Diagnostika, léčba a prevence aktinických keratóz

Souhrn

Litvik R. Diagnostika, léčba a prevence aktinických keratóz. Remedia 2024; 34: 294–300.

Aktinická keratóza (AK) je neoplazie in situ, která může přecházet do invazivního spinocelulárního karcinomu. Před zahájením terapie bychom měli rozlišit, zda se bude jednat o léčbu solitární AK, nebo o léčbu nádorového pole. Mezi léčebné možnosti solitárních projevů patří kyretáž, laserová ablace a kryoterapie, zatímco k terapii nádorového pole se používá 5‑fluorouracil, imiquimod, di­klo­fe­nak, tirbanibulin a fotodynamická léčba. Fotoprotekce hraje důležitou roli jak v léčbě, tak rovněž v prevenci aktinické keratózy.

Klíčová slova: aktinická keratóza – spinocelulární karcinom – léčba – fotoprotekce.

Summary

Litvik R. Diagnosis, therapy and prevention of actinic keratoses. Remedia 2024; 34: 294–300.

Actinic keratosis (AK) is in situ skin neoplasia with a possible transformation into invasive squamous cell carcinoma (iSCC). Before the treatment of AK, we should decide whether to use lesion‑directed or field‑directed therapies. Lesion‑directed treatments include curettage, laser therapy and cryotherapy, whereas field‑directed treatments consist of administering 5‑fluorouracil, imi­quimod, diclofenac, tirbanibulin and photodynamic therapy. Photoprotection plays an important role both in the treatment and in the prevention of AK.

Key words: actinic keratosis – squamous cell carcinoma – treatment – photoprotection.

Úvod do problematiky, definice, epidemiologie

Aktinická keratóza (AK) je dysplastická léze vznikající na aktinicky změněné kůži z atypických keratinocytů (keratinocytární intraepidermální neoplazie, KIN). Jedná se o časné in situ kožní spinocelulární karcinomy (cutaneous squamous cell carcinoma, cSCC), které jsou považovány za předchůdce invazivních spinocelulárních karcinomů (invasive squamous cell carcinoma, iSCC) a vykazují typické histopatologické a imunohistochemické rysy této malignity v časném stadiu. Aktinické keratózy se obvykle vyskytují na kůži vystavené slunečnímu záření a jsou důsledkem nadměrného chronického vystavování kůže slunci, zejména spektru UVB. UVB záření může indukovat mutace a deregulace nádorových supresorových proteinů (např. p53, p16INK4a, PTEN), které jsou považovány za klíčový molekulární mechanismus ve vývoji AK a cSCC. Mezi faktory spojené se zvýšeným rizikem AK u imunokompetentních jedinců patří genetická predispozice, mužské pohlaví, věk nad 45 let, světlý typ kůže se světlou barvou vlasů a očí (fototyp I a II podle Fitzpatricka), pozitivní rodinná anamnéza nemelanomového kožního nádoru (non‑melanoma skin cancer, NMSC), spálení kůže v dětství a dospělosti, chronická expozice slunečnímu záření, plešatost, používání fotosenzibilizujících thiazidových diuretik nebo jiných fotosenzibilizujících srdečních léčiv. Role lidských papilomavirů (human papillomavirus, HPV) v rozvoji AK zůstává stále kontroverzní. Naopak mezi faktory spojené se sníženým rizikem rozvoje AK patří fotoprotekce kůže sunscreeny a anamnéza atopie. Významným faktorem rozvoje NMSC je chronická imunosuprese jakékoliv etiologie. Jedná se zejména o pacienty po transplantaci solidních orgánů, kteří mají vyšší riziko rozvoje AK a SCC [1,2].

Epidemiologická data prokazují signifikantně zvýšenou prevalenci AK u kavkazské rasy. Prevalence AK se v jednotlivých zemích značně liší. Ve Velké Británii je hodnota prevalence AK 34 % pro osoby ve věku vyšším než 70 let. V Austrálii je prevalence AK u osob starších 40 let nad 60 %, ve Španělsku 28,6 %, v Itálii 27,4 % a ve Švýcarsku 25,1 %. Vyšší prevalence AK je u mužů než u žen [1,2].

