Zaostřeno Žít, ne jen přežívat
OBSAH
„Žít, ne jen přežívat“
Pod tímto názvem se uskutečnilo v rámci 26. pražských hematologických dnů ve čtvrtek 22. ledna 2026 sympozium společnosti Novartis. Pásmo příspěvků zaměřených na léčbu chronické myeloidní leukemie, paroxysmální noční hemoglobinurie a myeloproliferativních onemocnění moderovali MUDr. Petra Bělohlávková, Ph.D., a prof. MUDr. Jaroslav Čermák, CSc.
Když se účinnost potká s bezpečností a zlepšením kvality života
Novou érou iniciální léčby chronické myeloidní leukemie (CML) se zabývala doc. MUDr. Daniela Žáčková, Ph.D., zástupkyně přednosty Interní hematologické a onkologické kliniky FN Brno a LF MU.
Přednášející svůj příspěvek uvedla slovy, že se možná může zdát, že pacienti s CML skutečně žijí, nejen přežívají, a že terapie inhibitory tyrozinkináz (TKI) představuje vzor úspěšné protinádorové léčby, nové léky tedy nejsou zapotřebí. Pacienti léčení TKI mohou dokonce terapii přerušit a při jejím opětovném zahájení při návratu onemocnění její efektivita neklesá [1–3].
Situace však zdaleka není ideální, a týká se to nejen pokročilých fází onemocnění, ale také chronické fáze CML [4–8]. Problémy se vyskytují rovněž u kandidátů pro dosažení remise bez nutnosti léčby. Vysazení léčby má samo o sobě nežádoucí účinky v podobě syndromu z vysazení a přerušení terapie ve druhé a dalších liniích je v případě předchozího selhání léčby spojeno s malou šancí na úspěch. Situace ale není ideální ani v první linii terapie, protože podíl pacientů, kteří se stanou vhodnými kandidáty na vysazení léčby v remisi, je poměrně limitovaný. Navíc ne všichni vhodní kandidáti dle výsledků dotazníkového šetření AntiHalf chtějí léčbu vysadit. Důvody pro to jsou různé, např. emocionální, ale multivariantní analýza doložila, že nejdůležitější je s ohledem na nutnost častějších kontrol problém logistický, tedy vzdálenost bydliště od hematologického centra [3,9–11].
Možnosti terapie pacientů s CML
Chronická myeloidní leukemie je modelem chronické nádorové choroby, při níž musíme počítat s dlouhodobou terapií u naprosté většiny pacientů [2,10]. Nároky na takovou terapii jsou vyšší, kromě účinnosti musí být dostatečně dobře snášena, musí být bezpečná a také musí zajistit život v dostatečné kvalitě. Z tohoto důvodu je třeba hledat nové léčebné možnosti.
U pacientů s CML léčených TKI představují nežádoucí účinky hlavní faktor ovlivňující adherenci k léčbě. Závažné až život ohrožující nežádoucí účinky vedou k nárůstu morbidity, a právě komorbidity jsou klíčovým faktorem, který ovlivňuje přežití pacientů. Rovněž kvalita života je ohrožena – analýza ze švédského registru pacientů s CML ukázala výrazné snížení tzv. očekávané délky života adjustované na jeho kvalitu [12–15].
První léčebná linie byla donedávna v našich podmínkách postavena na imatinibu a dále na TKI druhé generace: nilotinibu, dasatinibu a bosutinibu (poslední jmenovaný nemá v ČR schválenu úhradu). Účinnost je u léků druhé generace vyšší, ale pouze z hlediska dosažení vyšší míry velkých a také hlubokých molekulárních odpovědí (major molecular response, MMR; resp. deep molecular response, DMR), což se ale nijak neprojeví v celkovém přežití ani v kvalitě života. Míra vhodnosti pro dosažení remise bez léčby se také nezvyšuje [16–18]. Alarmujícím zjištěním je fakt, že prakticky polovina pacientů ukončuje léčbu první linie, jak ukázala analýza dat z českého registru Infinity [19]. Tomu odpovídají i data světová, např. z registru v kanadském Quebecu [20]. Hlavním důvodem pro ukončení léčby jsou intolerance a rozvoj nežádoucích účinků. K dispozici jsou sice další přípravky pro změnu léčby, avšak data dokládají, že „kupení“ léčebných linií je pro pacienta nevýhodné – jednak narůstá riziko selhání terapie, jednak se kumuluje toxicita léčby. Rovněž je potvrzeno, že i kvalita života se významně snižuje s pokročilejšími liniemi léčby [19,21,22].
Jedním ze současných trendů pro zvládání intolerance léků je redukce jejich dávek. To dokládá např. studie DasaHiT (Dasatinib Holiday for Improved Tolerability) [23]. Výskyt hlavního nežádoucího účinku při léčbě dasatinibem (pleurální výpotek) klesl při redukci dávky, léčebná odpověď v první linii nebyla narušena, ale ve druhé linii již byla po redukci dávky i účinnost nižší. Při úplném vysazení léčby je pak problémem nejen syndrom z vysazení, ale ve studii s nilotinibem byl potvrzen výskyt rovněž dalších nežádoucích účinků v podobě hepatotoxicity, hypertenze nebo otoků dolních končetin. Po znovuzavedení léčby nilotinibem u pacientů s molekulárním návratem onemocnění se výskyt nežádoucích účinků ještě zvýšil (především kardiovaskulárních) [3]. Hlavním prediktorem úspěšnosti vysazení stále zůstává délka předchozí léčby [24], z čehož vyplývá, že potřeba účinnější a bezpečnější terapie jde napříč všemi situacemi, jež jsou v rámci managementu CML řešeny, a týká se jak pacientů, kteří budou dlouhodobě léčeni, tak i těch, kteří jsou potenciálními kandidáty pro vysazení léčby. Z tohoto pohledu je pak první linie léčby naprosto zásadní a určující pro další osud pacienta.
