přesvědčit lékaře k provádění klinických zkoušek ve větším měřítku. Jen dva lékaři však reagovali na jejich výzvu: Dr. Bauer z University v Göttingenu a Dr. Bornstein z Albert Einstein College of Medicine v New Yorku. V období let 1980–1985 již bylo zřejmé, že předběžné výsledky jsou jak v Göttingenu, tak v New Yorku povzbudivé. Bylo rozhodnuto o prodloužení hodnocení Cop 1 dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou studií pod vedením Dr. Bornsteina. V roce 1987 byly výsledky studie zveřejněny v časopise New England Journal of Medicine. Bylo jednoznačně potvrzeno, že při podávání Cop 1 pacientům s relabující remitující roztroušenou sklerózou (RR RS) došlo ke snížení počtu relapsů a tato léčba byla provázena minimálními nežádoucími účinky. V témže roce získala farmaceutická společnost vyvíjející Cop 1 licenční práva. Vý-zkumy, které měly objasnit účinek Cop 1, pokračovaly. Dne 14. června 1995 byl Cop 1 předložen ke schválení americkému úřadu FDA (Food and Drug Administration) [1].

V prosinci 1996, po téměř 30 letech výzkumu, byl na základě souhlasu FDA a následně i se souhlasem Evropské lékové agentury (European Medicines Agency, EMA) uveden na trh Cop 1 k léčbě RR RS. Léčivo bylo později označeno jako glatiramer acetát (GA). V roce 2014 byla schválena silnější varianta přípravku s nižší frekvencí podávání (40 mg GA 3krát týdně). Jeho zavedení do léčby se v ČR předpokládá nyní, v průběhu roku 2015.

Farmakologická skupina

Glatiramer acetát je zařazen mezi Ostatní cytokiny a imunomodulační látky, ATC kód L03AX13.
Glatiramer acetát je acetátová sůl syntetických polypeptidů obsahujících čtyři přirozeně se vyskytující aminokyseliny: L glutamovou kyselinu, L alanin, L tyrosin a L lysin (obr. 1) v molárním frakčním rozmezí 0,129–0,153, 0,392–0,462, 0,086–0,100 a 0,300–0,374. Průměrná molekulová hmotnost G je v rozmezí 5 000–9 000 daltonů.

Molekulová hmotnost: 623,6505 g/mol

Mechanismus účinku

Mechanismus účinku, kterým GA působí u pacientů s RS, není zcela objasněn. Předpokládá se, že ovlivňuje imunitní procesy, které jsou dle současných znalostí zodpovědné za patogenezi RS. Tuto hypotézu podporují výsledky studií, které byly provedeny s cílem objasnit patogenezi EAE. Toto onemocnění lze navodit u několika zvířecích druhů pomocí imunizace látkou izolovanou z centrálního nervového systému, která obsahuje myelin a je často používána jako zvířecí model RS.

Studie u zvířat i u pacientů s RS naznačují, že po aplikaci GA dochází k indukci GA specifických regulačních T lymfocytů CD4⁺ a CD8⁺ a k jejich aktivaci na periferii. Posun ve prospěch Th2 lymfocytů vede ke zvýšení produkce protizánětlivých cytokinů; GA specifické Th2 lymfocyty migrují přes hematoencefalickou bariéru a vedou k supresi autoagresivních Th1 lymfocytů. Glatiramer acetát ovlivňuje buňky prezentující antigen, např. monocyty a dendritické buňky [2]; tzv. GA reaktivní T buněčné linie zvyšují pod vlivem GA produkci neurotrofního faktoru BDNF (brain derived neurotrophic factor), který chrání oligodendrocyty před zánětlivým poškozením a v experimentu vede k remyelinizaci [3]. Mechanismu účinku GA je uveden na obr. 2.

Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické studie u pacientů nebyly provedeny. Údaje získané in vitro a omezená data získaná u zdravých dobrovolníků ukazují, že při subkutánním (s.c.) podání GA je aktivní látka snadno absorbována a velká část dávky je rychle degradována na menší fragmenty již v podkožní tkáni.

Klinické zkušenosti

Do první větší dvojitě zaslepené studie kontrolované placebem bylo zařazeno 251 subjektů ve věku 18–45 let s RR RS. Mezi vstupní kritéria patřilo hodnocení míry neurologického postižení pacienta pomocí škály Expanded Disability Status Scale (EDSS) v rozmezí 0–5,0, alespoň dva relapsy během dvou let a trvání nemoci minimálně jeden rok. Primárním cílem byl počet relapsů za rok (annualised relapse rate, ARR), který poklesl u pacientů léčených GA v dávce 20 mg s.c. denně (125 pacientů) oproti placebu o 29 % [4].

