Přeskočit na obsah

Levetiracetamum

Levetiracetam je registrován k terapii dospělých pacientů s parciálními epileptickými záchvaty se sekundární generalizací nebo bez ní. Přestože mechanismus účinku není zatím zcela znám, různé teorie předpokládají změny v GABAergním přenosu, inhibice depolarizačních iontových membránových přenosů, ovlivnění kalciových kanálů nebo dopaminergní účinek. Levetiracetam je po perorálním podání dobře absorbován s biologickou dostupností dosahující téměř 100 %. Léčivo není významně metabolizováno a většina podané dávky (66 %) je vyloučena močí. Biologický poločas eliminace se pohybuje mezi 6 a 8 hodinami. Levetiracetam je velmi dobře snášen, nejčastějšími nežádoucími účinky jsou ospalost, astenie nebo závratě. Přímé srovnávací studie s ostatními antiepileptiky nejsou k dispozici. Levetiracetam neinteraguje s ostatními antiepileptiky.

Farmakologická skupina

Antiepileptikum.

Chemické a fyzikální vlastnosti

Levetiracetam je chemicky (S)-a-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid.

Sumární chemický vzorec: C8H14N2O2

Molekulová hmotnost: 170,2

Levetiracetam je bílý nebo téměř bílý krystalický prášek, velmi snadno rozpustný ve vodě, snadno rozpustný v chloroformu a v methanolu, dobře rozpustný v ethanolu, mírně rozpustný v acetonitrilu a prakticky nerozpustný v n-hexanu.

Mechanismus účinku

Levetiracetam je S-stereoizomer

a-ethyl-2-oxo-pyrrolidinacetamidu, R-stereoizomer je farmakologicky neaktivní. Struktura levetiracetamu není podobná žádnému dosud používanému antiepileptiku a je odvozena od nootropika piracetamu. Původně byl vyvíjen jako kognitivum k terapii Alzheimerovy nemoci.

Přesný mechanismus účinku levetiracetamu není znám, předpokládají se následující čtyři mechanismy [6,26]:

– potenciace inhibičního působení prostřednictvím GABAergního systému,

– inhibice excitačního sytému (převážně glutamátu),

– inhibice nervového přenosu modulací napěťově řízených sodíkových kanálů,

– inhibice kalciových kanálů typu T.

Levetiracetam nezasahuje do metabolismu g-aminomáselné kyseliny (GABA), ale spíše ovlivňuje její postsynaptické působení. Ve studii in vitro nebylo zjištěno ovlivnění dekarboxylázy kyseliny glutamové (GAD) ani degradujícího enzymu GABA aminotransferázy (GABA-T) [16]. Jiná experimentální studie ukázala, že levetiracetam účinně inhibuje excitabilitu CA3 hipokampálních neuronů indukovanou bicuculinem. Tato excitace je ovšem způsobena non-GABAA mechanismem přes kalciové kanály (benzodiazepin či clonazepam ji neinhibuje, zatímco blokátor kalciových kanálů flunarizin ano) [18]. Další práce naznačuje částečnou dopaminergní aktivaci levetiracetamem, přestože jen částečně blokoval uvolnění dopaminu indukované haloperidolem [6].

V jedné zobrazovací studii bylo předpovězeno specifické membránové vazebné místo pro levetiracetam v CNS, ke kterému měly určitou afinitu také látky strukturálně podobné levetiracetamu (piracetam, aniracetam) [21]. Z této vazby jej však nevytěsňují látky jako pikrotoxin, bicuculin či jiná antiepileptika (carbamazepin, phenytoin, phenobarbital nebo valproát).

Farmakodynamické vlastnosti

V experimentálních studiích byl levetiracetam účinný v různých modelech epilepsie. Byl testován v modelech audiogenních, elektrických nebo chemických epileptogenních záchvatů. Bylo zjištěno, že levetiracetam je účinnější u phenytoin rezistentních než phenytoin senzitivních typů křečí u potkanů [17]. 