Aktinické keratózy mohou spontánně regredovat (až v 60 %), zůstat stabilní nebo dále progredovat do iSCC. Zatímco celoživotní riziko maligní transformace AK v SCC je u 6–10 % pacientů s mnohočetnými AK, odhadované roční riziko maligní transformace každé jednotlivé AK v SCC se pohybuje v rozmezí 0,03–20 %. Navíc ve více než 85 % případů léčené AK lze pozorovat její recidivu po jednom roce sledování, proto je AK považována za chronické recidivující onemocnění. Celkem 60 % všech cSCC je spojeno s prekurzorem AK [1–3].

Předpokládá se, že iSCC může vzniknout dvěma způsoby: 1) transformací klinicky již existujícího projevu AK klasickou cestou, která popisuje postupný vývoj atypických keratinocytů od dolní třetiny epidermis (AK I) k atypiím ve střední (AK II) a nakonec v horní třetině epidermis (AK III), podle dříve navrženého stagingu atypií dle Röwert‑Hubera (viz níže). Kromě této klasické cesty bylo zjištěno, že: 2) AK I může progredovat i přímo do iSCC bez postupného rozvoje atypií ve vyšších epidermálních vrstvách, zejména pokud AK roste v těsném kontaktu s adnexální tkání. Klinické příznaky naznačující progresi AK do iSCC zahrnují induraci, krvácení a bolestivost projevu [1,2].

Klinický a histopatologický obraz

Projevy AK bývají solitární, mnohočetné nebo konfluentní. Diagnostika obvykle nečiní potíže. Klinicky se nejčastěji jedná o ohraničené růžovo‑červené ložisko se zdrsnělým povrchem a olupováním. V diagnostice lze využít také dermatoskopii, kdy klinický obraz v dermatoskopickém obraze nejčastěji připomíná svou strukturou a barvou povrch jahody (strawberry pattern). U plochých, počínajících projevů AK, které jsou zprvu spíše hmatné než viditelné, nalézáme v dermatoskopickém obraze pouze tzv. červenou pseudosíť [1–3].

Histopatologické vyšetření je zlatým standardem diagnostiky AK, nicméně je prováděno k ověření diagnózy u sporných případů nebo k vyloučení iSCC. Atypie keratinocytů lze prokázat morfologickými změnami keratinocytárních jader, jako je pleomorfie, hyperechromazie a zvýšení poměru jádra k cytoplazmě. Kromě hyperplazie atypických keratinocytů a ztráty buněčné polarity lze také pozorovat shlukování bazálních keratinocytů v epidermálních vrstvách. Typicky se ve vrstvě epidermis objevují vertikálně se střídající vrstvy para- a ortokeratózy, zatímco epidermis může být atrofická nebo akantotická. Perivaskulární lymfocytární infiltrát může být přítomen v papilární dermis, zatímco dermální aktinická elastóza je klíčovým znakem poškození dermis UV zářením. Ke zhodnocení distribuce atypických keratinocytů v epidermis se používá Röwert‑Huberova klasifikace. Atypické keratinocyty se formují v bazální vrstvě a šíří se do nejsvrchnějších vrstev epidermis. Pro klasifikaci rozsahu atypií je epidermis rozdělena na tři třetiny. To znamená, že AK I. stadia vykazuje distribuci atypických keratinocytů v bazální a suprabazální vrstvě, u AK II. stadia se atypické keratinocyty šíří do vyšších dvou třetin epidermis, ve III. stadiu vyplňují atypické keratinocyty celou epidermis. V konečném stadiu onemocnění je invazivní proliferace definována ztrátou integrity dermoepidermální junkce a invazivní infiltrací atypických keratinocytů do dermis přes epidermální bazální membránu [4,5].

Diagnostika a diferenciální diagnostika

Diagnóza AK je obvykle stanovena na základě klinického a dermatoskopického vyšetření kůže. Podle Olsena lze vzhled AK klasifikovat na základě tří klinických znaků ­(Olsen I–III). Jedná se o erytém, hyperkeratózu a šupinatění. U AK Olsen I se onemocnění projevuje jako načervenalá nebo nahnědlá makula. V této fázi je AK obtížně detekovatelná a lze ji snadněji nahmatat než vidět, protože erytém a hyperkeratóza z definice víceméně chybějí. AK Olsen II a Olsen III jsou obvykle snadněji diagnostikovatelné, protože erytém a střední (Olsen II) a silná (Olsen III) hyperkeratóza jsou lépe patrné. Diagnóza může být v některých případech obtížná, jedná se o stavy, kdy je např. AK pigmentovaná. V těchto případech pomůže histologické vyšetření odlišit AK od jiných diagnóz, jako je Bowenova choroba, seboroická keratóza, iSCC nebo melanom [1–3].