Nová éra léčby CML
V nabídce léků je nyní k dispozici molekula s odlišným mechanismem účinku – alosterický inhibitor asciminib. Lék je silným inhibitorem BCR::ABL1 tyrozinkinázy, který působí změnou konformace kinázy po vazbě do myristoylové kapsy. Je vysoce selektivní, účinný, bezpečný a jeho efektivita už je doložena i v běžné klinické praxi (real‑world evidence, RWE) [25].
Data o léčbě asciminibem ve třetí a dalších liniích (ASCEMBL, ASC4OPT, ASC4REAL, RWE) ukázala, že účinnost a snášenlivost léku je tím vyšší, čím dříve se ve stávající indikaci zařadí – tedy ihned v případě intolerance nebo selhání dvou předchozích přípravků [25–35]. Léčbu asciminibem v první linii zkoumaly studie ASC4FIRST, ASC4START a ASCEND [25,36–41]. Hlavním zdrojem dat je randomizovaná registrační studie ASC4FIRST, v níž byl asciminib porovnán proti všem ATP‑kompetitivním TKI, jež jsou schváleny pro léčbu první linie [36]. V rameni s imatinibem byli ve větší míře zastoupeni pacienti vyšších věkových kategorií a s vyšším kardiovaskulárním rizikem. Primárním cílovým ukazatelem byl podíl MMR ve 48. týdnu a sekundárním cílovým ukazatelem podíl MMR v 96. týdnu. Asciminib prokázal statisticky významně vyšší míru MMR ve 48. týdnu ve srovnání s konvenčními TKI (imatinib, nilotinib, dasatinib nebo bosutinib) vybranými zkoušejícími (67,7 % vs. 49,0 %), a také ve srovnání se samotným imatinibem (69,3 % vs. 40,2 %), graf 1A–C. Rozdíl v podílu dosažených MMR při léčbě asciminibem v porovnání s TKI druhé generace nebyl statisticky významný, ale trend zlepšení ve skupině léčené asciminibem byl zjevný a zlepšující se v čase. Prospěch z léčby asciminibem z hlediska dosažení MMR byl patrný napříč všemi definovanými skupinami, největší byl v případě seniorních pacientů (dosud to byl imatinib). Benefit představuje asciminib rovněž pro mladší pacienty směřující k dosažení remise bez nutnosti léčby, kde je hlavním kritériem dosažení DMR [42].
Asciminib současně prokázal příznivý profil bezpečnosti a snášenlivosti ve srovnání s imatinibem a TKI druhé generace s menším počtem nežádoucích účinků stupně ≥ 3, úprav dávek a polovičním počtem nežádoucích účinků vedoucích k přerušení léčby [43,44]. Platí to i pro jednotlivé nežádoucí účinky, např. naprostá většina projevů hematologické toxicity vyjma trombocytopenie stupně 3/4 svědčí ve prospěch asciminibu, podobně je tomu u gastrointestinálních příznaků a konstitučních symptomů. V případě asciminibu ve srovnání s druhogeneračními přípravky byl benefit ještě výraznější [42]. Velmi sledované kardiovaskulární nežádoucí účinky se v této studii vyskytly relativně raritně a žádný se neobjevil ve skupině pacientů léčených imatinibem [42].
Další monitorovanou oblastí je selhání léčby spojené s výskytem rezistentních mutací BCR:.ABL1 kinázové domény, přičemž v uvedené studii se mutace vyskytly zejména v myristoylové kapse nebo v její blízkosti s incidencí 5 %. Ve studii byl zachycen jeden případ progrese do blastické krize [42]. „Jednalo se však o pacientku, která byla predisponována, měla neurofibromatózu a další nádorová onemocnění,“ doplnila docentka Žáčková. Podíl pacientů, kteří museli lék vysadit, byl významně nižší ve skupině léčených asciminibem jak pro jednotlivá porovnání, tak celkově [42]. Stejné příznivé výsledky byly zaznamenány u parametrů pro hodnocení kvality života pacientů [38].
V souvislosti s kvalitou života a jejím sledováním představila docentka Žáčková nový nástroj, tzv. CML Quality of Life Tracker. Je to digitální platforma využívající validované dotazníky kvality života, která slouží ke sledování dopadu symptomů na každodenní život a pro zlepšení komunikace mezi lékaři a pacienty. Tento tzv. tracker byl vyvinut s podporou společnosti Novartis a ve spolupráci s lékaři i zástupci pacientů. Nyní je připravena a uváděna do praxe také jeho česká varianta [45].
Účinnost asciminibu oproti nilotinibu byla potvrzena též v rámci další randomizované studie ASC4START, kde primárním cílovým ukazatelem byla doba do vysazení léčby pro nežádoucí účinky [37]. V rameni s asciminibem byla zaznamenána statisticky významně nižší míra vysazení terapie v porovnání s nilotinibem a rovněž v parametrech účinnosti byla léčba asciminibem výhodou. Na základě výsledků obou studií tedy lze říci, že vyšší efektivita asciminibu není vyvážena poklesem snášenlivosti nebo větší toxicitou léčby [37].
Z dat léčby asciminibem v první linii tak vyplývá, že jsme svědky průlomové situace, kdy lék současně s významně lepší účinností oproti srovnávané terapii přináší i lepší snášenlivost a lepší kvalitu života. Asciminib byl Evropskou lékovou agenturou schválen poprvé v roce 2022 a nově je doporučen a schválen i pro léčbu pacientů s CML v časných liniích [25]. Lék s jiným mechanismem účinku vstupuje do terapie pacientů s CML symbolicky 25 let po zavedení vůbec prvního přípravku z řad cílené léčby, imatinibu.
Literatura
[1] Hochhaus A, Burchert A, Saussele S, et al. Treatment Free Remission after Nilotinib Plus Peg‑Interferon Alpha Induction and Peg‑Interferon Alpha Maintenance Therapy for Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia Patients; The Tiger Trial. Blood 2023; 142(Suppl 1): 446.