Levetiracetam byl zkoušen v tzv. kindling modelu fokálních epileptických záchvatů. Jeho aplikace (27–108 mg/kg) 30, 60 a 120 minut před nadprahovou elektrickou stimulací vedla k antiepileptickému účinku. Maximální účinek byl pozorován při dávce 54 mg/kg 1 hodinu před stimulem. V této studii byla také stanovena dávka ED50 (40 mg/kg) pro potlačení sekundární generalizace záchvatu [14]. Levetiracetam byl rovněž účinný v redukci klonických záchvatů vyvolaných korneálními elektrošoky (ED50 = 7 mg/kg) [11].

Levetiracetam byl účinný také v modelech pilokarpinem a kainátem indukovaných křečí s minimálně účinnými protektivními dávkami 17, resp. 54 mg/kg. V těchto modelech byl levetiracetam účinnější než jiná antiepileptika (carbamazepin, lamotrigin, phenytoin, vigabatrin a valproát) [11].

Levetiracetam se jeví účinnějším v modelech chemicky indukovaných tonických než klonických křečí a je účinnější při aplikaci submaximální než maximální dávky chemokonvulziva (bicuculin, pikrotoxin, NMDA). V těchto modelech byl levetiracetam srovnatelně účinný jako carbamazepin, účinnější než valproát a méně účinný než clonazepam [10].

V účinných antiepileptických dávkách neovlivňoval levetiracetam kognitivní funkce v preklinických ani klinických studiích. V dávkách potlačujících pilokarpinem indukované křeče neovlivňoval výkonnost experimentálních zvířat v Morrisově vodním bludišti. Naproti tomu ve stejném testu klasická antiepileptika (valproát, clonazepam, carbamazepin, phenobarbital) významně narušovala kognitivní funkce [6]. Zmíněná šetrnost levetiracetamu vůči kognitivním funkcím byla potvrzena v klinické studii s 10 pacienty, u kterých byly testovány paměťové a kognitivní funkce [19].

Experimentální studie také ukázaly, že na levetiracetam nevzniká tolerance při chronické terapii (28 dnů) [6]. V jiném experimentu byl ale účinek pozorovaný 21. den aplikace významně slabší než v prvním dni aplikace [15].

Farmakokinetické vlastnosti

Levetiracetam je po perorálním podání rychle a téměř kompletně resorbován (s biologickou dostupností téměř 100 %). Současný příjem potravy neovlivňuje celkové množství resorbovaného léčiva, ale jen mírně rychlost absorpce. Maximální plazmatické koncentrace je dosaženo za 1 hodinu. Hodnoty maximální plazmatické koncentrace (cmax) i plochy pod křivkou plazmatické koncentrace (AUC) se v rozmezí dávek 500 až 5 000 mg denně zvyšují lineárně v závislosti na dávce. Rovnovážné koncentrace je dosaženo po 2 dnech podávání [6].

V cirkulaci se levetiracetam jen minimálně váže na bílkoviny krevní plazmy (<10 %) [22]. Distribuční objem levetiracetamu je 0,5 až 0,7 l/kg. Preklinická data ukazují, že levetiracetam dobře proniká hematoencefalickou bariérou do mozkové tkáně a likvoru [25].

Asi dvě třetiny podané dávky levetiracetamu se vylučují v nezměněné podobě ledvinami a zbylá třetina je přeměněna enzymatickou hydrolýzou nezávislou na jaterním metabolismu. Vznikají tak tři farmakologicky neaktivní metabolity, jeden hlavní (L057) a dva minoritní. Levetiracetam je poměrně rychle vylučován z organismu (asi 93 % za 48 hodin) s hodnotou renální clearance 0,04 l/h/kg. Biologický poločas eliminace levetiracetamu činí 6 až 8 hodin [6].

U starších osob dochází k prodloužení biologického poločasu na 10 až 11 hodin [6,22]. Mírné ani středně závažné jaterní postižení (A nebo B podle Childa-Pugha) nevyžaduje úpravu dávkování. U pacientů se závažným jaterním postižením (C podle Childa-Pugha) se zvyšuje hodnota AUC levetiracetamu 2,5krát, biologický poločas eliminace se prodlužuje 2–3krát a hodnota celkové clearance se redukuje o 50 %. Zmíněné farmakokinetické změny jsou však pravděpodobně způsobeny provázejícím postižením renálních funkcí v rámci hepatorenálního syndromu [22].

U pacientů s postižením funkce ledvin dochází ke zhruba dvojnásobnému zvýšení hodnoty AUC a 35–60% snížení celkové clearance. U pacientů v terminální fázi renálního selhání na hemodialýze byla eliminace dávky 500 mg snížena o 70 % oproti zdravým jedincům a biologický poločas eliminace se prodloužil na 25 hodin. Hemodialýza snadno a rychle odstraňuje levetiracetam i jeho metabolity z plazmy [22].

U dětí s parciálními epileptickými záchvaty byly hodnoty cmax a AUC po jednorázové dávce levetiracetamu o 30 až 40 % nižší než u dospělých jedinců. Biologický poločas eliminace byl ale u obou populací srovnatelný [22].

Klinické zkušenosti

Levetiracetam, registrovaný pro klinické použití v USA a ve Švýcarsku v roce 1999, v Evropské unii a České republice v roce 2001, je nejmladší z generace nových antiepileptik [3,5,7–9, 12,13,23,24,27]. Jako jediný je oprávněně nazýván antiepileptikem, protože v experimentu zabraňoval rozvoji epileptického onemocnění, a není jen antikonvulzivem jako ostatní antiepileptika.  

Z dosavadních zkušeností ze studií a klinické praxe se levetiracetam jeví jako antiepileptikum širokospektré, byť je zatím největší zkušenost s jeho použitím u fokálních epilepsií, jak už je zvykem u všech začínajících antiepileptik [6,24]. V poslední době se však množí studie a prezentace o použití levetiracetamu i u generalizovaných epilepsií. V experimentu a nekontrolovaných studiích byl účinným lékem i na myoklonie a fotosenzitivitu. Probíhají studie s monoterapií levetiracetamem buď u nově diagnostikovaných epilepsií, nebo jako alternativní monoterapií.

Účinnost a bezpečnost levetiracetamu jako přídatné terapie refrakterních parciálních záchvatů s generalizací nebo bez ní byly ověřovány ve čtyřech klinických studiích fáze III s celkovým počtem 1 023 pacientů. Tři z těchto studií měly podobné paralelní, placebem kontrolované uspořádání (904 pacientů). Účinnost byla hodnocena po dobu 12- až 14týdenního období v dávkovém rozmezí 1 000 až 3 000 mg levetiracetamu denně.

Ve všech třech studiích se významně snížila týdenní frekvence epileptických záchvatů ve srovnání s výchozí hodnotou a oproti placebu – ve skupinách léčených dávkou 1 000 mg o 18 až 33 %, při 2 000 mg o 27 % a v případě 3 000 mg o 37 až 40 % (ve skupinách placeba se zlepšení pohybovalo mezi 6 a 7 %). Podíl pacientů, u kterých došlo ke snížení frekvence záchvatů minimálně o 50 %, byl 23–33 % (1 000 mg), 32 % (2 000 mg) a 40–42 % (3 000 mg) ve srovnání s placebem (10–17 %). Většina pacientů pokračovala v otevřeném uspořádání uvedených studií a průměrné snížení frekvence záchvatů po 2 letech terapie bylo 73 % [1,4,24].

Ve čtvrté, menší studii bylo procento úspěšně léčených pacientů ve skupině levetiracetamu (2 000 mg denně) 48,1 % oproti 16,1 %  ve skupině placeba (p <0,01) a průměrný počet záchvatů za týden 0,62 vs. 1,4. Na konci studie vymizely záchvaty u 14,8 % pacientů léčených levetiracetamem a 3,2 % na placebu [2].

Pokračováním jedné z uvedených klinických studií byla monoterapie levetiracetamem (3 000 mg denně), nebo placebem (86 pacientů). Studii dokončilo 19,9 % pacientů na levetiracetamu  a 9,5 % na placebu (p = 0,029). Průměrný pokles frekvence záchvatů byl 73,8 % a u 59,2 % pacientů došlo ke snížení frekvence záchvatů minimálně o 50 % [1].

V jedné studii s 294 pacienty byla sledována kvalita života pacientů podle specializovaného dotazníku QOLIE-31. Ve skupině levetiracetamu došlo k významnému snížení obav z nových záchvatů a ke zlepšení celkové úrovně kvality života ve srovnání s placebem [5]. Jedna ze studií sledovala účinnost levetiracetamu u 23 dětských pacientů (6 až 12 let). Po 8 týdnech terapie byla klinická odpověď zaznamenána u 52 %, z toho 9 % bylo bez záchvatů a u 22 % se snížila frekvence záchvatů o více než 75 % [6].

Účinnost zůstává zachována dlouhodobě, nedochází k rozvoji tolerance. Vysoké procento pacientů na levetiracetamu zůstává. Po prvním roce léčby je to podle Krakowa 60 % a po pěti letech 32 % [13].

Zařazení do současné palety léčiv

V současné době je levetiracetam podáván jako přídatná léčba u fokálních epilepsií. Zatímco iniciálně byl podáván zejména farmakorezistentním pacientům, kteří vyzkoušeli celou paletu dostupných antiepileptik, postupně se dostává na místo léku 2. volby právě pro své  příznivé vlastnosti, dobrou účinnost a zpravidla dobrou snášenlivost.

Levetiracetam má překvapivě vysoké procento úspěšnosti u farmakorezistentních pacientů, kteří jsou po jeho nasazení bez záchvatů (8–21 %). Jednou z velkých předností levetiracetamu je jeho velmi příznivý poměr účinnost/snášenlivost. Dalšími výhodami je snadná titrace, žádné interakce s jinými antiepileptiky a jinými léčivy, minimálně zatěžuje játra a má příznivý kognitivní profil.

Indikace

Levetiracetam je indikován jako přídatná terapie (add-on) při léčbě epileptických záchvatů s parciálním (ohraničeným) nástupem bez sekundární generalizace nebo s ní.

Kontraindikace

Prakticky jedinou absolutní kontraindikací levetiracetamu je známá přecitlivělost na účinnou látku. Pro nedostatek zkušeností není doporučeno jeho používání v těhotenství a laktaci. Renální selhání vyžaduje úpravu dávkování (viz Dávkování).

Nežádoucí účinky

Výskyt nežádoucích účinků a počet pacientů, kteří přerušili léčbu v klinických studiích fáze III [1,4,24], byly srovnatelné se skupinami placeba. Nejčastějšími nežádoucími účinky levetiracetamu (s frekvencí výskytu vyšší než 5 %) jsou ospalost, bolesti hlavy a závratě. Nebyla popsána žádná závažná idiosynkratická nežádoucí reakce ani změny zorného pole po podání levetiracetamu.

Levetiracetam je většinou pacientů výjimečně dobře snášen. Vedlejší nežádoucí účinky se vyskytují  u relativně malého procenta pacientů, jen o něco vyššího než u skupiny s placebem [8]. Mezi nejčastější patří ospalost, závratě, únava. Tyto nežádoucí účinky jsou přechodné a mírné.

Mezi závažnější nežádoucí vedlejší účinky patří rozvoj deprese nebo střídání nálad, poruchy chování, které se vyskytují u asi 3 % pacientů a mohou vést až k ukončení léčby levetiracetamem [12], rozvíjejí se během dnů až měsíců. Častěji se objevují u pacientů, kteří měli v anamnéze psychické problémy nebo deprese, a u mentálně postižených pacientů. Při analýze klinických studií (3 347 pacientů) však nebyla incidence depresí vyšší než ve skupinách placeba [8]. V literatuře je dále popisován možný přechodný pokles bílých krvinek, který se spontánně upravuje bez vysazení levetiracetamu.

Z hlediska teratogenity je kategorizován do třídy C, klinické zkušenosti jsou zatím minimální. Jedna z pacientek Centra pro epileptologii FTN užila v suicidiálním úmyslu 15 g levetiracetamu, tato intoxikace proběhla bez jakýchkoli klinických následků.

Lékové interakce

Levetiracetam neovlivňuje systém jaterních izoenzymů P-450, neovlivňuje metabolismus jiných antiepileptik ani dalších léčiv. Levetiracetam neovlivňuje farmakokinetiku kombinovaných perorálních hormonálních kontraceptiv [23].

Levetiracetam nevytváří farmakokinetické interakce s ostatními antiepileptiky, jak bylo zjištěno v klinických studiích s carbamazepinem, valproátem, phenobarbitalem, vigabatrinem, lamotriginem, gabapentinem, clonazepamem, primidonem, diazepamem a clobazamem. V jedné menší studii zvýšil levetiracetam plazmatické koncentrace phenytoinu (o 27–52 %), jiné tři velké studie však tuto interakci nepotvrdily [4]. Lze konstatovat, že levetiracetam není inhibitorem cytochromu P-450, UDP-glukuronyltransferáz ani epoxidhydroxylázy [20].

Těhotenství a laktace

Levetiracetam je klasifikován podle FDA do skupiny C. Není známo, zda levetiracetam proniká do mateřského mléka.

Dávkování

U dospělých pacientů (>16 let) je doporučeno začínat dávkou 2x denně 250 mg.

Pokud tato dávka není účinná, zvyšuje se o dalších 500 mg/1–2 týdny na maximální dávku 3 000 mg/den (rozděleně ve dvou dávkách). U dětí jsou doporučení ze studií, aby udržovací dávky byly o 30–40 % vyšší než u dospělých [4]. Doporučené dávkování při poruše renálních funkcí je uvedeno v tab. 2.

Balení

viz tab. 3.

 

Seznam použité literatury

  • [1] Ben Menachem E, Falter U. Efficacy and tolerability of levetiracetam 3000 mg/d in patients with refractory partial seizures: a multicenter, double-blind, responder-selected study evaluating monotherapy. European Levetiracetam Study Group. Epilepsia 2000;41:1276–83.
  • [2] Betts T, Waegemans T, Crawford P. A multicentre, double-blind, randomized, parallel group study to evaluate the tolerability and
  • [3] Boon P, Chauvel P, Pohlmann-Eden B, Otoul C, Wroe S. Dose-response effect of levetiracetam 1000 and 2000 mg/day in partial epilepsy. Epilepsy Res 2002;48:77–89.
  • [4] Cereghino JJ, Biton V, Abou-Khalil B, Dreifuss F, Gauer LJ, Leppik I. Levetiracetam for partial seizures: results of a double-blind, randomized clinical trial. Neurology 2000;55:236–42.
  • [5] Cramer JA, Arrigo C, Van Hammee G, Gauer LJ, Cereghino JJ. Effect of levetiracetam on epilepsy-related quality of life. N132 Study Group. Epilepsia 2000;41:868–74.
  • [6] Dooley M, Plosker GL. Levetiracetam. A review of its adjunctive use in the management of partial onset seizures. Drugs 2000;60: 871–93.
  • [7] French J. Use of levetiracetam in special populations. Epilepsia 2001;42(Suppl 4):40–3.
  • [8] French J, Edrich P, Cramer JA. A systematic review of the safety profile of levetiracetam: a new antiepileptic drug. Epilepsy Res 2001;47:77–90.
  • [9] Glauser TA, Pellock JM, Bebin EM, et al. Efficacy and safety of levetiracetam in children with partial seizures: an open-label trial. Epilepsia 2002;43:518–24.
  • [10] Gower AJ, Noyer M, Verloes R, Gobert J, Wulfert E. ucb L059, a novel anti-convulsant drug: pharmacological profile in animals. Eur J Pharmacol 1992;222:193–203.
  • [11] Klitgaard H, Matagne A, Gobert J, Wulfert E. Evidence for a unique profile of levetiracetam in rodent models of seizures and epilepsy. Eur J Pharmacol 1998;353:191–206.
  • [12] Kossoff EH, Bergey GK, Freeman JM, Vining EP. Levetiracetam psychosis in children with epilepsy. Epilepsia 2001;42:1611–3.
  • [13] Krakow K, Walker M, Otoul C, Sander JW. Long-term continuation of levetiracetam in patients with refractory epilepsy. Neurology 2001;56:1772–4.
  • [14] Loscher W, Honack D. Profile of ucb L059, a novel anticonvulsant drug, in models of partial and generalized epilepsy in mice and rats. Eur J Pharmacol 1993;232:147–58.
  • [15] Loscher W, Honack D. Development of tolerance during chronic treatment of kindled rats with the novel antiepileptic drug levetiracetam. Epilepsia 2000;41:1499–1506.
  • [16] Loscher W, Honack D, Bloms-Funke P. The novel antiepileptic drug levetiracetam (ucb L059) induces alterations in GABA metabolism and turnover in discrete areas of rat brain and reduces neuronal activity in substantia nigra pars reticulata. Brain Res 1996;735:208–16.
  • [17] Loscher W, Reissmuller E, Ebert U. Anticonvulsant efficacy of gabapentin and levetiracetam in phenytoin- resistant kindled rats. Epilepsy Res 2000;40:63–77.
  • [18] Margineanu DG, Wulfert E. Inhibition by levetiracetam of a non-GABA A receptor-associated epileptiform effect of bicuculline in rat hippocampus. Br J Pharmacol 1997;122:1146–50.
  • [19] Neyens LG, Alpherts WC, Aldenkamp AP. Cognitive effects of a new pyrrolidine derivative (levetiracetam) in patients with epilepsy. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 1995;19:411–9.
  • [20] Nicolas JM, Collart P, Gerin B, et al. In vitro evaluation of potential drug interactions with levetiracetam, a new antiepileptic agent. Drug Metab Dispos 1999;27:250–54.
  • [21] Noyer M, Gillard M, Matagne A, Henichart JP, Wulfert E. The novel antiepileptic drug levetiracetam (ucb L059) appears to act via a specific binding site in CNS membranes. Eur J Pharmacol 1995;286:137–46.
  • [22] Patsalos PN. Pharmacokinetic profile of levetiracetam: toward ideal characteristics. Pharmacol Ther 200l;85:77–85.
  • [23] Ragueneau-Majlessi I, Levy RH, Janik F. Levetiracetam does not alter the pharmacokinetics of an oral contraceptive in healthy women. Epilepsia 2002;43:697–702.
  • [24] Shorvon SD, Lowenthal A, Janz D, Bielen E, Loiseau P. Multicenter double-blind, randomized, placebo-controlled trial of levetiracetam as add-on therapy in patients with refractory partial seizures. European Levetiracetam Study Group. Epilepsia 2000;41:1179–86.
  • [25] Tong X, Patsalos PN. A microdialysis study of the novel antiepileptic drug levetiracetam: extracellular pharmacokinetics and effect on taurine in rat brain. Br J Pharmacol 2001;133: 867–74.
  • [26] Walker MC, Sander JW. New anti-epileptic drugs. Expert Opin Investig Drugs 1999;8:1497–1510.
  • [27] Welty TE, Gidal BE, Ficker DM, Privitera MD. Levetiracetam: a different approach to the pharmacotherapy of epilepsy. Ann Pharmacother 2002;36:296–304.

Sdílejte článek

Doporučené

Lebrikizumab

28. 3. 2024

V posledních letech se výrazně rozšířily možnosti léčby těžkých forem atopické dermatitidy, ke klasické biologické léčbě přibyly i inhibitory Janus…

Tildrakizumab

25. 9. 2023

Možnosti moderní terapie středně závažné a závažné psoriázy se stále rozrůstají o nové přípravky. Mezi nejúčinnější skupiny léčiv v současnosti patří…