Podle histologického obrazu rozlišujeme tyto formy AK: atrofickou, hyperplastickou, pigmentovanou, lichenoidní, bowenoidní a akantolytickou. Histologicky se jedná o epidermální lézi z dysplastických keratinocytů a je klasifikována jako spinocelulární karcinom in situ [1–4].

Léčba

Vzhledem ke skutečnosti, že nelze předpovědět, která AK bude postupovat do cSCC, je namístě adekvátní léčba všech AK. Smyslem a cílem léčby AK je léčba viditelných projevů a rovněž léčba subklinických forem (okem neviditelných projevů) onemocnění, zlepšení estetického vzhledu pacienta, snížení pravděpodobnosti vzniku nových projevů a/nebo snížení rekurence onemocnění s prevencí přechodu do iSCC a metastáz. Vývoj AK nelze jednoznačně predikovat. AK může dlouhodobě přetrvávat, může spontánně regredovat nebo progredovat do iSCC. Je tedy důležité léčit všechny AK. Léčba AK se zaměřuje buď na jednotlivé léze AK, nebo na nádorové pole. Nádorové pole je oblast s klinicky viditelnými AK a také se subklinickými AK (nejsou viditelné okem) na kůži, která vykazuje viditelné známky poškození slunečním zářením. V ložisku jsou přítomny teleangiektazie, atrofie, posuny pigmentu a textura ložiska připomíná povrch smirkového papíru. Někteří autoři v oblasti nádorového pole nevyžadují přítomnost viditelné AK. Léčba nádorového pole je výhodnější, neboť cílí na mnohočetné projevy, které mohou být přítomny i v subklinické formě [1–3].

V současné době je k dispozici široká škála léčebných postupů. Z chirurgických metod můžeme pro solitární projevy AK (jedna až pět AK) využít chirurgickou excizi, kyretáž či laserovou ablaci. Z nechirurgických metod léčby lze použít kryodestrukci nebo lokální aplikaci farmak (s obsahem 5‑fluorouracilu, diklofenaku, imiquimodu, tirbanibulinu) a fotodynamickou léčbu. Lokální léčba je vhodná zejména u plošných, mnohočetných AK a pro léčbu nádorového pole. V rozhodování, kterou z výše uvedených možností v léčbě AK použít, je nutno zohlednit typ, lokalizaci a velikost AK, zkušenosti ošetřujícího personálu, bezpečnost terapie a akceptaci zvoleného postupu pacientem. Je nutno vzít do úvahy rovněž faktory pacienta, jako jsou věk, přítomné komorbidity, imunosuprese, compliance nemocného a jeho adherence ke zvolené léčbě.

Chirurgické metody léčby (excize, kyretáž, laserová ablace)

Kyretáž je nejčastěji prováděným chirurgickým zákrokem v léčbě AK a je vhodná pro solitární AK. Výhodou kyretáže je, že je možné AK histologicky vyšetřit. Histologické vyšetření je doporučeno zejména v případech, kdy jsou projevy AK refrakterní ke standardní léčbě, u relapsů AK nebo u pacientů s podezřením na cSCC (jedná se již o přítomné projevy AK s indurací, bolestivostí nebo krvácením, a to zejména u imunosuprimovaných pacientů). Nevýhodou chirurgických metod je, že odstraňujeme jen jednotlivou, viditelnou AK. Jedná se o invazivní výkon, u kterého je nutná lokální anestezie, a po zákroku může dojít k rozvoji trvalé depigmentace nebo jizvení [1,2].

Mezi chirurgické metody léčby AK patří také léčba ablativními lasery (10 600 nm CO₂ a 2 940 nm Er:YAG), které odstraňují epidermis a povrchovou dermis s projevem AK a následně stimulují reepitelizaci. Zákrok probíhá v lokální anestezii. Tradiční laserové ošetření může být komplikováno přechodnými nežádoucími účinky (erytém, otok, šupinatění, svědění), které většinou vymizejí do 2–3 týdnů po zákroku. Mohou se objevit i trvalé nežádoucí účinky, jako jsou trvalý pozákrokový erytém, pigmentové změny ošetřené kůže (nejčastěji ve smyslu depigmentace) a jizvení. Laserová ablace AK by měla být používána jako jedna z možností léčby solitárních AK, nevykazuje však lepší výsledky než kryoterapie nebo lokální léčba 5‑fluorouracilem (5‑FU). Kompletní vymizení AK nastává u 65,3 % pacientů, s poklesem na 14 % v průběhu jednoho roku po laserovém ošetření [1,2].

Kryoterapie

Kryoterapie je standardní léčbou první linie u pacientů se solitárními AK, protože je velmi snadno proveditelná, časově nenáročná a levná. Pomocí nízké teploty kapalného dusíku (–196 °C) cílí kryoterapie na atypické keratinocyty, působí jejich lýzu v důsledku osmotického šoku a intracelulární tvorba ledových krystalů poškodí buněčné organely atypických keratinocytů. Nepřímo pak působí nekrózu nádorových buněk vaskulární nekróza, která vzniká v důsledku kapilární trombózy papilární dermis. Jedná se ale o nespecifickou léčbu, která destruuje jak atypické keratinocyty, tak sousední zdravou kůži. Metodika kryoterapie není standardizovaná z hlediska frekvence, doby trvání cyklu zmražení–rozmražení, intenzity a teplot. Aby bylo dosaženo účinné teploty minimálně –40 °C, je nutno cyklus zmražení a rozmražení opakovat. AK I a II podle Olsena by měly být léčeny jedním cyklem zmražení a rozmražení s dobou mražení mezi 5–20 (až 60) vteřinami. Dva cykly zmražení a rozmražení po dobu 10 vteřin jsou určeny pro hypertrofické projevy (AK III), dva týdny před zákrokem se doporučuje odstranění hyperkeratóz z ložiska kyretáží nebo aplikací keratolytik (urea, kyselina salicylová). Podíl úplného vyléčení se pro solitární AK pohybuje v rozmezí 39–83 % [1,2].

5‑fluorouracil

5‑FU je lokálním chemoterapeutickým antimetabolitem, který působí jako účinný inhibitor klíčového enzymu při syntéze DNA (thymidylátsyntetáza). Důsledkem je zástava buněčné proliferace a buněčná smrt. Farmakologický účinek 5‑FU na atypické keratinocyty v ložisku AK se projeví rozvojem zánětlivé odpovědi se vznikem iritační reakce. Tato reakce je ale žádoucí, a čím je intenzivnější, tím lepší léčebné výsledky můžeme očekávat. Klinicky se může projevit erytémem, deskvamací, tvorbou krust, edémem a erozemi. Subjektivně pacienti pociťují svědění, pálení a pocit napětí kůže. Zánětlivá reakce je reverzibilní a sama ustoupí za 2–4 týdny od ukončení léčby 5‑FU. Tato iritační reakce také není důvodem k předčasnému ukončení léčby. Lokální 5‑FU je vhodný k léčbě solitární a mnohočetné AK (Olsen I a II) nebo k léčbě nádorového pole. V ČR je dostupný krém s obsahem 4% 5‑FU, který se aplikuje 1× denně po dobu čtyř týdnů. Efekt léčby je hodnocen za čtyři týdny od ukončení léčby – pokud nebylo dosaženo kompletního odstranění AK, lze provést ještě jeden léčebný cyklus na ploše nádorového pole do 25 cm² a/nebo ploše větší než 25 cm². Úplné vymizení AK nastává u 43–76 % léčených pacientů [1–3].

Modifikátory imunitní reakce – imiquimod, resiquimod

Imunomodulátory imidazolchinolonového typu vykazují významné antivirotické a antitumorózní účinky. Tyto účinky nejsou přímé, ale jsou dány stimulací imunitního systému kůže. Mechanismus účinku imiquimodu spočívá ve vazbě na toll-like receptory (TLR), zejména na jeho sedmý a osmý podtyp (TLR‑7, TLR‑8) na imunitních buňkách kůže. Po vazbě imiquimodu na TLR‑7/8 dochází k aktivaci tohoto receptoru s následnou indukcí transkripčního faktoru NF‑κB. Dochází tak k produkci prozánětlivých cytokinů – interferon (IFN) α, IFNγ, tumor nekrotizující faktor (TNF) α, interleukin (IL) 1, IL‑6, IL‑8, IL‑10, IL‑12 –, které jsou zodpovědné za antivirový a antitumorózní účinek. Pětiprocentní imiquimod v krému se aplikuje třikrát týdně po dobu čtyř týdnů. Po aplikaci jej necháváme působit osm hodin, poté se smyje vodou a mýdlem. Efekt léčby se hodnotí přibližně po 8–10 týdnech od ukončení terapie, při přetrvávání projevů AK se léčebný cyklus ještě jednou opakuje (aplikace na plochu do 25 cm²). Úplné vymizení AK nastává u 56,3–63,3 % léčených pacientů. Míra recidivy po 12 měsících u pacientů, kteří dosáhli úplného vymizení AK, byla 27–39 %. Z nežádoucích účinků jsou přítomny celkové příznaky podobné chřipce a lokální iritační reakce v místě aplikace (jako u aplikace 5‑FU) [1,2].

Diklofenak

Tříprocentní diklofenak ve 2,5% hyaluronátovém gelu účinkuje jako inhibitor cyklooxygenázy 2, čímž snižuje syntézu prostaglandinu E₂ a má protizánětlivé, antiangiogenní a proapoptotické účinky. Gel s obsahem diklofenaku se aplikuje dvakrát denně po dobu 90 dnů, úplné vymizení AK nastává u 41 % léčených pacientů. Léčba není v ČR dostupná [1,2].

Tirbanibulin

Jedná se o duální inhibitor malých molekul, který inhibuje polymerizaci tubulinu a nepřímo inhibuje intercelulární tyrozinkinázu Scr, což vede k inhibici buněčného cyklu v mitotickém stadiu. Dochází k indukci apoptózy a spuštění antiproliferativních a protinádorových účinků v projevech AK. Jednoprocentní tirbanibulin v masti je určen k léčbě nehyperkeratotické a nehypertrofické AK v obličeji a na kůži hlavy, aplikuje se jednou denně po dobu pěti po sobě následujících dnů na maximální plochu kůže 25 cm². Úplné vymizení AK nastává u 44–54 % pacientů. Mezi nežádoucí účinky patří především iritační reakce v místě aplikace (erytém, otok, šupinatění, pocit pálení a bolestivosti), která po ukončení aplikace vymizí. Tato léčba není v ČR dostupná [1,2].

Fotodynamická terapie

Fotodynamická terapie navodí selektivní destrukci atypických keratinocytů cestou světelné aktivace fotosenzibilizátoru za přítomnosti kyslíku. Uvádí se, že k úplnému vyhojení projevů AK dochází v 70–78 %. Před aplikací fotosenzitivního léčiva (nejčastěji s obsahem kyseliny 5‑aminolevulové) je nezbytná příprava ložiska AK: odstranění hyperkeratóz. Léčivo se okluzivně aplikuje na tři hodiny (časová náročnost) s důslednou fotoprotekcí ošetřené oblasti kůže. Poté následuje osvícení červeným světlem (630 nm) po dobu sedmi minut o dávce 37 J/cm². Pro AK se jedná o jednorázové ošetření s kontrolou po třech měsících s eventuálním dalším ošetřením. Fotodynamická terapie je určena zejména k léčbě mnohočetných AK a nádorového pole. Úplné vymizení AK se pohybuje od 31,4 % do 94,3 %. Jsou přítomny iritační reakce v místě aplikace [1,2].

Shrnutí

Léčba AK je důležitá, předcházíme tak vzniku iSCC. Podle nejnovějších evropských doporučení by solitární AK měly být léčeny v první linii kryoterapií (síla doporučení A), kyretáží nebo laserovou ablací (síla doporučení B). Ve druhé linii pak 4% 5‑FU (síla doporučení A) nebo 5% imiquimodem (síla doporučení B). Pro mnohočetné AK a nádorové pole je pro první linii léčby určen 4% 5‑FU (síla doporučení A) nebo 5% imiquimod (síla doporučení B) nebo fotodynamická terapie (síla doporučení A). K léčbě AK u imunosuprimovaných pacientů by měly být použity 5‑FU, 5% imiquimod nebo fotodynamická terapie. Pokud se jedná o hypertrofickou formu AK (Olsen III), pak je vždy nutné odstranit stávající hyperkeratózu (kryoterapie, kyretáž, laserová ablace, keratolytika) a poté pokračovat lokálními prostředky, které byly popsány výše pro solitární nebo mnohočetné AK (obr. 1). V České republice není k léčbě AK dostupný diklofenak (síla doporučení A) ani tirbanibulin (síla doporučení B) [2].

Léčba 5‑FU je nyní léčbou první linie u mnohočetné AK a nádorového pole. Čtyřprocentní 5‑FU v krému je moderním přípravkem v léčbě AK vykazujícím vyšší dlouhodobou účinnost než kryoterapie nebo ostatní lokálně aplikovaná léčiva. Velmi důležitou vlastností 5‑FU je skutečnost, že eliminuje rovněž subklinické, okem nedetekovatelné léze a má vynikající kosmetický efekt. Proto je 5‑FU doporučován u AK jako lék první volby v léčbě, kterou si pacient aplikuje sám doma (tzv. domácí léčba AK) [3]. 5‑FU lze také využívat v chemoprofylaxi nemelanomových kožních nádorů. Jednorázová 2–4týdenní léčba 5‑FU cílená na oblast obličeje a uší snižuje riziko SCC vyžadujícího chirurgický zásah o 75 % po prvním roce od ukončené léčby [6].

Pro příznivý výsledek léčby je důležitá spolupráce pacientů, jež je nutné náležitě poučit o lokální aplikaci a iritační reakci, která sama po vysazení lokální léčby vymizí a není důvodem pro předčasné ukončení terapie.

Nedílnou součástí léčby AK a chemoprofylaxe NMSC je důsledná prevence. Primární prevencí AK je důsledná fotoprotekce kůže, sekundární prevence AK zahrnuje pravidelné vyšetřování kůže s vyhledáváním AK a jiných NMSC a k terciární prevenci řadíme léčbu AK a pravidelné sledování pacientů po léčbě AK.

MUDr. Radek Litvik
Kožní oddělení, Fakultní nemocnice Ostrava
17. listopadu 1790/5, 708 52 Ostrava-Poruba
e-mail: radek.litvik@fno.cz

Literatura

[1]   Thamm JS, Welzel J, Schuh S. Diagnosis and therapy of actinic keratosis. J Dtsch Dermatol Ges 2024; 22: 675–690.
[2]   Kandolf L, Peris K, Malvehy J, et al. European consensus‑based interdisciplinary guideline for diagnosis, treatment and prevention of actinic keratoses, epithelial UV‑induced dysplasia and field cancerisation on behalf of European Association of Dermato‑Oncology, European Dermatology Forum, European Academy of Dermatology and Venereology and Union of Medical Specialists (Union Européenne des Médicins Spécialistes). J Eur Acad Dermatol Venereol 2024; 38: 1024–1047.
[3]   Litvik R. 4% 5‑fluorouracil v krému k léčbě aktinických keratóz. in Gkalpakiotis S a kolektiv. Dermatovenerologie v kazuistikách. Current Media Praha 2024; 109–113.
[4]   Sahin N, Bozdag Z, Erkilic S, et al. Histopathological subtyping of AK and it’s coexistence with nonmelanotic skin cancers. Arch Turk Dermatol Venerology 2016; 50: 1–6.
[5]   Röwert‑Huber J, Patel MJ, Forschner T, et al. Actinic keratosis is an early in situ squamous cell carcinoma: a proposal for reclassification. Br J Dermatol 2007; 156(Suppl 3): 8–12.
[6]   Weinstock MA, Thwim SS, Siegel SA, et al. Chemoprevention of Basal and Squamous Cell Carcinoma With a Single Course of Fluorouracil, 5%, Cream: A Randomized Clinical Trial. JAMA Dermatol 2018; 154: 167–174.