Přeskočit na obsah

Nelarabin

Léčba relabovaných nebo rezistentních případů akutní lymfoblastické leukemie (ALL) nebo lymfoblastického lymfomu (LBL) je velmi svízelná. Jen menšinu pacientů s relabovanou ALL nebo relabovaným LBL se podaří stávajícími léčebnými postupy zachránit. Nelarabin, nové léčivo ze skupiny nukleosidových analogů, může už v monoterapii navodit významné procento kompletních remisí u rezistentních ALL nebo LBL z T-lymfocytární řady. Remise ale většinou nejsou trvalé, a proto by měla na léčbu nelarabinem navazovat alogenní transplantace krvetvorby. V takovýchto případech představuje lék novou naději pro nemocné s relabovanými nebo rezistentními T-ALL a T-LBL.

Akutní lymfoblastická leukemie (ALL) je onemocnění, jehož incidence má dvojí vrchol. První se objevuje kolem 4. roku života, druhý pak ve věku nad 60 let [1]. Už od roku 1975 je známo, že většinu případů (kolem 60–80 %) tohoto onemocnění tvoří ALL, které vycházejí z B lymfocytů. Zbytek pak tvoří ALL z T buněk [2, 3]. U dětí se v současné době daří vyléčit až 90 % nemocných s ALL. Většinou u nich není třeba ani použít transplantaci krvetvorných buněk. U dospělých je situace mnohem horší. Dlouhodobě přežívá podle různých zpráv 30–50 % dospělých nemocných s ALL. Procento vyléčených se u dospělých, na rozdíl od dětí, od 90. let 20. století příliš nemění, a to i přes zlepšující se podpůrnou terapii, hlubší poznání biologie ALL a nové, často individualizované léčebné režimy [4–6]. Jednou z příčin této situace je fakt, že u dětí nacházíme více prognosticky příznivých cytogenetických a molekulárně-genetických změn v blastech ALL ve srovnání s dospělými, další příčinou je skutečnost, že dospělí hůře tolerují intenzivní léčbu. V neposlední řadě stojí za špatnými výsledky léčby ALL dospělých také zjištění, že jejich ALL blasty jsou rezistentnější na léčiva, která se v terapii ALL používají. Blasty dospělých s ALL jsou 31,7krát rezistentnější k prednisonu, 6,9krát k dexamethasonu, 6,1krát k L-asparagináze, 2,9krát k cytarabinu, 2,5krát k daunorubicinu a 2,2krát k vinkristinu ve srovnání s blasty dětských ALL [7]. Jak naznačují předešlé údaje, velkým problémem u pacientů s ALL, zejména dospělých pacientů s ALL, jsou relapsy onemocnění. Relapsy ALL představují jednu z nejméně radostných oblastí současné hematologie. Je stále otázkou, jak v případě ralapsu ALL postupovat. Podle analýzy výsledků léčby relabované T-ALL a jí příbuzného T lymfoblastického lymfomu (LBL) podle německého protokolu GMALL 05-1993 je kompletní remise (CR) dosaženo jen u 29 % pacientů s relabovanými T-ALL nebo T-LBL a dlouh­odobě přežívá jen 8 % těchto nemocných [8, 9]. Jednou z nadějí pro pacienty s relabovanou ALL z T řady se v současné době stává nelarabin.

Farmakologická skupina

Nelarabin (506U78) je cytostatikum ze skupiny nukleosidových analogů [10], ATC kód: L01BB07.

Chemické a fyzikální vlastnosti

Chemický název nelarabinu je 2-amino-9-b-D-arabinofuranosyl-6-methoxy-9H-purin (obr. 1).

Sumární vzorec: C11H15N5O5

Molekulová hmotnost: 297,27

Nelarabin je dobře rozpustný ve vodě (na rozdíl od 9-b-D-arabinofuranosylguaninu, viz níže). Rozkládá se při teplotách mezi 209–217 °C [11, 12].

Mechanismus účinku, farmakodynamika

Nelarabin je prodrug cytotoxického deoxyguanosinového analogu 9-b-D-arabinofuranosylguaninu (ara-G). Nelarabin je po aplikaci demetylován adenosindeaminázou (ADA) na ara-G. Dále je fosforylován deoxyguanosinkinázou a deoxycytidinkinázou na aktivní trifosfát ara-GTP. Akumulace ara-GTP v blastech ALL a jeho inkorporace do jejich deoxyribonukleové kyseliny (DNA) vede k inhibici syntézy DNA a k buněčné smrti [11, 12], viz obr. 2.

Kliknutím obrázek zvětšíte

Nelarabin je vysoce účinný v inhibici růstu T lymfoblastů. Ve srovnání s dalším novým léčivem pro léčbu ALL klofarabinem je in vitro u T-ALL 188krát účinnější. Naopak na B lymfoblasty působí klofarabin 7krát silněji než nelarabin [13].

Ara-G poprvé syntetizovali už v 50. letech 20. století Gertruda Elionová a George Hitchings, kteří pracovali na výzkumu nových imunosupresiv. Ara-G byl syntetizován jako inhibitor fosforylázy purinových nukleotidů (PNP), o níž bylo známo, že její afunkčnost způsobuje těžký deficit T lymfocytů [14]. Imunosupresivní aktivita ara-G byla ale nízká, a tak na 20 let upadl do zapomnění. Až v roce 1983 začala být zkoumána jeho aktivita proti buňkám lidských leukemií [15]. Následně byl syntetizován prodrug ara-G, který dostal označení 506U78 (nelarabin) a jenž byl mnohem více solubilní než ara-G [16].

Farmakokinetickévlastnosti

Základní farmakokinetické parametry nelarabinu a ara-G u dospělých a dětí shrnuje tab. 1.

Kliknutím obrázek zvětšíte

Farmakokinetické studie u dospělých pacientů s refrakterními leukemiemi a lymfomy ukázaly, že nelarabin (podaný v dávce 1500 mg/m2) je z plazmy dospělých eliminován za 16,5 minuty a ara-G za 3 hodiny. Poločas nelarabinu u dětí je 14,1 minuty, poločas ara-G je u nich 2,1 hodiny. Plazmatická hladina cmax je u ara-G nejvyšší ke konci infuze nelarabinu. Cmax ara-G je vyšší než cmax nelarabinu, což prokazuje velmi rychlou přeměnu nelarabinu na ara-G. Po podání nelarabinu v dávce 1500 mg/m2 (infuze 2 hodiny) je průměrná cmax nelarabinu 5 Î 3 mg/ml a průměrná cmax ara-G 31,4 Î 5,6 mg/ml. Plocha pod křivkou (AUC) ara-G je v první den intravenózní aplikace nelarabinu (1500 mg/m2) 37krát větší než AUC nelarabinu (162 Î 49 mg.h/ml versus 4,4 Î 2,2 mg.h/ml). Cmax a AUC nelarabinu jsou v prvních 5 dnech aplikace léku srovnatelné; to nasvědčuje tomu, že farmakokinetika nelarabinu podávaného v několika dávkách je odvoditelná z dávky jediné. Pro ara-G nejsou přesná data o cmax a AUC v prvních 5 dnech aplikace nelarabinu známa. Po první infuzi nelarabinu v dávce 1500 mg/m2 je cmax ara-GTP dosaženo intracelulárně během 3. až 25. hodiny po aplikaci. AUC intracelulárního ara-GTP je 532krát vyšší než AUC intracelulárního nelarabinu a 14krát vyšší než AUC intracelulárního ara-G. Jelikož intracelulární přítomnost ara-GTP je velmi prolongovaná, poločas jeho eliminace nebylo možné přesně stanovit.

Farmakokinetická studie fáze 1 u nelarabinu ukázala, že jeho clearance je u dětí v den 1 aplikace léku asi o 30 % vyšší než u dospělých (259 Î 409 l/h/m2 versus 197 Î 189 l/h/m2), zatímco clearance ara-G je u dětí i dospělých srovnatelná. Nelarabin a ara-G jsou distribuovány po celém organismu. Distribuční objem nelarabinu je u dospělých 4,2 Î 5,8 l/kg, u dětí 8,5 Î 11,5 l/kg. Nelarabin ani ara-G se in vitro významně nevážou na lidské plazmatické proteiny (< 25 %). Tato vazba je nezávislá na koncentracích nelarabinu a ara-G, pokud jsou vyšší než 600 mM.

Nelarabin je metabolizován O-demetylací zprostředkovanou ADA. Vzniklé ara-G je hydrolyzováno na guanin, případně metylguanin. Guanin je přeměněn na xantin, jenž se oxiduje na kyselinu močovou a ta se mění na alantoin.

Nelarabin a ara-G jsou vylučovány ledvinami. Průměrná renální exkrece nelarabinu a ara-G je za 24 hodin 6,6 Î 4,7 %, resp. 27 Î 15 % z celkové podané dávky v den 1. Studie fáze 1 ukázala, že clearance nelarabinu a jeho distribuční objem jsou vyšší cca o 10 % u bělochů ve srovnání s černochy. Naopak pro ara-G jsou tyto parametry vyšší o 15–20 % u černochů. V účinnosti a bezpečnosti léčiva nebyly pozorovány žádné rasové rozdíly. Farmakokinetika nelarabinu a farmakokinetika ara-G nejsou ovlivněny ani věkem, nicméně horší renální funkce u starších lidí mohou snížit clearance ara-G. Mírně až středně zhoršené renální parametry (kreatininová clearance mezi 50–80 ml/min) vedou u nemocných ke snížení clearance ara-G o 15–40 %. Vliv zhoršených funkcí jater na farmakokinetiku nelarabinu studován nebyl [11, 12, 17, 18].

Klinické zkušenosti

S nelarabinem bylo provedeno několik klinických studií. První z nich byla zahájena v roce 1993. Bezpečnost a účinnost nelarabinu u dětských pacientů a adolescentů s relabovanými a rezistentními T-ALL a T-LBL zkoumala studie Children s Oncology Group (COG P9673) [19]. Tato studie s dávkou nelarabinu 650 mg/m2 intravenózně den 1–5 byla provedena u 63 nemocných s mediánem věku 11,9 let (2,5–21,7). Třicet z nich bylo předléčeno dvěma a více jinými léčebnými režimy, zbytek nemocných jedním režimem. Příznivé léčebné odpovědi bylo dosaženo u 55 % nemocných v prvním relapsu a u 27 % nemocných ve druhém a dalším relapsu T-ALL či T-LBL. Ze všech nemocných léčených výše uvedenou dávkou dosáhlo 38 % nemocných kompletní remise nemoci (CR) a 5 % parciální remise (PR). Trvání CR bylo 3,3–9,3 týdne. Medián celkového přežití (OS) byl 13,1 týdne, viz graf 1. V této studii bylo hodnoceno ještě dalších 73 nemocných, kteří dostávali nelarabin v jiné dávce (400 nebo 900 mg/m2 den 1–5) nebo měli relaps ALL v centrálním nervovém systému. Výsledky léčby těchto nemocných byly horší než u pacientů, kteří dostávali dávku 650 mg/m2 den 1–5 [19].

Kliknutím obrázek zvětšíte

Ve studii Cancer and Leukemia Group B (CALGB 19801) bylo léčeno 39 dospělých nemocných s rezistentními nebo relabovanými T-ALL a T-LBL. Celkem 28 z těchto nemocných bylo před podáním nelarabinu léčeno nejméně dvěma různými terapeutickými režimy. Nelarabin byl nemocným podán v dávce 1500 mg/m2 intravenózně v den 1, 3 a 5. Infuze trvala 2 hodiny. Cyklus léčby se opakoval po 21 dnech. CR nebo PR dosáhlo 41 % nemocných. CR bylo dosaženo u 26 % nemocných, CR* (CR bez kompletní hematologické obnovy) u 5 % pacientů. Medián OS byl 20,6 týdne [20], viz graf 2.

Kliknutím obrázek zvětšíte

Studie německých autorů s nelarabinem u relabovaných T-ALL a T-LBL, v níž bylo hodnoceno 53 dospělých nemocných, prokázala vysokou účinnost nelarabinu v této skupině pacientů. Po podání léčiva bylo dosaženo 47 % CR a 13 % PR. U 19 nemocných bylo možné následně provést alogenní transplantaci krvetvorby. Z pacientů, kteří po podání nelarabinu dosáhli CR a byli následně transplantováni, dlouhodobě přežívalo 27 % osob [9]. Goy a kol. prezentovali už v roce 2003 na mítinku Americké hematologické společnosti 18 % CR a 36 % PR u pacientů s ne-Hodgkinovými lymfomy léčenými nelarabinem [21]. Kurtzbergová a kol. dosáhli u heterogenní skupiny 93 pacientů s refrakterními lymfoidními malignitami 11 % CR a 20 % PR po podání nelarabinu. V podskupině pacientů s T-ALL (n = 39) bylo dosaženo 23 % CR a 31 % PR [22]. Czuczman a kol. popsali účinnost nelarabinu u pacientů s rezistentními a relabovanými periferními nebo kožními T lymfomy. U celkem 19 nemocných bylo dosaženo jen 2 PR a žádné CR. Jedna PR trvala 3 měsíce a druhá 5,5 měsíce [23]. Souhrn hlavních klinických studií s nelarabinem ukazuje tab. 2.

Kliknutím obrázek zvětšíte

Zařazení do současné palety léčiv

Nelarabin rozšiřuje spektrum léčebných možností pro pacienty s T-ALL a T-LBL. Zatím je indikován jen v monoterapii. Lze předpokládat, že v budoucnu bude kombinován s dalšími protinádorovými léčivy účinnými u těchto nemocných.

Současné postavení nelarabinu v léčbě T-ALL a T-LBL shrnuje obr. 3.

Kliknutím obrázek zvětšíte

Indikace

Nelarabin je indikován u pacientů s relabovanou nebo na léčbu první a druhé linie rezistentní ALL z T řady nebo u pacientů s relabovaným nebo rezistentním T-LBL. Měl by být podáván zejména pacientům, u kterých je naděje, že budou moci následně podstoupit alogenní transplantaci krvetvorby [11, 12].

Kontraindikace

Nelarabin je kontraindikován u pacientů s prokázanou přecitlivělostí na lék. Dále by lék neměl být indikován v graviditě. U březích králíků jeho podání zvyšuje incidenci malformací plodu (rozštěpy patra, chybění prstů, chybění žlučníku, snížení počtu nebo nadbytek plicních laloků, splynutí obratlů, opožděná osifikace skeletu) a snižuje hmotnost plodu. Přípravek nesmí být podáván kojícím matkám, resp. všechny nemocné, které kojí, by měly kojení ukončit [11, 12].

Nežádoucí účinky

Podání nelarabinu může být spojeno s významnými nežádoucími účinky. Nejvýznamnějším toxickým projevem nelarabinu je neurotoxicita, která limituje podanou dávku léčiva. K symptomům nelarabinem indukované neurotoxicity patří somnolence (nejčastěji přímo v den aplikace), zmatenost, křeče, ataxie, parestezie a hypoestezie. Parestezie a hypoestezie mohou přetrvávat měsíce po podání léku. Závažná neurologická toxicita může vyústit až v kóma, status epilepticus, kraniospinální demyelinizaci nebo vzestupnou neuropatii, která se podobá syndromu Guillain-Barré. Zvýšené riziko neurologické toxicity se týká především nemocných, kteří jsou zároveň s nelarabinem léčeni intratekální aplikací chemoterapie. Riziko toxicity léčiva roste s jeho dávkou. Při projevech neurotoxicity stupně 2 a vyšší by mělo být podávání léku ukončeno. Incidenci neurotoxicity přibližují tab. 3 a tab. 4.

Kliknutím obrázek zvětšíte

K hematologickým nežádoucím účinkům nelarabinu patří leukopenie, neutropenie, trombocytopenie a anémie. K dalším nežádoucím účinkům nelarabinu paří průjem, myalgie, hypokalémie, hypalbuminémie, hyperbilirubinémie či elevace jaterních transamináz. Zvracení stupně 3 nebo 4 (podle Common Terminology Criteria for adverse Events, verze 3.0) léčivo vyvolává vzácně [11, 19, 20]. Nežádoucí účinky nelarabinu shrnuje tab. 5.

Vzhledem k vyššímu riziku toxicity nelarabinu u pacientů se zhoršenou funkcí ledvin a jater by měli být nemocní s kreatininovou clearance nižší než 30 ml/min nebo s plazmatickou hladinou bilirubinu vyšší než 3 mg/dl intenzivněji sledováni stran nežádoucích účinků léčiva. Stejně tak nemocní starší 65 let by měli být důkladněji sledováni, neboť u nich je také riziko toxicity nelarabinu (zejména neurologické) zvýšeno [11, 12].

Lékové interkace

Nelarabin ani ara-G in vitro významně neinhibují nebo neaktivují izoenzymy lidského jaterního cytochromu P-450 (1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 nebo 3A4). U pacientů s refrakterními leukemiemi nebyla farmakokinetika nelarabinu, ara-G ani ara-GTP ovlivněna 30minutovou infuzí fludarabinu v dávce 30 mg/m2, která infuzi nelarabinu předcházela o 4 hodiny [11, 12].

Dávkování

Z klinických studií CALGB19801 a PGAA2003 (celkem 103 pacientů) vyplynula dávka léčiva pro dospělé: 1500 mg/m2 ve dny 1, 3, 5 intravenózně. Jednotlivá infuze by měla být aplikována 2 hodiny. Tuto kúru lze opakovat za 21 dní. Při projevech neurotoxicity léčiva stupně 2 a vyšší by mělo být podávání léku ukončeno. Ze studie COG P9673 (84 pacientů) vzešla dávka nelarabinu pro děti: 650 mg/m2 denně po dobu 5 dní. Proti předávkování lékem neexistuje antidotum [11, 19, 20].

Balení

Nelarabin je dodáván jako čirý a bezbarvý roztok ve skleněných ampulích. Každá 50ml ampule obsahuje aqua pro injectione, v níž je rozpuštěno 250 mg nelarabinu (5 mg nelarabinu v 1 ml) a chlorid sodný (4,5 mg v 1 ml); pH roztoku se pohybuje mezi 5–7 [11, 12]. Ve Spojených státech amerických je nelarabin registrován pod názvem Arranon, v Evropě pod názvem Atriance, viz tab. 6. V Evropské unii je podávání nelarabinu schváleno od srpna 2007.

Sdílejte článek

Doporučené

Dostarlimab

30. 4. 2024

Dostarlimab je humanizovaná monoklonální protilátka izotypu IgG4, která se váže na receptory programované buněčné smrti 1 (PD‑1), a blokuje tak…

Desmopresin

30. 4. 2024

Souhrn Vranová V. Desmopresin. Remedia 2024; 34: 162–164. Desmopresin acetát je syntetickým analogem antidiuretického hormonu. Jeho indikací je…

Lebrikizumab

28. 3. 2024

V posledních letech se výrazně rozšířily možnosti léčby těžkých forem atopické dermatitidy, ke klasické biologické léčbě přibyly i inhibitory Janus…