[2] Bower H, Björkholm M, Dickman PW, et al. Life Expectancy of Patients With Chronic Myeloid Leukemia Approaches the Life Expectancy of the General Population. J Clin Oncol 2016; 34: 2851–2857.
[3] Hughes TP, Clementino NCD, Fominykh M, et al. Long‑term treatment‑free remission in patients with chronic myeloid leukemia after second‑line nilotinib: ENESTop 5‑year update. Leukemia 2021; 35: 1631–1642.
[4] Brioli A, Lomaia E, Fabisch C, et al. Management and outcome of patients with chronic myeloid leukemia in blast phase in the tyrosine kinase inhibitor era – analysis of the European LeukemiaNet Blast Phase Registry. Leukemia 2024; 38: 1072–1080.
[5] Hornak T, Mayer J, Cicatkova P, et al. De novo accelerated phase of chronic myeloid leukemia should be recognized even in the era of tyrosine kinase inhibitors. Am J Hematol 2024; 99: 763–736.
[6] Bosi GR, Fogliatto LM, Vanelli Costa TE, et al. What happens to intolerant, relapsed or refractory chronic myeloid leukemia patients without access to clinical trials? Hematol Transfus Cell Ther 2019; 41: 222–228.
[7] Jamy O, Godby R, Sarmad R, Costa LJ. Survival of chronic myeloid leukemia patients in comparison to the general population in the tyrosine kinase inhibitors era: A US population‑based study. Am J Hematol 2021; 96: E265–E268.
[8] Perusini MA, Žáčková D, Kim T, et al. Mutations in myeloid transcription factors and activated signaling genes predict chronic myeloid leukemia outcomes. Blood Adv 2024; 8: 2361–2372.
[9] Rea D, Nicolini FE, Tulliez M, et al. Discontinuation of dasatinib or nilotinib in chronic myeloid leukemia: interim analysis of the STOP 2G‑TKI study. Blood 2017; 129: 846–854.
[10] Kantarjian HM, Hughes TP, Larson RA, et al. Long‑term outcomes with frontline nilotinib versus imatinib in newly diagnosed chronic myeloid leukemia in chronic phase: ENESTnd 10‑year analysis. Leukemia 2021; 35: 440–453.
[11] Žáčková D, Semerád L, Faber E, et al. Why are not all eligible chronic myeloid leukemia patients willing to attempt tyrosine kinase inhibitor discontinuation? A Czech nationwide analysis related to the TKI stopping trial HALF. Leukemia 2024; 38: 893–897.
[12] Kim Y, Go TH, Jang J, et al. Survival impact of adherence to tyrosine kinase inhibitor in chronic myeloid leukemia. Korean J Intern Med 2021; 36: 1450–1458.
[13] Hughes TP, Saglio G, Larson RA, et al. Long‑Term Outcomes in Patients with Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase Receiving Frontline Nilotinib Versus Imatinib: Enestnd 10‑Year Analysis. Blood 2019; 134(Suppl1): 2924.
[14] Saussele S, Krauss MP, Hehlmann R, et al. Impact of comorbidities on overall survival in patients with chronic myeloid leukemia: results of the randomized CML study IV. Blood 2015; 126: 42–44.
[15] Chen EY‑T, Dahlén T, Stenke L, et al. Loss in Overall and Quality‑Adjusted Life Expectancy for Patients With Chronic‑Phase Chronic Myeloid Leukemia. Eur J Haematol 2025; 114: 334–342.
[16] Hochhaus A, Saglio G, Hughes TP, et al. Long‑term benefits and risks of frontline nilotinib vs imatinib for chronic myeloid leukemia in chronic phase: 5‑year update of the randomized ENESTnd trial. Leukemia 2016; 30: 1044–1054.
[17] Efficace F, Baccarani M, Breccia M, et al. Health‑related quality of life in chronic myeloid leukemia patients receiving long‑term therapy with imatinib compared with the general population. Blood 2011; 118: 4554–4560.
[18] Breccia M, Cucci R, Marsili G, et al. Deep Molecular Response Rate in Chronic Phase Chronic Myeloid Leukemia: Eligibility to Discontinuation Related to Time to Response and Different Frontline TKI in the Experience of the Gimema Labnet CML National Network. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2025; 25: e34–e39.
[19] Zackova D, Klamova H, Dusek L, et al. Imatinib as the first‑line 32 treatment of patients with chronic myeloid leukemia diagnosed in the chronic phase: Can we compare real life data to the results from clinical trials? Am J Hematol 2011; 86: 318–321.
[20] Busque L, Beaudet M‑É, Harnois M, et al. Switching TKIs during CML therapy is frequent, mostly driven by intolerance, and does not affect survival: a prospective Quebec registry study. Blood Cancer J 2025; 15: 35.
[21] Akard LP, Albitar M, Hill CE, Pinilla‑Ibarz J. The “Hit Hard and Hit Early” Approach to the Treatment of Chronic Myeloid Leukemia: Implications of the Updated National Comprehensive Cancer Network Clinical Practice Guidelines for Routine Practice. Clin Adv Hematol Oncol 2013; 11: 421–432.
[22] Foulon S, Cony‑Makhoul P, Guerci‑Bresler A, et al. Health state utility and quality of life measures in patients with chronic myeloid leukemia in France. Qual Life Res 2021; 30: 2021–2032.
[23] La Rosée P, Pfirrmann R, Fabisch C, et al. Improved Tolerability With Dasatinib 5 Days Compared to 7 Days per Week in Patients With Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase. Final Results of the DasaHiT Trial. EHA 2024; 422276; S172.
[24] Mahon FX, Pfirrmann R, Dulucq S, et al. European Stop Tyrosine Kinase Inhibitor Trial (EURO‑SKI) in Chronic Myeloid Leukemia: Final Analysis and Novel Prognostic Factors for Treatment‑Free Remission. J Clin Oncol 2024; 42: 1875–1880.
[25] SPC Scemblix. Dostupné na: https://www.ema.europa.eu/cs/documents/product‑information/scemblix‑epar‑product‑information_cs.pdf
[26] Mauro MJ, Hughes TP, Kim D‑W, et al. Asciminib monotherapy in patients with CML‑CP without BCR::ABL1 T315I mutations treated with at least two prior TKIs: 4‑year phase 1 safety and efficacy results. Leukemia 2023; 37: 1048–1059.
[27] Cortes JE, Sasaki K, Kim D‑W, et al. Asciminib monotherapy in patients with chronic‑phase chronic myeloid leukemia with the T315I mutation after ≥1 prior tyrosine kinase inhibitor: 2‑year follow‑up results. Leukemia 2024; 38: 1522–1533.
[28] Cortes JE, Lang F, Rea D, et al. Asciminib in combination with imatinib, nilotinib, or dasatinib in patients with chronic myeloid leukemia in chronic or accelerated phase: phase 1 study final results. Leukemia 2025; 39: 1124–1134.
[29] Hochhaus A, Kim D‑W, Cortes JE, et al. Asciminib monotherapy in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase without BCR::ABL1T315I treated with at least 2 prior TKIs: Phase 1 final results. Leukemia 2025; 39: 1114–1123.
[30] Mauro MJ, Minami Y, Hochhaus A. Sustained Efficacy and Safety with Asciminib After Almost 4 Years of Median Follow‑Up From ASCEMBL, a Phase 3 Study of Asciminib vs Bosutinib in Patients With Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase after ≥2 Prior Tyrosine Kinase Inhibitors: An End of Study Treatment Update, Including Results from the Switch Population. Blood 2023; 142: 4536.
[31] Mauro MJ, Minami Y, Hochhaus A, et al. Asciminib remained superior vs bosutinib in late‑line CML‑CP after nearly 4 years of follow‑up in ASCEMBL. Blood Adv 2025; 9: 4248–4259.
[32] Rea D, Boquimpani C, Mauro MJ, et al. Health‑related quality of life of patients with resistant/intolerant chronic phase chronic myeloid leukemia treated with asciminib or bosutinib in the phase 3 ASCEMBL trial. Leukemia 2023; 37: 1060–1067.
[33] Khanna A, Small H, Lutchman D, et al. ASC4REAL: efficacy and tolerability comparison between ascembl study, a phase 3 randomized clinical trial (RCT), and consolidated Real‑world (RW) evidence with asciminib in CML patients beyond 2 TKIs. Blood 2024; 144(Suppl 1): 4527.
[34] Hochhaus A, le Coutre P, Milojkovic D, et al. Asciminib shows high efficacy and favorable tolerability at 80 mg once daily and 40 mg twice daily in patients with chronic phase chronic myelogenous leukemia previously treated with ≥2 tyrosine kinase inhibitors: primary analysis from the ASC4OPT study. Blood 2024; 144(Suppl 1): 4526.
[35] Atallah EL, Wei D, Latremouille‑Viau D, et al. Real‑World Evaluation of Treatment Patterns and Clinical Outcomes among Patients With Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase Treated With Asciminib in Clinical Practice in the United States. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2025; 25: 178–7.e2.
[36] Hochhaus A, Wang J, Kim D‑W, et al. Asciminib in Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia. N Engl J Med 2024; 391: 885–898.
[37] Hochhaus A, et al. HemaSphere 2025; 9(S1): S166.
[38] Hochhaus A, et al. HemaSphere 2025; 9(S1): PS1588.
[39] Cortes JE, Hochhaus A, Hughes TP, et al. Asciminib (ASC) demonstrates favorable safety and tolerability compared with each investigator‑selected tyrosine kinase inhibitor (IS TKI) in newly diagnosed chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML‑CP) in the pivotal phase 3 ASC4FIRST study. Blood 2024; 144(Suppl 1): 475.
[40] Yeung DT, Shanmuganathan N, Reynolds J, et al. Asciminib monotherapy as frontline treatment of chronic‑phase chronic myeloid leukemia: results from the ASCEND study. Blood 2024; 144: 1993–2001.
[41] Yeung DT, Shanmuganathan N, Reynolds J, et al. Update of the ascend‑CML study of Frontline Asciminib: high rate of optimal response and resistance due to mutations is rare. Blood 2024; 144(Suppl 1): 476.
[42] Cortes JE, Hughes TP, Wang J, et al. Asciminib Demonstrates Superior Efficacy and Safety in Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia in the ASC4FIRST Trial. Blood 2025; https://doi.org/10.1182/blood.2025029210
[43] Issa GC, et al. Presented at: SOHO 2024 Annual Meeting; September 4–7, 2024.
[44] Houston TX, and virtual. Poster CML‑345.
[45] Žáčková D, et al. ESHCML 2025, Estoril, Portugal, 10–12 October 2025.
[46] SPC Glivec. Dostupné na:https://www.ema.europa.eu/cs/documents/product‑information/glivec‑epar‑product‑information_cs.pdf
[47] SPC Tasigna. Dostupné na: https://www.ema.europa.eu/cs/documents/product‑information/tasigna‑epar‑product‑information_cs.pdf
Zrození perorální monoterapie PNH
O perorální monoterapii paroxysmální noční hemoglobinurie hovořil prim. MUDr. Jaromír Gumulec z Kliniky hematologie FN Ostrava.
Komplementový systém představuje zásadní součást vrozené imunity a tvoří jednu z prvních obranných linií proti patogenům. Centrálním prvkem je složka C3, jejíž štěpení spouští kaskádu reakcí vedoucích k eliminaci cizorodých struktur. Komplement se může aktivovat třemi cestami: a) klasickou, která se spouští navázáním protilátek; b) lektinovou, která je vyvolána vazbou lektinů na povrchu patogenů nebo poškozených buněk; c) alternativní, která je neustále nízce aktivní (tzv. tick‑over mechanismus) a může být podle aktuální potřeby významně posilována. K hlavním efektům komplementu patří:
- opsonizace – označení patogenů nebo vlastních buněk C3b nebo C3d fragmenty usnadňující rozpoznávání označených elementů pro fagocytózu;
- zánětlivá odpověď – uvolněním anafylatoxinů (C3a, C5a), které podporují chemotaxi a aktivaci zánětlivých buněk;
- lýza buněk – prostřednictvím membránového atakového komplexu (membrane attack complex, MAC).
Mezi další efekty komplementu patří clearance imunokomplexů, odstranění apoptotických buněk, stimulace adaptivní imunity nebo modulace odpovědi T lymfocytů a dendritických buněk [1,2].
Při dysregulaci komplementu může zvýšená aktivita alternativní dráhy komplementu způsobit a/nebo akcelerovat různá onemocnění, např. věkem podmíněnou makulární degeneraci, atypický hemolyticko‑uremický syndrom (aHUS), C3 glomerulopatii, IgA nefropatii, Goodpastureův syndrom, vaskulitidu asociovanou s anti‑neutrofilovými cytoplazmatickými protilátkami (AAV), imunitními komplexy zprostředkovanou membránově proliferativní glomerulonefritidu (IC‑MPGN) [1,2].
Ke komplementem zprostředkovaným chorobám patří také paroxysmální noční hemoglobinurie (PNH). Jedná se o vzácné získané klonální onemocnění hematopoetických kmenových buněk způsobené somatickou mutací v genu PIGA, jež vede k deficitu glykofosfatidylinositolem (GPI) kotvených proteinů na povrchu krvinek. Deficit GPI kotev je příčinou absence klíčových ochranných proteinů, jako jsou CD55 a CD59, na povrchu krevních buněk. Důsledkem absence CD55 a CD59 je zvýšená citlivost postižených buněk vůči komplementu. Absence CD55 nedostatečně reguluje štěpení C3, umožňuje opsonizaci PNH erytrocytů a destiček komplementem a jejich následnou destrukci v retikuloendotelovém systému – extravaskulární hemolýzu. Při chybění CD59 je nedostatečně kontrolována finální fáze sestavení terminálního komplexu, který vede k rozpadu erytrocytů přímo v cévním řečišti – intravaskulární hemolýze (obr. 1) [1,2].
Hlavním klinickým příznakem PNH je hemolytická anémie a s ní spojená únava, ojediněle tmavá moč (hemoglobinurie) či (sub)ikterus. Onemocnění dále způsobuje dystonii hladkého svalstva a s tím spojené projevy, jako jsou bolesti břicha, dysfagie či erektilní dysfunkce. Pacienti jsou ohroženi zejména trombózou, nezřídka v neobvyklých lokalizacích, epizodami průlomové hemolýzy a z dlouhodobého hlediska rovněž poškozením ledvin a plicní hypertenzí [1,2].
Identifikace terapeutického cíle
Faktor B (FB) je z chemického i farmakologického hlediska vhodným terapeutickým cílem, protože jeho inhibice zabraňuje aktivaci složek C3 i C5 komplementového systému a blokuje centrální amplifikační smyčku alternativní cesty. Aktivace FB probíhá jeho navázáním na kofaktor C3b za vzniku komplexu C3bB, který je následně štěpen faktorem D (FD) na fragmenty Ba a Bb. Faktor B cirkuluje v lidské krvi ve formě latentního zymogenu v koncentraci přibližně 3 μM a jeho známé kovalentní inhibitory (včetně nafomostatu a peptidových aldehydů) postrádají dostatečnou specificitu. Vysoká hojnost latentního FB proto představovala výzvu pro objev nových léků, které by dokázaly rozlišit mezi aktivní a latentní formou FB [1–3].
Iptakopan
Po rozsáhlém screeningu více než 250 000 sloučenin byla identifikována molekula s požadovanou aktivitou na alternativní cestu komplementu, která byla dále chemicky optimalizována. Výsledkem tohoto procesu byla molekula LNP023 (iptakopan), která splnila kritéria pro další preklinické a klinické hodnocení díky selektivitě, rozpustnosti a vhodnosti pro perorální podání [1,2].
První in vitro výsledky byly získány během raného vývoje, kdy byla molekula LNP023 testována na inhibici lidského FB a formace MAC. Výsledky ukázaly, že LNP023 je vysoce účinný inhibitor aktivity FB a vzniku MAC. Dále byla in vitro testována specifičnost molekuly směrem k lektinové a klasické cestě, stejně jako na panelu serinových proteáz. Při koncentracích < 10 μM nebyla pozorována jakákoliv inhibice komplementových cest a žádný signifikantní efekt na protéazy, což svědčí pro vysokou specificitu. Součástí in vitro testování byla i modelace PNH – test, zda LNP023 dokáže zabránit lýze erytrocytů od pacientů s PNH. Výsledky ukázaly, že LNP023 brání jak intravaskulární, tak i extravaskulární hemolýze [1,2].
Při testování in vivo na myším modelu došlo po intraperitoneálním podání lipopolysacharidu (LPS) k výrazné aktivaci alternativní cesty (měřeno vzestupem hodnot C3d/iC3b v plazmě). Perorální podání LNP023 (30 mg/kg) 3,5 hodiny po LPS vedlo k plné inhibici aktivace komplementu v plazmě po dobu osmi hodin. Inhibice byla dávkově závislá a odpovídala farmakokinetickému profilu látky [1,2].
Ve studii fáze II bylo primárním cílovým ukazatelem zhodnocení účinku LNP023 na zmírnění chronické hemolýzy u pacientů s PNH při podávání v kombinaci se standardní léčbou (ekulizumabem) pomocí měření poklesu koncentrace laktátdehydrogenázy (LDH). U všech pacientů se do čtvrtého týdne normalizovaly jak hodnoty LDH, tak hodnoty hemoglobinu i počty retikulocytů [4].
Jednoramenná nezaslepená klinická studie fáze III APPOINT zkoumala účinnost a bezpečnost iptakopanu u pacientů naivních k antikomplementové terapii. Vstupní průměrná hodnota hemoglobinu 8,16 g/dl se do 48. týdne zvýšila na 13,24 g/dl [5].
Klinická studie fáze III APPLY zkoumala účinnost a bezpečnost iptakopanu u pacientů s anémií navzdory užívání anti‑C5 terapie. Pacienti byli randomizováni k pokračování anti‑C5 terapie nebo k podávání iptakopanu a ve 24. týdnu byl nemocným v rameni s anti‑C5 léčbou nabídnut switch na léčbu iptakopanem. Adjustovaná průměrná změna koncentrace hemoglobinu ve 48. týdnu oproti vstupní hodnotě činila +3,35 (95% interval spolehlivosti [CI] 3,04–3,67) ve skupině s iptakopanem a +3,36 (95% CI 2,94–3,79) ve skupině, která z anti‑C5 terapie na léčbu iptakopanem přešla později. Adjustovaný průměrný rozdíl změny koncentrace hemoglobinu mezi 48. a 24. týdnem činil –0,41 (95% CI –0,80 až –0,01) ve skupině s kontinuálním podáváním iptakopanu a +3,02 (95% CI 2,49–3,56) ve skupině s anti‑C5 terapií s následným switchem [6].
Kazuistika
V závěru přednášky představil primář Gumulec kazuistiku pacientky léčené iptakopanem v rámci klinické studie. U ženy (nar. 1959) byla v roce 1999 diagnostikována klasická PNH s vysokou aktivitou nemoci. Onemocnění se projevovalo chronickou, převážně intravaskulární hemolýzou s akutními atakami s opakovanou anemizací, nevolností, odynofagií, bolestmi břicha, ikterem a hemoglobinurií a sekundární sideropenií. Pacientka byla léčena prednisonem a transfuzemi doplněnými v případě potřeby substitucí železa. V roce 2015 došlo k progresi aktivity nemoci s hodnotami LDH v rozmezí 28,6–47,4 μkat/l, hemoglobinu 73–100 g/l, větší četností akutních atak a narůstající závislostí na transfuzích. PNH klon: erytrocyty typu II 2,5…3,3 %, erytrocyty typu III 28,0…38,5 %, granulocyty 82…85 %, monocyty 77…81 %. Opakovaně byla odmítnuta úhrada terapie inhibitorem komplementu. V roce 2017 prodělala pacientka těžkou hemolytickou ataku a byla u ní zahájena léčba ekulizumabem z vitální indikace. Klinické projevy odezněly, ale přetrvávala výrazná hyperregenerativní erytropoeza, objevilo se spontánní nitrolební krvácení a ataky průlomové hemolýzy. V závěru roku 2021 byla u ženy v rámci klinické studie zahájena léčba iptakopanem, po jejímž začátku bylo pozorováno vymizení známek extravaskulární hemolýzy, úprava anémie i hyperregenerativní erytropoezy, vymizení dalších epizod průlomové hemolýzy a celková stabilizace klinického stavu pacientky (graf 1A–D) [7].
Iptakopan (Fabhalta) je indikován jako perorální monoterapie k léčbě dospělých pacientů s PNH, kteří mají hemolytickou anémii [8]. Ve studiích fáze III (APPOINT, APPLY) byla u daných pacientů terapie iptakopanem spojena s kontrolou intravaskulární i extravaskulární hemolýzy, zlepšením laboratorních markerů onemocnění a pacientem hlášených parametrů kvality života.
Literatura
[1] Schubart A, Anderson K, Mainolfi N, et al. Small‑molecule factor B inhibitor for the treatment of complement‑mediated diseases. Proc Natl Acad Sci USA 2019; 116: 7926–7931.
[2] Mainolfi N, Ehara T, Karki RG, et al. Discovery of 4‑((2 S ,4 S )‑4‑Ethoxy‑1‑((5‑methoxy‑7‑methyl‑1 H ‑indol‑4‑yl)methyl)piperidin‑2‑yl)benzoic Acid (LNP023), a Factor B Inhibitor Specifically Designed To Be Applicable to Treating a Diverse Array of Complement Mediated Diseases. J Med Chem 2020; 63: 5697–5722.
[3] Edwards AO, Ritter R 3rd, Abel KJ, et al. Complement Factor H Polymorphism and Age‑Related Macular Degeneration. Science 2005; 308: 421–424.
[4] Risitano AM, Röth A, Soret J, et al. Addition of iptacopan, an oral factor B inhibitor, to eculizumab in patients with paroxysmal nocturnal haemoglobinuria and active haemolysis: an open‑label, single‑arm, phase 2, proof‑of‑concept trial. Lancet 2021; 8: E344–E354.
[5] Risitano AM, et al. EBMT. Glasgow, UK, 14–17 April 2024; abstract A133.
[6] Risitano AM, et al. ASH 2023; oral 571.
[7] Gumulec J. Kazuistika pacientky s paroxysmální noční hemoglobinurií léčené iptakopanem. Prezentace, Klinika hematologie FN Ostrava. Nezveřejněná data.
[8] SPC Fabhalta. Dostupné na: https://www.ema.europa.eu/cs/documents/product‑information/fabhalta‑epar‑product‑information_cs.pdf
Ph negativní MPN – když symptomy přestanou být tématem
Prof. MUDr. Michael Doubek, Ph.D., z Interní hematologické a onkologické kliniky LF MU a FN Brno se zaměřil na dvě onemocnění ze skupiny Ph negativních myeloproliferativních neoplazií (MPN) – pravou polycytemii (PV) a primární myelofibrózu (PMF).
Polycythaemia vera
Přednášející nejprve předeslal, že v této oblasti není situace už z povahy onemocnění a z hlediska léčebných úspěchů tak dobrá jako u chronické leukemie. Polycythaemia vera (pravá polycytemie, PV) je provázena zvýšeným rizikem vzniku trombotických příhod a dlouhodobými komplikacemi. Z konstitučních symptomů převažují únava, inaktivita, pruritus, noční pocení, bolesti kloubů, bolesti svalů. Mikrovaskulární komplikace zahrnují např. erytromelalgie, bolesti hlavy nebo parestezie. Z trombotických rizik jsou u pacientů zaznamenávány jak arteriální, tak venózní příhody. Dlouhodobé komplikace se objevují v podobě splenomegalie, Buddova–Chiariho syndromu či progrese do myelofibrózy (MF), myelodysplastického syndromu (MDS) nebo akutní myeloidní leukemie (AML) [1–8].
Pacienti s PV jsou zpravidla diagnostikováni už ve vysokém riziku, které je spojeno s velmi špatnými výsledky přežití. Data z reálné praxe ukazují, že velká část těchto nemocných je diagnostikována ve vyšším věku (> 60 let) a že část z nich už prodělala i nějakou tromboembolickou příhodu. To s sebou přináší nejen horší výsledky celkového přežití, ale také horší léčebné výsledky. Pacienti léčení pro PV, kteří spadají do kategorie vyššího věku nebo prodělali trombotickou příhodu, mají významně nižší medián celkového přežití (graf 1) [6,9–13].
Pacienti s PV léčení hydroxyureou (HU) mohou mít i nadále nekontrolovaný hematokrit a přetrvávající myeloproliferaci. Více než 40 % pacientů léčených HU zůstává symptomatických (únavou trpí 22 %, pruritem téměř 9 %, bolestí hlavy 7 %). Léčba HU není schopna kontrolovat hematokrit u řady nemocných, u více než 40 % pacientů zůstávají vysoké počty leukocytů, u téměř 50 % vysoké počty trombocytů. Celkově není zajištěna dostatečná léčebná odpověď u přibližně poloviny nemocných a léčbu HU provází riziko progrese do MF, AML [1,10,14].
Alelická nálož mutace JAK2V617F vyšší než 50 % je rovněž spojena s nepříznivou prognózou. U pacientů hrozí progrese onemocnění, transformace do MF a riziko cévních příhod. Zároveň narůstá mortalita, jejíž riziko je u pacientů s alelickou náloží přesahující 75 % devětkrát vyšší. Alelická nálož mutace JAK2V617F tedy představuje jeden z významných faktorů, který svědčí o aktivitě onemocnění, a je třeba se zaměřit na její snížení [8,15–18].
Pro terapii PV u nemocných s dřívější neúspěšnou terapií HU jsou k dispozici inhibitory Janus kinázy 2 (JAK2). V případě ruxolitinibu prokázala studie fáze III, jejíž výsledky byly publikovány v roce 2015, že ruxolitinib má pozitivní efekt na velikost sleziny, hodnotu hematokritu a na symptomy onemocnění ve srovnání s běžně dostupnou terapií. Efekt přetrvává při léčbě ruxolitinibem dlouhodobě. Primárním cílovým komplexním ukazatelem byla doba do události definované jako tromboembolické příhody, krvácení, transformace nemoci, úmrtí. Ruxolitinib snížil oproti kontrolní skupině s nejlepší běžně dostupnou léčbou riziko vzniku události (tromboembolické příhody, krvácení, transformace nemoci, úmrtí). Ruxolitinib také pozitivně ovlivňuje dosažení molekulární odpovědi a je pozorováno pozvolné snižování alelické nálože [19–24].
Primární myelofibróza
Symptomy jsou u pacientů velice důležité stran prognózy. U onemocnění primární myelofibrózou (PMF) je jejich zmírnění nutné a jsou zahrnuty i do prognostických systémů PMF (International Prognostic Scoring System, IPSS) [25]. IPSS zahrnuje data z běžné praxe o tom, kdy jsou nemocní diagnostikováni, jaké mají symptomy a jaké rizikové faktory (graf 2) [26].
Splenomegalie a konstituční symptomy zhoršují kvalitu života a představují výrazný negativní prognostický faktor. Větší objem sleziny ve výchozím stavu je spojen s vyšším rizikem úmrtí – na každých dalších 5 dl objemu sleziny ve výchozím stavu je 1,14krát vyšší riziko úmrtí [27]. Konstituční symptomy mají vliv na prognózu při diagnóze i v průběhu času [28–31]. Celkové přežití pacientů se výrazně snižuje s délkou nemoci a vyšším vstupním prognostickým rizikem ve srovnání s vrstevníky bez tohoto onemocnění. Medián celkového přežití u skupiny pacientů s vysokým rizikem je pouze 2,3 roku [28]. „Je zde tedy velký prostor pro to, abychom odstraněním symptomů, splenomegalie a snížením alelické nálože prodloužili přežití těchto nemocných,“ upozornil profesor Doubek.
Také u tohoto onemocnění byl prokázán efekt ruxolitinibu na redukci objemu sleziny a zmírnění symptomů oproti placebu. Signifikantně vyšší podíl pacientů léčených ruxolitinibem dosáhl ≥ 35% zmenšení objemu sleziny v porovnání s pacienty v placebové skupině. Ruxolitinib měl rovněž vliv na zmírnění symptomů od výchozího stavu už do 24. týdne v porovnání s pacienty ve skupině s placebem. K těmto symptomům patřily např. abdominální diskomfort, časná sytost, noční pocení, pruritus, bolest kostí nebo svalů [32,33]. Účinnost ruxolitinibu se odráží i v celkovém přežití, kdy pacienti léčení tímto přípravkem dosahují ve srovnání s kontrolní skupinou jeho delšího mediánu. Prokázaly to klinické studie COMFORT a v souladu s nimi jsou i výsledky real‑world studie ERNEST [32,34,35]. Čím dříve je léčba ruxolitinibem zahájena, tím vyšší je její účinnost a lepší přežití pacientů, jak doložila spojená analýza studií COMFORT. Pokud se s léčbou začne v době kratší než 12 měsíců od diagnózy, zvyšuje se pravděpodobnost celkového přežití. Řada nemocných sice nemůže užívat plnou dávku léku kvůli výskytu nežádoucích účinků, ale jedním z cílů léčby PMF je snaha o dosažení co nejvyšší maximální tolerované dávky ruxolitinibu, neboť s její výší stoupá efekt terapie [34,36–38].
Kvalita života pacientů s PV a PMF
Pravá polycytemie i primární myelofibróza jsou spojeny se zhoršenou kvalitou života. Více než dvě třetiny pacientů s PV i lékařů považují symptomy za jeden z významných faktorů ovlivňujících kvalitu života [39–41]. Výrazný vliv na kvalitu života je referován také u pacientů s PMF, kdy nejvíce obtěžujícími příznaky jsou únava, deprese a neaktivita [42]. U obou těchto onemocnění měl ruxolitinib vliv na zlepšení kvality života pacientů. V případě PV byla porovnávána terapie ruxolitinibem oproti standardní terapii (graf 3) [43]. Ve studii COMFORT‑II měli pacienti léčení ruxolitinibem ve 48. týdnu sledování lepší kvalitu života ve srovnání s pacienty léčenými nejlepší dostupnou terapií (graf 4A, B) [44].
Shrnutí
Riziko tromboembolických komplikací je u pravé polycytemie i myelofibrózy často zvýšeno již při stanovení diagnózy a léčba hydroxyureou často nevede k potřebnému poklesu rizika, zmírnění symptomů a snížení alelické zátěže. Ruxolitinib u PV zmírňuje symptomy, normalizuje hematokrit, zvyšuje možnost dosažení molekulární odpovědi a prodlužuje přežití bez příhody. Myelofibróza je život ohrožující onemocnění s výraznými symptomy, u kterého se celkové přežití pacientů výrazně snižuje s délkou nemoci a vyšším vstupním prognostickým rizikem. Ruxolitinib u PMF zmenšuje slezinu, zmírňuje symptomy a prodlužuje přežití pacientů. K optimalizaci benefitu dochází při včasném zahájení léčby a vyšších dávkách.
Polycythaemia vera i primární myelofibróza výrazně zhoršují kvalitu života pacientů. Specifické nástroje pro hodnocení kvality života prokázaly prospěch z léčby ruxolitinibem i v tomto parametru důležitém pro celkovou úspěšnost terapie.
Literatura
[1] Geyer H, Scherber R, Kosiorek H, et al. Symptomatic Profiles of Patients With Polycythemia Vera: Implications of Inadequately Controlled Disease. J Clin Oncol 2016; 34: 151–159.
[2] Geyer H, Scherber R, Dueck A, et al. Distinct clustering of symptomatic burden among myeloproliferative neoplasm patients: retrospective assessment in 1470 patients. Blood 2014; 123: 3803–3810.
[3] Cuthbert D, Stein BL. Polycythemia Vera‑Associated Complications: Pathogenesis, Clinical Manifestations, And Effects On Outcomes. J Blood Med 2019; 10: 359–371.
[4] Michiels JJ. Erythromelalgia and vascular complications in polycythemia vera. Semin Thromb Hemost 1997; 23: 441–454.
[5] Griesshammer M, Kiladjian J‑J, Besses C. Thromboembolic events in polycythemia vera. Ann Hematol 2019; 98: 1071–1082.
[6] Tefferi A, Rumi E, Finazzi G, et al. Survival and prognosis among 1545 patients with contemporary polycythemia vera: an international study. Leukemia 2013; 27: 1874–1881.
[7] Finazzi G, Caruso V, Marchioli R, et al. Acute leukemia in polycythemia vera: an analysis of 1638 patients enrolled in a prospective observational study. Blood 2005; 105: 2664–2670.
[8] Passamonti F, Rumi E, Pietra D, et al. A prospective study of 338 patients with polycythemia vera: the impact of JAK2 (V617F) allele burden and leukocytosis on fibrotic or leukemic disease transformation and vascular complications. Leukemia 2010; 24: 1574–1579.
[9] Barbui T, Barosi G, Birgegard G, et al. Philadelphia‑negative classical myeloproliferative neoplasms: critical concepts and management recommendations from European LeukemiaNet. J Clin Oncol 2011; 29: 761–770.
[10] Alvarez‑Larrán A, Pereira A, Cervantes F, et al. Assessment and prognostic value of the European LeukemiaNet criteria for clinicohematologic response, resistance, and intolerance to hydroxyurea in polycythemia vera. Blood 2012; 119: 1363–1369.
[11] Jentsch‑Ullrich K, Eberhardt J, Zeremski V, et al. Characteristics and treatment of polycythemia vera patients in clinical practice: a multicenter chart review on 1476 individuals in Germany. J Cancer Res Clin Oncol 2016; 142: 2041–2049.
[12] Chen F, et al. BSH 2021. Oral BSH2021‑OR‑027.
[13] Pemmaraju N, et al. Blood 2020; 136(Suppl 1): 9–10. ASH 2020. Poster 3458.
[14] Graham A, et al. Value Health 2015; 18: A436.
[15] Loscocco G, Guglielmelli P, Mannarelli C, et al. A JAK2V617F Variant Allele Frequency Greater Than 50% Identifies Patients with Polycythemia Vera at High Risk for Venous Thrombosis. Blood 2021; 138(Suppl 1): 237.
[16] Zhang Y, Zhou Y, Wang Y, et al. Thrombosis among 1537 patients with JAK2V617F ