Tikagrelor

Inhibice destičkových receptorů pro adenosindifosfát (ADP) typu P2Y12 patří k zavedeným léčebným postupům v indikaci snížení trombotických komplikací u akutních i chronických kardiovaskulárních příhod či instrumentálních výkonů v tepenném řečišti. Podávání „zlatého standardu“ – klopidogrelu – je spojeno s asi 30% výskytem rezistence k léčbě při polymorfismu bioaktivačních enzymů. Z těchto důvodů byly zavedeny nové inhibitory receptorů pro ADP.
Tikagrelor je prvým představitelem nové generace non-thienopyridinových reverzibilních inhibitorů receptorů pro ADP typu P2Y12, které působí bez nutnosti bioaktivace. Na inhibici receptoru se podílí rozhodující měrou mateřská substance, aktivní metabolit se účastní jen z jedné čtvrtiny. Po perorálním podání se rychle a stabilně resorbuje, nástup účinku je rychlý – 30 až 60 minut, eliminační poločas se pohybuje mezi 6–13 hodinami, biodegradován je izoenzymem CYP3A4 a je vylučován játry do žluči.
Z klinických studií je rozhodující studie PLATO, v níž byl porovnáván účinek tikagreloru s klopidogrelem na mortalitu a morbiditu u nemocných s akutními koronárními příhodami (typu STEMI i non-STEMI). Nárazová dávka tikagreloru byla 180 mg a udržovací dávka 90 mg podávaných dvakrát denně, nárazová dávka klopidogrelu byla 300 mg či 600 mg a udržovací 75 mg jednou denně. Téměř všichni nemocní (94 %) dostávali též kyselinu acetylsalicylovou. Léčba trvala 6–12 měsíců. Doložen byl významný pokles kombinovaného ukazatele (kardiovaskulární mortality a nefatálního infarktu myokardu či iktu) proti klopidogrelu o 16 %, o stejné procento poklesl týž ukazatel při záměně kardiovaskulární za celkovou mortalitu. U nemocných s implantací stentu v rámci primární intervence klesl výskyt trombotického uzávěru v místě stentu o 33 %. Při sledování bezpečnosti nedošlo ke zvýšení počtu krvácivých příhod.
Tikagrelor je schválen k užití, optimálně v kombinaci s kyselinou acetylsalicylovou, v dávce 2krát denně 90 mg v indikaci prevence trombotických příhod u nemocných s akutními koronárními příhodami typu anginy pectoris a infarktu myokardu bez elevace úseku ST (non-STEMI příhody) či s infarktem myokardu s elevací úseku ST (STEMI příhody).

Farmakologická skupina

Antitrombotikum, protidestičkový lék ze skupiny selektivních, přímých a reverzibilních inhibitorů trombocytárních receptorů pro adenosindifosfát (ADP) typu P2Y₁₂.

Chemické a fyzikální vlastnosti

Tikagrelor, derivát pyrimidinu (cyklopentyl-triazolo-pyrimidin, celý chemický vzorec viz obr. 1), je možno chemicky popsat jako (1S,2S,3R,5S)-3-[7-[[(1R,2S)-2-(3,4-difluorofenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylsulfanyltriazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroxyethoxy)cyklopentan-1,2-diol.

Sumární vzorec: C₂₃H₂₈F₂N₆O₄S
Relativní molekulová hmotnost: 523

Struktura tikagreloru – ATP analoga – je odvozena od adenosintrifosfátu (ATP), přirozeného inhibitoru receptoru pro ADP typu P2Y₁₂. Substituce na adenosinovém jádře vede na jedné straně ke zvýšení afinity k receptoru asi o dva řády, substituce na dalším místě pak zajišťuje stabilitu molekuly a umožňuje perorální podání.

Mechanismus účinku, farmakodynamika

a) Tikagrelor jako blokátor receptoru pro ADP typu P2Y₁₂ v trombocytu

Tikagrelor je blokátorem trombocytárního receptoru pro adenosindifosfát (ADP) typu P2Y₁₂. Nutno jen dodat několik přívlastků: je blokátorem reverzibilním, to znamená, že na rozdíl od thienopyridinových blokátorů (klopidogrelu, prasugrelu či tiklopidinu) je jeho vazba dočasná, kompetitivní a doba inhibice trvá omezenou dobu, zatímco ireverzibilní inhibice je trvalá po celou dobu cirkulace trombocytu. Další přívlastek vyjadřuje, že jde o blokátor přímý, což znamená, že tikagrelor je aktivní substancí a nevyžaduje bioaktivaci na účinný metabolit. Naproti tomu thienopyridinové blokátory receptorů pro ADP jsou proléčiva a působí až po transformaci. Konečně třetím atributem je adjektivum selektivní, působení na více než desítku jiných purinergních receptorů v rozličných tkáních je zanedbatelné.

Primární, tedy destičková hemostáza má několik zásadních fází. Prvou je aktivace a adheze trombocytu, která je navozena zejména kontaktem s kolagenem za účasti von Willebrandova faktoru (vWF); dále se na aktivaci účastní řada receptorů – trombinové receptory (PAR-1, PAR-3 a PAR-4) stimulované trombinem uvolněným při iniciaci sekundární hemostázy či receptory aktivované vlastními trombocytárními působky po degranulaci trombocytu – tromboxanový receptor A₂, ADP receptor, receptor pro PAF (platelet activated factor). Aktivace je sledována změnou tvaru, adhezí ke kolagenu a uvolněním řady uvedených destičkových působků. Exprese vazných trombocytárních receptorů IIb/IIIa na povrchu destičky je podmínkou pro vzájemnou vazbu, tedy agregaci trombocytu.

Vlastní receptor P2Y₁₂ pro ADP je jedním ze dvou trombocytárních purinergních receptorů. Oba receptory, P2Y₁ i P2Y₁₂, patří k typu transmembránových receptorů spřažených s G-proteinem. Prvý působí na kalciový kanál a zajišťuje rychlý průnik kalcia do cytoplazmy trombocytu s následnou změnou tvaru (améboidní) a rychlou, ale krátkodobou reverzibilní agregací trombocytu, druhý inhibuje enzym adenylcyklázu a vede k dlouhodobé agregaci. Ke správné funkci primární hemostázy je nutná aktivace obou receptorů ADP. Receptory typu P2Y₁₂ však mají klíčovou úlohu – stimulují aktivaci trombocytů, potencují degranulaci působků navozenou např. trom-boxanem A₂ (TXA₂), a zejména stabilizují agregaci trombocytů navozenou trombinem či TXA₂ [1–3].

Pro pochopení mechanismu účinku inhibitorů destičkových receptorů ADP je důležitá inhibice adenylcyklázy, enzymu katalyzujícího konverzi ATP na cyklický adenosinmonofosfát (cAMP). Adenylcykláza stimuluje (uvolněním cAMP) fosforylaci regulačního intracelulárního proteinu VASP (Vasodilator Stimulated Phosphoprotein). Fosforylovaný VASP (VASP-P) blokuje aktivaci trombocytu, zatímco defosforylovaný VASP destičku aktivuje. Poměr VASP-P/VASP je na jedné straně kontrolován ADP. Jeho protiváhou je několik působků, zvláště však prostaglandin E₁ (PGE₁) a prostacyklin (PGI₂), které adenylcyklázu aktivují. Na jedné straně tak máme aktivační kaskádu kontrolovanou ADP, kterou představuje řetězec: uvolnění ADP – stimulace receptoru P2Y₁₂ – inhibice adenylcyklázy – snížení nabídky cAMP – defosforylace VASP – aktivace trombocytu. Na straně druhé stabilizační kaskádu kontrolovanou prostanoidy: uvolnění PgE₁ či PgI₂ – stimulace receptoru PgE₁ – stimulace adenylcyklázy – fosforylace VASP-P – stabilizace trombocytu. Inhibice receptoru P2Y₁₂ pak zvyšuje poměr VASP-P/VASP a tlumí primární hemostázu. Stanovení poměru VASP-P/VASP je možno užít při sledování intenzity blokády destičkových funkcí [1–3].

Inhibice receptoru pro ADP typu P2Y₁₂ tikagrelorem je dosaženo jiným mechanismem, než jakým působí thienopyridiny, např. klopidogrel. Prvním rozdílem je reverzibilita vazby, druhým je skutečnost, že tikagrelor neblokuje vazbu ADP k receptoru, ale předpokládá se, že mění konfiguraci receptoru po jeho aktivaci. Důsledkem je utlumení odpovědi na vazbu receptoru s ADP, tedy „uzamknutí“ receptoru v inaktivním stavu. Vlastní vazba tikagreloru k receptoru je velmi rychlá (kolem 4 minut), rovněž disociace od receptoru je rychlá (10 až 20 minut). Z toho vyplývá, že efekt tikagreloru je přímo závislý na dostatečné plazmatické koncentraci a po poklesu pod terapeutickou hladinu účinek rychle odeznívá. To je na jedné straně výhodou – při potřebě ukončit protidestičkový efekt; na druhé straně si musíme být vědomi toho, že při prodloužení dávkovacího intervalu již nemusí být nemocný chráněn, a hrozí proto trombóza.

Afinita tikagreloru k receptoru P2Y₁₂ je vysoká, asi o dva řády vyšší než např. afinita aktivního metabolitu prasugrelu. Touto vysokou afinitou je vyrovnáno určité znevýhodnění pramenící z rychlé disociace z vazby na receptor [2, 4].

b) Tikagrelor jako blokátor receptoru pro ADP typu P2Y12 v cévní stěně

Adenosindifosfátový receptor P2Y₁₂ není exprimován pouze v povrchové membráně trombocytu, významně je osazen též v hladké svalovině cévní stěny. Jak ukazují studie na humánních věnčitých tepnách in vitro, aktivace těchto receptorů je sledována zvýšením napětí v cévní stěně. Tato fylogeneticky velmi stará reakce vedoucí k vazokonstrikci v místě cévní léze přispívala k omezení krevních ztrát při poranění. V případě trombotického uzávěru např. věnčité tepny je však reakcí nežádoucí, která může napomáhat k omezení perfuze ischemické léze po obnovení průtoku. Tikagrelor je schopen tuto vazokonstrikci navozenou ADP zrušit, resp. při preventivním podání ji zamezit. Obdobně, ve studiích in vivo, se potvrdil účinek tikagreloru v profylaxi vzniku cévních spasmů [4]. Ve srovnání s klopidogrelem byl efekt výraznější a rychlejší. Do jaké míry je zamezení vazokonstrikce navozené vyplavením ADP z primárního trombu v distálním tepenném řečišti významné pro farmakologický efekt, není zřejmé a bude nutno jej teprve doložit.

c) Tikagrelor a stimulace adenosinových receptorů

V poslední době řada autorů spekuluje a některé experimentální práce dokládají, že tikagrelor není pouze inhibitorem receptoru P2Y₁₂, ale že může působit též jako agonista adenosinu [5–7]. Tímto mechanismem účinku se vysvětluje nejen část efektu na pokles kardiovaskulární morbidity a mortality, ale též některé pozorované nežádoucí účinky – konkrétně vyšší výskyt dušnosti ve srovnání s klopidogrelem a častější záchyt „komorových pauz“ při monitorování EKG v časném období po zahájení léčby.

Molekuly tikagreloru a adenosinu jsou si podobné, adenosin by tak mohl být jedním z dalších aktivních metabolitů tikagreloru [5, 6]. Předpokládaná fragmentace molekuly je uvedena na obr. 2. Metabolická konverze není všemi autory přijímána, uvažuje se, že by tikagrelor mohl zasahovat do metabolismu adenosinu i jinak, např. up-regulací adenosinových receptorů a zvýšením biologické odpovědi na fyziologické hladiny adenosinu v organismu [8].

Adenosin je přirozeným metabolitem adenosintrifosfátu s pleiotropním efektem a s významným dopadem na krátkodobou i dlouhodobou odpověď organismu na stres. Obdobně jako u řady dalších receptorů spřažených s G-proteinem (adrenergního, bradykininového, opioidového a řady dalších) vede stimulace jednotlivých adenosinových receptorů na jedné straně k bezprostřední odpovědi na cytotoxické noxy, na straně druhé působí tyto receptory jako senzory a jejich prolongovaná stimulace iniciuje aktivaci dlouhodobě působících obranných reakcí. V experimentu či v klinické medicíně je doložen pozitivní význam stimulace adenosinových receptorů A₁ a A_2A zejména v kardioprotekci v rámci reperfuzního poškození, tj. ke zlepšení tolerance k působení ischemie (preconditioning i postconditioning) a v neposlední řade ke je snížení excitability kardio- myocytů i převodního aparátu. Stimulace adenosinových receptorů však může mít i negativní účinek, zejména na zvýšení cholinergní či histaminem zprostředkované bronchospastické aktivity vedoucí k bronchokonstrikci (stimulace receptorů A_2B) či k navození bradykardie až poruchy síňo-komorového vedení (cestou receptorů A₁) [9]. Prvý typ, tj. pozitivní farmakodynamické působení, může kardioprotekcí a stabilizací myokardu přispívat k příznivému efektu, druhý typ by mohl vysvětlit mechanismus výše zmíněných nežádoucích účinků.

Potvrdí-li se klinický význam biotransformace tikagreloru na adenosin nebo up-regulace receptorů, pak se nabízí možnost profylaxe podáním blokátorů adenosinových receptorů – methylxantinů; ty mohou být neselektivní, fungující jako bronchodilatancia (theofylin, aminofylin a kofein) či selektivní blokátory myokardiálních receptorů A₁ (bamifylin a rolofylin).

Farmakokinetické vlastnosti

Pro optimální a spolehlivý klinický efekt blokátoru receptorů pro ADP typu P2Y₁₂ u akutních koronárních lézí je důležitá rychlost nástupu účinku, predikovatelná a stabilní plazmatická hladina účinné látky a afinita k receptoru a délka vazby, resp. reverzibilita inhibice receptoru. Podívejme se na tikagrelor z těchto aspektů a srovnejme jej s ostatními inhibitory destičkových receptorů, zejména s klopidogrelem a prasugrelem.

Tikagrelor je vlastní účinný blokátor receptoru P2Y₁₂, nicméně jeho aktivní metabolit AR-C124910XX se na inhibici podílí rovněž. Obě substance – tikagrelor i aktivní metabolit – jsou v inhibičním účinku na vlastní receptor srovnatelně účinné. Rovněž farmakokinetické vlastnosti, tj. afinita k receptoru i eliminační poločas, jsou srovnatelné. Nicméně, vzhledem k tomu, že aktivního metabolitu je v plazmě pouze 25–40 %, rozhodujícím dílem – asi ze tří čtvrtin – se na farmakodynamickém účinku podílí mateřská látka. Rychlost bioaktivace tikagreloru na účinný metabolit nemá proto velký klinický význam, resp. na rozdíl od klopidogrelu a prasugrelu není podmínkou účinku.

Po perorálním podání se tikagrelor dobře a rychle vstřebává, medián doby do dosažení maximální plazmatické koncentrace (t_max) mateřské látky se pohybuje při prvním podání i v rovnovážném stavu kolem 1,5 až 2 hodin. Resorpce není úplná, biologická dostupnost se pohybuje kolem 35–40 %. Na snížení dostupnosti se podílí zejména aktivita efluxní pumpy – glykoproteinu P, který eliminuje část tikagreloru již na úrovni enterocytu zpět do lumen střeva. Rychlost bioaktivace na metabolit AR-C124910XX oxidací izoenzymy CYP, zejména oxidázou CYP3A4, je vysoká. Maximální koncentrace metabolitu je dosaženo za 2–3 hodiny. Po perorální aplikaci je plazmatická koncentrace natolik stálá, že je možno lék aplikovat ve dvou denních dávkách. Eliminační poločas (t_1/2) se při jednorázové dávce i v ustáleném stavu, tj. po pěti a více dnech, pohybuje mezi 6 a 10 hodinami, resp. je-li aplikován pouze 1krát denně, eliminační poločas se prodlužuje na 8–13 hodin. Eliminační poločas aktivního metabolitu AR-C124910XX je srovnatelný, tj. 7–13 hodin [2, 10, 11]. Farmakokinetika je v rozmezí testovaných dávek 30 mg až 400 mg lineární, dobře predikovatelná a s minimální interindividuální variabilitiou. Proto po zdvojnásobení dávky můžeme očekávat též zdvojnásobení expozice (AUC) čili součinu koncentrace léku a doby působení. Obě látky – tikagrelor i aktivní metabolit – jsou biodegradovány izoenzymem 3A4/5 v játrech na inaktivní metabolit (AR-C133910XX), který je eliminován do žluče či po konjugaci s kyselinou glukuronovou do moče.
Podání tikagreloru společně s potravou vede k nevelkému zvýšení biologické dostupnosti a expozice (AUC) se zvyšuje asi o 20–25 %. Obdobně, klinicky nevýznamně, se zvýšila expozice u seniorů (asi o 10–25 %). U nemocných s mírnou jaterní nedostatečností nedošlo k významnému ovlivnění expozice, a není proto nutno měnit dávku či dávkovací intervaly [12]. Vzhledem k tomu, že renální eliminace je méně významná, nemá renální selhání výrazný dopad na dávkování tikagreloru. Při testování léků, které jsou často podávány souběžně (zejména kyselina acetylsalicylová), nebylo zjištěno ovlivnění základních farmakokinetických ukazatelů.
Porovnání základních charakteristik protidestičkových léků, těch již registrovaných či v pokročilých fázích klinického hodnocení, je uvedeno v tab. 1.

Klinické zkušenosti

Studie I. a II. fáze klinického hodnocení

V prvé fázi klinického hodnocení byla stanovena optimální léčebná dávka. K dosažení účinné blokády primární hemostázy je potřeba inhibovat více než 70 % trombocytů [13]. Při dávce 2krát denně 100 mg byla doložena inhibice více než 90 % trombocytů po dobu 24 hodin [14]. Ve studii DISPERSE byla testována bezpečnost různých dávek – od 2krát 50 mg do 4krát 400 mg; jako optimální, při sledování účinnosti a bezpečnosti, byla určena dávka 2krát 90 mg až 2krát 180 mg tikagreloru. V následující studii fáze IIb DISPERSE-2 byla prověřována bezpečnost tikagreloru v kombinaci s jinými antitrombotiky v indikaci profylaxe infarktu myokardu u nemocných s akutními koronárními příhodami bez elevace úseku ST – tj. typu non-STE-MI [15]. U téměř jednoho tisíce nemocných byla porovnávána tolerance tikagreloru (v dávce 2krát 90 mg a 2krát 180 mg) s klopidogrelem (v dávce 75 mg po úvodním bolusu 300 mg). Během 12 týdnů sledování nebyl pozorován rozdíl ve výskytu krvácení. Dušnost, zejména déletrvající, byla častější při léčbě tikagrelorem než při léčbě klopidogrelem – 6 % vs. 2 %. Rovněž asymptomatické komorové pauzy při monitorování EKG se vyskytovaly častěji při léčbě tikagrelorem. Celkový výskyt závažných nežádoucích účinků, které vedly k ukončení léčby byl srovnatelný: 6 % při podávání nižší dávky, 7 % při podávání vyšší dávky tikagreloru a 6 % při podávání klopidogrelu. Při sledování účinnosti vedla léčba tikagrelorem k větší a spolehlivější inhibici trombocytů. Pro hodnocení klinických ukazatelů účinku neměla studie dostatečnou sílu. Jak ukazují data, u nemocných s akutními koronárními příhodami byla doložena bezpečnost nižších i vyšších dávek tikagreloru, která byla srovnatelná se standardním dávkováním klopidogrelu.
V další studii II. fáze hodnocení – ONSET/ OFSET – byla porovnávána účinnost tikagreloru (v úvodní dávce 180 mg a udržovací 90 mg 2krát denně) s klopidogrelem (v úvodní dávce 600 mg a udržovací 75 mg). Sledovány byly funkční testy aktivity trombocytů. Léčba tikagrelorem ukázala klinicky významně rychlejší nástup efektu (inhibice aktivace destiček, IPA) za 30, 60 i 120 minut po podání úvodní dávky i v průběhu udržovací léčby (graf 1). Doložen byl plný efekt tikagreloru, tj. 79 % inhibovaných trombocytů již za 60 minut po podání vs. 23 % inhibovaných destiček hodinu po úvodní dávce klopidogrelu [16]. Také v ustáleném stavu byl doložen vyšší účinek tikagreloru.
Paralelně byly sledovány funkční testy plicní ventilace a oběhu: ani v celé skupině, ani u nemocných s dušností nebyly nalezeny významné funkční odchylky plicních a ventilačních testů, při vyšetření echokardiografickém nebo při sledování NT-pro BNP [17]. Další studie hodnotící ovlivnění koronární perfuze tikagrelorem probíhá, výsledky se očekávají v tomto roce (viz ClinicalTrials.gov).

Studie III. fáze klinického hodnocení

Pro schválení léku před zavedením do praxe jsou klíčové výsledky III. fáze hodnocení. Tikagrelor byl porovnáván se standardní léčbou klopidogrelem ve studii PLATO (Study of Platelet Inhibition and Patient Outcomes).
Po doložení bezpečnosti a účinnosti tikagreloru ve II. fázi klinického hodnocení byl ve III. fázi testován klinický efekt, tj. dopad léčby na morbiditu a mortalitu u nemocných s akutními koronárními příhodami. Studie probíhala u nemocných s infarktem myokardu s elevací úseku ST (STEMI) a s perspektivou koronární intervence či příhody non-STEMI (s anginou pectoris či s non-Q infarktem myokardu) indikované jak k intervenci, tak ke konzervativnímu postupu [18]. U téměř 19 tisíc nemocných zařazených do studie převážně pro příhodu typu non-STEMI byl porovnáván dlouhodobý efekt tikagreloru a klopidogrelu na prognózu nemocných. Nárazová dávka tikagreloru byla 180 mg a udržovací 2krát denně 90 mg, nárazová dávka klopidogrelu 300 mg či 600 mg a udržovací 75 mg jednou denně. Téměř všichni nemocní (94 %) byli léčeni též kyselinou acetylsalicylovou. Délka trvání byla 6–12 měsíců, medián 277 dnů. Primární ukazatel účinnosti – výskyt úmrtí z kardiovaskulárních příčin, infarkt myokardu nebo mozková příhoda – se objevil v tikagrelorové větvi v 9,8 %, v klopidogrelové v 11,7 % (graf 2). Pokles výskytu o 16 % byl klinicky i statisticky významný, poměr rizika byl 0,84 s intervalem spolehlivosti 0,77 až 0,92 (HR 0,84; 95% CI 0,77–0,92; p < 0,001).

Z druhotných ukazatelů efektu byl zaznamenán pokles celkové úmrtnosti, výskytu infarktu a iktu opět o 16 % (HR 0,84; 95% CI 0,77–0,92; p < 0,001), viz graf 3. Při rozšíření primárního ukazatele o rekurentní myokardiální ischemii, tranzitorní ischemii mozkovou či jakoukoli aterotrombotickou příhodu byl pokles o 12 % stále významný (HR 0,88; 95%; CI 0,81–0,95; p < 0,001). Významným ukazatelem antitrombotického účinku je výskyt trombotického uzávěru v místě implantovaného stentu. Ten poklesl při léčbě tikagrelorem o třetinu (HR 0,67; 95% CI 0,50–0,91; p = 0,009). Příznivý efekt přetrvával i při predefinované podskupinové analýze vzhledem k věku, pohlaví, přítomnosti diabetu, eventuálně podle typu příhody či provedeného výkonu.

V rámci studie PLATO bylo uskutečněno ještě několik dalších podstudií. Jednou z nich byla studie PLATO-PLATELET, která sledovala účinnost inhibice agrega-ce trombocytů monitorováním agregability po ADP, fosforylace VASP/VASP-P či metodou VerifyNow [19, 30]. Tato studie potvrdila rychlejší a výraznější inhibici destičkových funkcí během první hodiny, po 12 hodinách i v ustáleném stavu, navíc s menší interindividuální variabilitou (graf 4). Doložen byl rychlejší a stabilnější stupeň inhibice při léčbě tikagrelorem, nezávisle na použité metodě.

V jiné podstudii byla provedena farmakogenetická analýza s důrazem na určení genotypů spojených s nedostatečnou biokonverzí klopidogrelu na aktivní metabolit, tj. zejména genotypu CYP2C19 účastnícího se bioaktivace klopidogrelu a polymorfismu ABCB1 CC spojeného s vysokou expresí glykoproteinu P, který kontroluje resorpci klopidogrelu [20]. Jak lze předpokládat, v podskupině nemocných s nízkou aktivitou CYP2C19 i s vysokou aktivitou glykoproteinu P, kteří mají nízkou léčebnou odpověď na klopidogrel, je zachován plný efekt tikagreloru.

Při sledování bezpečnosti léčby byl hlavní důraz kladen na výskyt krvácivých komplikací. Významné (větší) krvácení bylo v obou větvích stejně časté: v tikagrelorové větvi se objevilo v 11,6 %, v klopidogrelové v 11,2 % (HR 1,04; 95% CI 0,95–1,13; p < 0,43), viz graf 5. Pouze při vyloučení případů, kdy se krvácení objevilo v souvislosti s implantací aortokoronárního bypassu, byl pozorován vyšší výskyt krvácení v tikagrelorové větvi, a to 4,5 % vs. 3,8 % – rozdíl 19 % (HR 1,19; 95% CI 1,02–1,38; p < 0,03). Dušnost, která byla až na výjimky mírná, se objevila téměř dvakrát častěji v tikagrelorové větvi než ve větvi klopidogrelové, a to 13,8 % vs. 7,8 % (HR 1,84; 95% CI 1,68–2,02; p < 0,01). Výskyt symptomatických bradyarytmií, synkop, síňo-komorových blokád či indikací k implantaci kardiostimulátoru byl v obou skupinách stejně častý. Pouze v prvním týdnu podávání byly při ambulantním monitorování EKG častěji zachyceny asymptomatické komorové pauzy trvající od 3 do 5 sekund v tikagrelorové větvi (5,8 % vs. 3,6 %). V dalších měsících již žádný rozdíl pozorován nebyl.

Shrneme-li výsledky základní studie PLATO, pak můžeme konstatovat vyšší účinnost tikagreloru u nemocných s akutními koronárními příhodami typu STEMI i non-STEMI, výskyt závažného krvácení byl přitom srovnatelný. Cenou za větší efekt na pokles úmrtnosti (celkové i kardiovaskulární) a závažných kardio- či cerebro-vaskulárních příhod byl mírný vzestup dušnosti, v naprosté většině mírné a tranzitorní, a asymptomatických komorových pauz. Jak je patrno, přínos jednoznačně převyšuje riziko. Na každých 1000 nemocných léčených tikagrelorem v rámci akutní koronární příhody po dobu 6–12 měsíců předejdeme 12 úmrtím, 11 infarktům myokardu a 8 trombózám v implantovaném stentu oproti stávající léčbě klopidogrelem. Riziko významného krvácení přitom nezvýšíme. Nicméně musíme počítat s tím, že na každých 1000 léčených se objeví 9 nemocných, které pro dušnost budeme muset převést na léčbu thienopyridinovým blokátorem receptorů ADP.

Vzájemné srovnání inhibitorů receptoru pro ADP typu P2Y12

Inhibitory receptorů pro ADP typu P2Y₁₂ dělíme logicky do dvou kategorií – na ireverzibilní a reverzibilní blokátory. Ireverzibilní blokátory mají obdobnou strukturu – thienopyridinové jádro, proto je nazýváme thienopyridinové blokátory receptorů ADP. Reverzibilní inhibitory – tikagrelor, elinogrel a kangrelor – mají strukturu odvozenou od adenosintrifosfátu, viz obr. 3. Z druhé skupiny je zatím k dispozici ke klinickému užití pouze tikagrelor, elinogrel se nachází ve III. fázi hodnocení a vývoj kangreloru byl směřován na jiné indikace než akutní koronární syndromy, konkrétně na koronární intervence. Obě skupiny mají své přednosti, ale též své nevýhody, je proto účelné je porovnat.

Ireverzibilní blokátory – klopidogrel, tiklopidin a prasugrel – se podávají jako proléčiva a je nutná jejich bioaktivace na účinný metabolit. Hlavní výhodou je spolehlivost blokády trombocytů i při prodloužení dávkovacího intervalu či při vynechání dávky. Naopak nevýhodou je nutnost metabolické konverze na vlastní aktivní látku. Právě zde je hlavní slabina klopidogrelu: při bioaktivaci je zapotřebí dvou metabolických kroků, kde jsou zapojeny dva klíčové enzymy – oxidáza CYP2C19 a hydroláza paroxonáza 1 –, oba výrazně polymorfní. U osob s nízkou aktivitou jednoho či obou enzymů nedochází k požadované biokonverzi a inhibice trombocytů je nedostatečná [21]. Biologická dostupnost je dalším faktorem, který ovlivňuje interindividuální variabilitu v odpovědi na klopidogrel. Resorpce je regulována na úrovni enterocytu eliminačním transportérem – glykoproteinem P. Při vyšší expresi této efluxní pumpy je významně snížena dostupnost klopidogrelu a opět se setkáváme s poklesem inhibice destiček. Vedle polymorfismu metabolických enzymů a transportních systémů hraje úlohu též řada lékových interakcí. V důsledku těchto rozdílů se setkáváme u čtvrtiny až třetiny populace se semirezistencí či plnou rezistencí k působení klopidogrelu [22, 23].

Prasugrel, který podáváme též jako proléčivo, nemá metabolickou konverzi závislou na dvou polymorfních enzymech, a tak je jeho efekt spolehlivý. Efekt na celé spektrum populace, bez ohledu na genotyp, je hlavní předností prasugrelu. Nepřekvapí však, že i u 30 % nemocných, kteří neodpovídali na účinek klopidogrelu a kteří odpovídají na prasugrel, se objeví krvácivé komplikace. Lze tedy říci, že krvácivý potenciál klopidogrelu a prasugrelu u osob, kde je lék účinný, je plně srovnatelný.

Předností reverzibilních inhibitorů – jediným představitelem je zatím tikagrelor – je kratší doba účinku, omezená při běžném dávkování na 24 hodin, rychlejší nástup účinku a absence potřeby biokonverze na aktivní metabolit. Reverzibilita blokády receptoru může být výhodou, potřebujeme-li ukončit inhibici primární hemostázy, např. při akutní indikaci chirurgického zákroku, zejména revaskularizace myokardu. Na druhé straně efekt závisí na dokonalé spolupráci nemocného, vynechání více než jedné dávky vede k obnovení aktivity trombocytů a k riziku trombotické komplikace. Díky polymorfní biokonverzi odpadá samozřejmě riziko vyplývající z rezistence či riziko vyplývající z lékové interakce. Resorpce tikagreloru, obdobně jako u klopidogrelu, může být ovlivněna aktivitou glykoproteinu P. Klinický význam je však výrazně menší, jedním důvodem je širší terapeutické okno tikagreloru (nedochází k poklesu hladiny pod terapeutické minimum) i skutečnost, že tikagrelor je mírným inhibitorem glykoproteinu P. Polymorfismus spojený s vyšší aktivitou efluxní pumpy se tak uplatní jen málo.

Srovnáme-li klopidogrel, prasugrel a tikagrelor, hlavní představitele inhibitorů receptorů ADP indikovaných k léčbě akutních koronárních příhod, můžeme konstatovat větší efekt na pokles výskytu kardiovas-kulárních příhod a mortality u tikagreloru a prasugrelu. Tato skutečnost jen odráží spolehlivější inhibici trombocytární aktivity v léčené populaci: je-li účinek zajištěn též u 30 % nemocných dříve neodpovídajících na podávání klopidogrelu, pak bychom měli očekávat i stejný, tedy 30% pokles výskytu příhod. Skutečně v situaci, kde výskyt je rozhodující měrou ovlivněn primární hemostázou, jako je tomu např. při trombóze v místě implantace koronárního stentu, pozorujeme pokles výskytu trombotických příhod o třetinu až polovinu. V jiných indikacích, kde je nutno počítat s multifaktoriální závislostí (ovlivnění mortality, infarktu či iktu), se rozdíl pohybuje mezi 15–20 %. Společná data pro tikagrelor a prasugrel dokládají pokles celkové mortality, infarktu či iktu o 17 % a celkové mortality také o 17 %, pokles výskytu nefatálního infarktu myokardu o 21 % či trombózy ve stentu o 39 %. Riziko krvácení naopak stouplo o 9 %, výskyt iktu se nezměnil.

Zajímavé je vzájemné porovnání dvou favoritů – tikagreloru a prasugrelu. Srovnání head-to-head sice nemáme, ale nepřímé porovnání vůči klopidogrelu neprokazuje rozdíl v celkové mortalitě, ve výskytu nefatálního infarktu myokardu či nefatálního iktu [24]. Rozdíl byl pozorován pouze v nižším výskytu trombotických příhod v místě implantovaného stentu (ve prospěch prasugrelu) a celkového výskytu krvácení (ve prospěch tikagreloru). Redukce krvácivých komplikací byla dána zejména poklesem výskytu příhod spojených s kardiochirurgickými výkony, krvácení mimo tyto výkony bylo při podávání obou léků srovnatelné. Také tolerance obou léků byla srovnatelná, procento nemocných, kteří přerušili léčbu, bylo identické. Shrneme-li, pak tikagrelor je ve srovnání s prasugrelem zatížen nižším výskytem krvácivých komplikací spojených zejména s kardiochirurgickými zákroky, prasugrel má naopak výhodu nižšího výskytu trombóz v místě implantovaného stentu. Účinnost a bezpečnost v ostatních indikacích je srovnatelná.

Zařazení do současné palety léčiv

Při srovnání se stávajícími inhibitory receptorů ADP typu P2Y₁₂, které jsou indikovány k léčbě akutních koronárních příhod, tj. klopidogrelu, prasugrelu a tikagreloru, bylo doloženo, že rozhodující předností tikagreloru proti klopidogrelu je spolehlivější, výrazně rychlejší účinek a kratší doba působení při reverzibilní blokádě receptoru. Proti prasugrelu je výhodou rychlejší nástup účinku. Inhibice trombocytů je srovnatelná, srovnatelně spolehlivý je tedy i účinek. Výhodou i nevýhodou může být efekt trvající kratší dobu. Z ekonomického pohledu, podíváme-li se na přímé náklady na vlastní lék, je léčba klopidogrelem výrazně méně nákladná. Cena tikagreloru a prasugrelu je srovnatelná. Farmakoekonomické studie zohledňující i nepřímé náklady spojené s léčbou kardiovaskulárních příhod či komplikací ukazují obdobné finanční nároky.

Vyjdeme-li z těchto předpokladů, pak optimální indikací k užití tikagreloru budou nemocní s akutními koronárními příhodami rezistentní k působení klopidogrelu na základě farmakogenetického testování či opakovaného sledování stupně inhibice destičkových funkcí. U nemocných rezistentních k působení klopidogrelu (asi 30 %) či při současném podávání léků inhibujících bioaktivaci klopidogrelu jsou léky volby tikagrelor a prasugrel. Tikagrelor působí kratší dobu, je zatížen menším rizikem krvácivých komplikací, ale léčba je náročnější na dobrou spolupráci nemocného. Prasugrel, jehož optimální efekt je méně závislý na spolupráci, je však zatížen větším rizikem krvácení, a pokud se krvácení objeví, musíme počítat s delším odezníváním antitrombotického efektu.

Rezistence ke klopidogrelu je zcela logickou preferencí pro užití tikagreloru. Navíc máme i klinická data z farmakogenetické podstudie PLATO, která podporují podávání tikagreloru u těchto nemocných. V podskupině nemocných se sníženou aktivitou izoenzymu CYP2C19 (genotyp CYP2C19*2 či CYP2C19*3) byl rozdíl ve výskytu primárního ukazatele (kardiovaskulární mortalita, nefatální infarkt či iktus) větší – 8,6 % vs. 11,2 % (HR 0,77; 95% CI 0,60–0,99; p = 0,0380) než u nemocných se zachovanou aktivitou CYP2C19; tam tento rozdíl představoval 8,8 % vs. 10,0 % (HR 0,86; 95% CI 0,74–1,01; p = 0,0608). Tedy na jedné straně diference o 23 %, na druhé o 14 %. Obdobný rozdíl v efektu, tj. více než dvojnásobný účinek, byl pozorován u nemocných s vysokou aktivitou glykoproteinu P (ABCB1 CC genotyp) a s nízkou dostupností klopidogrelu [28].

Shrneme-li, pak tikagrelor je lékem volby u všech nemocných s akutními koronárními příhodami typu non-STEMI i STEMI. Nicméně upřednostnit jej musíme u nemocných s prokázanou rezistencí či semirezistencí ke klopidogrelu a současně u nemocných dobře spolupracujících. Je-li potřeba docílit maximální bezpečnosti, tj. minimálního rizika krvácení, pak je opět tikagrelor u nemocných s rezistencí ke klopidogrelu ideální volbou.

Indikace

Tikagrelor je indikován v prevenci trombotických příhod u nemocných s akutními koronárními příhodami typu anginy pectoris a infarktu myokardu bez elevace úseku ST (non-STEMI příhody) či s infarktem myokardu s elevací úseku ST (STEMI příhody), kteří jsou indikováni k intervenční léčbě perkutánní koronární angioplastikou či k chirurgické revaskularizaci (implantaci aorto-koronárního bypassu či arteria mammaria interna) nebo ke konzervativní farmakologické léčbě. Není-li kontraindikace, pak má být tikagrelor podáván společně s kyselinou acetylsalicylovou.

Kontraindikace

Stejně jako ostatní antitrombotika není tikagrelor vhodný u nemocných s výrazným rizikem krvácení; absolutní kontraindikaci představuje závažná recentní hemoragická příhoda, zejména krvácení nitrolební (i v anamnéze), krvácení do zažívacího traktu apod. Opatrní jsme též u nemocných ohrožených krvácením kvůli vysokému riziku úrazu.

Vzhledem k tomu, že v preklinických studiích byla prokázána fetotoxicita, i vzhledem k tomu, že tikagrelor přechází do mléka, není vhodné podávat lék v těhotenství a v laktaci. Tikagrelor nebyl testován u dětí a mladistvých, proto podání u této skupiny nemocných není schváleno.
Kontraindikováno je také podávání tikagreloru s inhibitory izoenzymu CYP3A4, blíže viz kapitola Lékové interakce.

Nežádoucí účinky

Prvý typ nežádoucích účinků je v přímé souvislosti s hlavním farmakodynamickým účinkem, tj. inhibicí primární hemostázy. Krvácení je nejvýznamnějším nežádoucím účinkem – během 6–12 měsíců podávání duální protidestičkové léčby (tj. v kombinaci s kyselinou acetylsalicylovou) se významné krvácení objevilo ve studii PLATO přibližně u 10 % léčených; asi v polovině případů bylo klasifikováno jako život ohrožující a v 0,3 % vedlo dokonce k úmrtí (graf 6). V obou skupinách – tikagrelorové i klopidogrelové – byl výskyt srovnatelný [18].

Podíváme-li se blíže na tento výsledek, zarazí nás vysoký počet krvácivých komplikací – v řadě jiných studií se pohyboval výskyt krvácení při kombinaci kyseliny acetylsalicylové a klopidogrelu na výrazně nižší úrovni, zpravidla na úrovni 2–5 % ročně. Analyzujeme-li příčiny tohoto vysokého výskytu, zjistíme, že polovina příhod byla situována do prvního týdne léčby. Tedy nemocní krváceli v akutním období koronární příhody, v době současné antikoagulační léčby, která byla aplikována v prvých dnech téměř u všech nemocných, v době punkce tepenného systému, v době stresového zatížení a rizika vzniku gastroduodenálního vředu. Rovněž větší část nemocných byla indikována k chirurgické revaskularizaci, opět situace s výrazně větším krvácivým rizikem. Dá se tedy předpokládat, že v běžné klinické praxi bude riziko krvácení při duální protidestičkové léčbě tikagrelorem a kyselinou acetylsalicylovou na stejné úrovni, s jakou se setkáváme u nemocných léčených kombinací s užitím klopidogrelu, tj. s rizikem kolem 2–3 % ročně.

Druhý typ nežádoucích příhod pravděpodobně souvisí se stimulací adenosinových receptorů. Prvým, častějším, je dušnost; její výskyt se pohybuje kolem 10–20 %; zpravidla se jedná o krátkodobé a spontánně mizející periody dušnosti, zcela výjimečně vedoucí k ukončení léčby [18]. Jejich frekvence při léčbě tikagrelorem je asi dvojnásobná ve srovnání s léčbou klopidogrelem. Provedené testy posuzující plicní ventilaci a další funkce neprokázaly závažnější ovlivnění. Mechanismus dušnosti není beze zbytku objasněn, pravděpodobně se podílí cholinergní nervová aktivace, stimulace mastocytů s jejich degranulací a přímá stimulace bronchiálních adenosinových receptorů A2B [25]. Z klinického pohledu není dušnost významnou komplikací.

Obdobně spíše zajímavý než klinicky významný je výskyt asymptomatické bradyarytmie, která je charakterizována krátkými asystolickými pauzami trvajícími 3–5 sekund. Frekvence není velká, při léčbě tikagrelorem se objevily v 5,8 %, při léčbě klopidogrelem ve 3,6 %. Dle výsledků opakovaného ambulantního monitorování EKG podle Holtera se pauzy objevují pouze na počátku léčby tikagrelorem [15, 18]. Ani v tomto případě není mechanismus zcela jasný. Pravděpodobnou příčinou je stimulace myokardiálních adenosinových receptorů A1, které mají depresivní účinek na buňky sinusového uzlu a převodního systému [26].

Dalším typem nežádoucích účinků jsou alergické reakce, zejména kožní exantémy, dyspeptické potíže, průjmy, bolesti hlavy či hypotenze. Ve srovnání s klopidogrelem byl výskyt těchto nežádoucích účinků obdobný [27].
V laboratorním nálezu se můžeme setkat s mírným vzestupem kreatininemie, který nebývá z klinického hlediska významný. Podobně je popsáno mírné zvýšení urikemie. Etiologie obou změn není zřejmá. Posuny v jaterních testech byly vzácné.

Lékové interakce

Lékové interakce jsou u léčiv s rizikem krvácení důležitou otázkou. Z lékových interakcí na podkladě farmakodynamickém je logická potenciace účinku tikagreloru antitrombotiky, tj. jak s protidestičkovými léky (zejména s acetylsalicylovou kyselinou), tak s antikoagulancii (hepariny, pentasacharidy, inhibitory receptorů IIb/IIIa, xabany či gatrany). Zvyšuje se nejen účinek v profylaxi tepenného uzávěru, ale i riziko krvácení. Riziko krvácení též významně zvyšuje současné podání nesteroidních antirevmatik, pacient by měl být upozorněn na nevhodnost jejich užití, jako alternativu možno použít analgetikum paracetamol či atypický opioid tramadol.
Uvědomíme-li si, že z nežádoucích účinků se může objevit krátká asystolie, pak je důležitá informace o možnosti současného podávání bradykardizujících léků – betablokátorů, negativně dromotropních blokátorů kalciového kanálu (verapamil), antiarytmik či digoxinu. Jak je uvedeno v registrační dokumentaci, nebyla na této úrovni pozorována žádná interakce a podávání těchto léků se pokládá za bezpečné, nicméně v klinické praxi bude určitá opatrnost vhodná.

Druhým typem lékových interakcí jsou interakce farmakokinetické, tj. vzájemné ovlivnění resorpce, biotransformace a eliminace.

Tikagrelor je substrátem a slabším inhibitorem glykoproteinu P, efluxní pumpy snižující dostupnost tikagreloru. Výsledkem interakce se silnými inhibitory glykoproteinu P (verapamil, amiodaron, azolová antimykotika, některá virostatika aj.) může být zvýšení expozice tikagreloru, konkrétní data však nemáme. Obdobně nejsou dostupné žádné studie sledující opačný stav, tedy interakci s induktory glykoproteinu P (třezalka, dexamethason, fenobarbital aj.) snižujícími dostupnost tikagreloru. Nicméně při relativně širokém terapeutickém oknu tikagreloru nebude léková interakce na této úrovni příliš významná.

Jak bylo řečeno, tikagrelor je slabým inhibitorem glykoproteinu P. Mohla by hrozit interakce se substráty tohoto transportéru, které mají úzké terapeutické okno. Takovým příkladem je digoxin. Zde máme data k dispozici, expozice digoxinu při komedikaci s tikagrelorem se mírně – asi o 30 % – zvyšuje, klinický dopad je relativně malý. Při užití vyšších dávek digoxinu však je namístě zkontrolovat plazmatickou hladinu digoxinu.

Do biotransformace mateřské látky i aktivního metabolitu je zapojen izoenzym CYP3A4. Tikagrelor je substrátem a slabým inhibitorem této oxidázy. Současné podávání inhibitorů CYP3A4 by mohlo zvýšit expozici tikagreloru, současné podávání induktorů CYP3A4 naopak expozici tikagreloru snížit.

Současné podávání silných inhibitorů CYP3A4 – azolových antimykotik, zejména ketokonazolu, některých makrolidových antibiotik, konkrétně klarithromycinu a erythromycinu, verapamilu či diltiazemu, amiodaronu či řady antiretrovirotik – může expozici tikagreloru významně zvýšit, proto je nutno vyhnout se komedikaci tikagreloru s těmito léky. Pro představu, současné podání ketokonazolu zvýší expozici tikagreloru sedminásobně, diltiazemu dvoj- až trojnásobně (dokumentace k registraci). Aplikace induktorů CYP3A4 (např. rifampicin, dexamethason, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital či třezalka) urychluje biodegradaci tikagreloru a snižuje expozici o desítky procent. Jejich aplikace může významně omezit terapeutický efekt.

Skutečnost, že tikagrelor je slabým inhibitorem izoenzymu CYP3A4, má malý klinický význam, zvýšení expozice substrátům je v řádu desítek procent (např. u simvastatinu o 50 % a u atorvastatinu o 20 %), v praxi se proto neuplatní. Aktualizovaný přehled substrátů, induktorů a inhibitorů metabolických systémů viz http: //medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/.

Těhotenství

Preklinické studie svědčí pro fetotoxicitu tikagreloru, podání v graviditě je kontraindikováno. Také během laktace tikagrelor nepodáváme pro jeho přechod do mateřského mléka.

Dávkování

V indikaci profylaxe trombotických komplikací u akutních koronárních syndromů je schválena dávka 90 mg tikagreloru podávaná 2krát denně v přibližně 12hodinových intervalech. U renální insuficience či renálního selhání není nutno dávku redukovat, léčebná odpověď je plně zachována a výskyt významného krvácení není zvýšen [29]. U mírné hepatální insuficience rovněž není doporučována redukce dávky, u středního a těžkého jaterního selhání není výrobcem doporučováno užití tikagreloru. Klinická studie u nemocných s mírným až středním jaterním selháním (řada nemocných měla ascites a jiné známky již pokročilého selhání) prokázala zvýšení expozice tikagreloru až o 66 % [12]. Jídlo významně neovlivňuje farmakokinetické parametry, je tak možno podat lék nalačno či po jídle.

U nemocných s mírnou jaterní insuficiencí není nutno dávku redukovat, při jaterním selhání je aplikace tikagreloru kontraindikována. Při renální insuficienci či selhání není nutno redukovat dávku a léčbu je možno podat. Pouze u nemocných v dialyzačním léčení neexistují data o eliminaci dialyzátorem, léčba se proto nedoporučuje.

Předávkování

Při předávkování či při nutnosti ukončit protidestičkový efekt není, stejně jako u ostatních inhibitorů receptorů ADP, dostupné antidotum. S podáním náplavů trombocytů nejsou zkušenosti, je však pravděpodobné, že by došlo k inhibici i těchto trombocytů tikagrelorem v plazmě. Rovněž nejsou údaje o eliminaci mateřské látky i aktivního metabolitu hemodialýzou či hemoperfuzí. Je pravděpodobné, že eliminaci lze urychlit podáním induktorů CYP3A4, např. třezalky (k dispozici je řada tinktur) či fenobarbitalu. Vzhledem k poločasu léčiva 6–13 hodin je nutno počítat s odezníváním efektu až 1–2 dny, při indukci izoenzymů CYP3A4 je pravděpodobné zkrácení intervalu na méně než polovinu.

Přetrvávání protidestičkového efektu lze monitorovat jedním z uvedených laboratorních testů – světelnou agregometrií (po stimulaci 5 až 20 mM adenosindifosfátu), VerifyNow P2Y₁₂ a VASP/VASP-P esejí. Při vzájemném srovnání jednotlivých metod nebyly nalezeny protichůdné výsledky [30].

Dostupné formy léčiva

Tikagrelor je dostupný pro perorální aplikaci v potahovaných tabletách s obsahem 90 mg účinné látky.