Stěžejní význam měla práce Johnsona a kol. (tab. 1), prospektivní otevřená studie, která ukázala výhody včasného zahájení léčby GA proti podání opožděnému o 3, 6 a 8 let [5,6]. Z desetileté extenze studie byla získána data od 47 % jedinců z původní kohorty [7]. Ukáza-lo se, že kontinuální léčba GA vedla k více než 80% poklesu počtu relapsů (z původního počtu 1,18 relapsu/rok na 1 relaps/5 let), a to, co je důležité, bez významné progrese disability hodnocené pomocí skóre EDSS.
Další extenze této studie ukázala, že během patnáctiletého sledování zůstávalo z původně randomizovaných pacientů 43 % stále lé-čeno GA, dvě třetiny z nich nedosáhly sekundární progrese, 57 % subjektů mělo stabilní nebo zlepšené skóre EDSS a 82 % pacientů může ještě chodit [8]. V otevřené fázi evropsko kanadské studie, která zahrnula 94 % subjektů z původní kohorty, bylo pozorováno u pacientů, u nichž bylo podávání placeba nahrazeno léčbou GA, 54% snížení výskytu lézí vychytávajících gadolinium (gadolini-um enhanced, GdE) na magnetické rezonanci (MR) mozku a další snížení počtu ložisek GdE u pacientů léčených od počátku GA [9]. Následná extenze studie trvající 5,8 roku zahrnula 63,4 % původní kohorty léčených a ukázala, že 66 % těchto pacientů bylo stále léčeno GA a období bez relapsu onemocnění u nich bylo ve srovnání s pacienty převedenými na léčbu interferony, případně s těmi, kteří zůstali bez léčby, nejdelší. Žádné rozdíly v parametrech zjištěných vyšetřením na MR u pacientů léčených od počátku placebem nebo GA neby-ly pozorovány [10]. Přesto byl podíl pacientů bez potřeby opory při chůzi nižší než v první skupině (p = 0,034), což může znamenat, že časná léčba GA může mít příznivý vliv na vývoj nemoci v delším období. Od těchto studií byl jen krok k ověření účinku a bezpečnosti léčby GA u klinicky izolovaného syndromu (clinically isolated syndrome, CIS).

Podávání GA v dávce 20 mg bylo schváleno FDA i EMA k léčbě pacientů s CIS na základě studie, do níž byli zařazeni pacienti s jednou klinickou epizodou po vyloučení jiných příčin onemocnění [11]. Jednalo se o 481 pacientů s monofokální neurologickou symptomatologií a se dvěma nebo více T2 lézemi na MR mozku většími než 6 mm, kteří byli náhodně rozděleni do placebové a léčebné větve. Statisticky významné bylo zpoždění rozvoje klinicky definitivní RS (772 dnů při léčbě GA oproti 336 dnům v placebové větvi), stejně jako zlepšení parametrů zjištěných na MR, které byly sledovány po 2,4 roku.

V letech 2008–2009 byly provedeny tři rozsáhlé „head to head“ studie porovnávající účinek GA s účinkem interferonu beta 1a podá-vaného v dávce 44 μg 3krát týdně s.c. a s interferonem beta podávaným obden s.c. [12–14]. Žádná z těchto studií neprokázala mezi léčenými skupinami statisticky významný rozdíl v klinických i radiologických parametrech.

Po původních pilotních studiích sledujících účinnost GA v dávce 20 mg s.c. s nižší frekvencí podávání se přistoupilo k ověření účin-nosti, bezpečnosti a snášenlivosti GA v dávce 40 mg.V první z těchto studií bylo 99 pacientů randomizováno do dvou skupin, ve kterých byl GA podáván po dobu 9 měsíců v dávce 40 mg nebo 20 mg denně. Primárním cílem byly parametry MR – GdE léze, které byly měřeny v 7., 8. a 9. měsíci léčby. Rozdíl mezi skupi-nami se začal projevovat již počátkem 3. měsíce (58% redukce GdE lézí, p = 0,0898). Lokální postinjekční reakce byly však poněkud silnější než při podání nižší dávky [15]. Další podobné sledování proběhlo jako multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená para-lelní studie porovnávající aplikaci GA 40 mg a 20 mg denně po dobu jednoho roku [16]. Zařazeno bylo celkem 1 155 subjektů. Primár-ním cílem byly klinické parametry (ARR), zatímco sekundární výstupy zahrnovaly parametry na MR mozku (kumulativní počet GdE lézí, počet nových T2 lézí po 12 měsících a změny objemu mozku). V primárním cíli nebyly mezi oběma skupinami nalezeny žádné rozdíly (p = 0,49), snížení počtu GdE lézí bylo zřetelnější ve skupině s dávkou 40 mg (–37,6 %, p = 0,012) než ve skupině s dávkou 20 mg (–21,9 %, p = 0,172). Průměrný počet nových T2 lézí a objemové změny mozku byly ve 12. měsíci podobné v obou skupinách.

Tyto dvě studie sice neprokázaly vyšší účinnost dvojnásobné denní dávky GA, ale doložily dobrou snášenlivost dávky 40 mg, jejíž podávání vedlo k myšlence redistribuce týdenní dávky GA do menšího počtu aplikací s cílem zlepšit adherenci k léčbě. Na základě předchozích zkušeností byla zahájena studie GALA (Glatiramer Acetate Low frequency Administration), kterou její autoři navrhli jako randomizovanou, placebem kontrolovanou studii fáze III s cílem ověřit bezpečnost a účinnost GA podávaného 3krát týdně s.c. [17]. Do studie bylo zařazeno 1 440 pacientů s RR RS, z nichž 943 dostávalo GA v dávce 40 mg 3krát týdně. V otevřené části bylo všem účastníkům studie nabídnuto pokračování v léčbě po dobu 12 měsíců. U subjektů léčených GA došlo k významnému snížení ARR (0,331 při podávání GA vs. 0,505 při podávání placeba, p < 0,0001, graf 1). Kromě toho byl ale v léčené skupině větší podíl pacientů bez relapsu a celá skupina vykazovala delší dobu do manifestace dalšího relapsu onemocnění. Parametry zjištěné na MR byly hodnoce-ny jako sekundární cíl, u pacientů, jimž byl podáván GA, došlo jak po šestém, tak i po dvanáctém měsíci léčby ke snížení kumulativní-ho počtu GdE lézí a počtu nových nebo zvětšujících se T2 lézí ve srovnání s placebem (graf 2a–c).

Indikace a zařazení do současné palety léčiv

Glatiramer acetát je podáván v dávce 20 mg/den jako lék první volby u pacientů s CIS s vysokou pravděpodobností rozvoje do klinicky definitivní RS. Podávání GA v obou dávkách představuje léčbu první volby u RR RS, pokud pacient prodělal 2 ataky (relapsy) během jednoho roku nebo 3 ataky za dva roky a relapsy byly natolik těžké, že bylo nutné podávat vysoké dávky kortikosteroidů. Od ostatních léků první volby (interferonu beta 1a, interferonu beta 1b a teriflunomidu) se liší relativně velmi dobrým poměrem nízkého rizika nežádoucích účinků ve srovnání s léčebným přínosem, jak vyplývá z tab. 2. U části nemocných činí obtíže denní podkožní aplikace, která je eliminována novým způsobem podání – aplikací 3krát týdně s.c. Úhrada plátci zdravotní péče je však v rozporu se zásada-mi medicíny založené na důkazech (evidence based medicine, EBM), protože subjekty v registračních klinických studiích byly zařaze-ny do léčby, pokud u nich byla doložena minimálně jedna ataka za rok, bez ohledu na to, jak byla léčena.

Kontraindikace

Léčba GA je kontraindikována u pacientů s přecitlivělostí na GA nebo mannitol a u těhotných žen.

Nežádoucí účinky

Bezpečnostní profil léčiva je velmi příznivý. Ve všech klinických studiích byly nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky reakce v místě vpichu injekce, které byly hlášeny u většiny pacientů užívajících GA. V kontrolovaných studiích byl podíl pacientů, kteří zazna-menali tyto reakce, nejméně jedenkrát vyšší u pacientů léčených GA (70 %) oproti pacientům užívajícím placebo (37 %). Nejobvyklej-šími reakcemi v místě vpichu, které byly hlášeny častěji u pacientů léčených GA v porovnání s pacienty užívajícími placebo, byly ery-tém, bolest, zatvrdnutí, pruritus, otok, zánět a přecitlivělost. U 2 % nemocných je udáván výskyt lipoatrofie.

Reakce spojená alespoň s jedním nebo s několika z následujících příznaků byla popsána jako bezprostřední postinjekční reakce: va-zodilatace, tlak na hrudi, dušnost, palpitace nebo tachykardie. Tato reakce se může objevit během několika minut po podání injekce přípravku. Alespoň jedna složka bezprostřední postinjekční reakce byla hlášena nejméně jednou u 31 % pacientů užívajících GA oproti 13 % pacientů užívajících placebo.
Podávání GA v dávce 40 mg jednou denně i 3krát týdně má podobný bezpečnostní profil jako 20 mg GA. Ve studii GALA udávali pacienti s aktivní léčbou zejména lokální postinjekční reakce (35,2 % v případě aktivní léčby vs. 5 % při podávání placeba), naprostá většina těchto reakcí byla ale velmi lehké intenzity. Tyto reakce se nejčastěji projevovaly zarudnutím, svěděním nebo bolestí. Frekvence těchto příznaků byla podobná jako při podávání placeba. Výskyt závažných nežádoucích účinků, které by vedly k přerušení léčby, byl pozorován ve skupině s léčbou GA u 3,1 % nemocných a ve skupině s placebem u 1,3 % pacientů [18].

GLACIER (GLatiramer Acetate low fre­quenCy safety and patIent ExpeRience) byla otevřená „head to head” studie fáze III, která se zabývala srovnáním nežádoucích účinků při podávání GA 20 mg denně a 40 mg 3krát týdně. Frekvence a závažnost lokálních reakcí byly při podávání dávky 40 mg během roku nižší o 50 % (35,3 vs. 70,4; relativní riziko, risk ratio – RR: 0,50, confidence interval, interval spolehlivosti – CI: 0,34–0,74; p = 0,0006), graf 3; 60% pokles průměrného počtu ročních celkových nežádoucích reakcí byl zřejmý při podávání GA 3krát týdně v dávce 40 mg ve srovnání s GA podávaným denně v dávce 20 mg (0,88 vs. 2,2; RR: 0,40; CI: 0,323–0,73; p = 0,0021). Aplikace vyšší dávky GA s nižší frekvencí podání byla pro pacienty trvale snadnější a příjemnější [19].

Lékové interakce

Interakce GA s jinými léčivými přípravky nebyly hodnoceny. Údaje o interakcích s interferonem beta nejsou k dispozici. Zvýšený výskyt reakcí v místě vpichu byl pozorován u pacientů léčených GA, kteří jsou souběžně léčeni kortikosteroidy. Studie in vitro naznačují, že GA je v krvi vysoce vázán na plazmatické proteiny, není však z vazby vytěsňován ani z vazby nevytěsňuje fenytoin nebo carbamazepin. Protože však existuje teoretická možnost, že GA může ovlivňovat distribuci látek, které se vážou na plazmatické bílkoviny, musí být souběžné použití těchto léčiv pečlivě monitorováno.

Těhotenství a kojení

Údaje o podávání GA u těhotných žen nejsou k dispozici nebo je jejich množství omezené. Studie na zvířatech nejsou pro možné účinky na těhotenství, embryofetální vývoj, porod a postnatální vývoj dostačující. Potenciální riziko pro člověka není známo. Přípravek nesmí být podáván během těhotenství. Při podávání tohoto přípravku musí být zváženo použití kontraceptiv. Z hlediska rizika léčby patří GA do kategorie B dle FDA.
Údaje týkající se vylučování GA, jeho metabolitů nebo protilátek do mateřského mléka nejsou dostupné. Při podávání GA kojícím matkám se musí postupovat opatrně. Musí být zvážen prospěch pro matku vůči relativnímu riziku pro dítě [19].

Ovlivnění pozornosti

Nebyly provedeny žádné studie sledující účinky GA na schopnost pacientů řídit a obsluhovat stroje.

Dávkovaní

Glatiramer acetát je aplikován jako injekční roztok v předplněných stříkačkách s bílým pístem pro subkutánní aplikaci dávky 20 mg. Injekce jsou podávány každý den. Předplněné stříkačky s modrým pístem jsou určeny pro subkutánní aplikaci dávky 40 mg, která je podávána 3krát týdně s odstupem minimálně 48 hodin. Nejsou k dispozici žádné klinické studie o léčbě u mladistvých ve věku do 12 let a u starší populace.

Stabilita a kompatibilita

Injekční stříkačky je nutno uchovávat v chladničce (2–8 °C) uzavřené v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Jestliže injekční stříkačky nemohou být uchovávány v chladničce, mohou být uchovávány při pokojové teplotě (15–25 °C) po dobu až jednoho měsíce. Jestliže stříkačky s přípravkem nebyly použity a jsou ještě v původním obalu, musí být po této jednoměsíční lhůtě vráceny k uchovávání do chladničky (2–8 °C).

Závěr

O strategii léčby GA rozhoduje specialista v centrech pro RS. Nová formule GA přináší zvýšené pohodlí pro pacienta i ošetřující personál. Léčba bude přínosná pro nově diagnostikované nemocné anebo pro ty, kteří netolerují jiné varianty léčiv první volby.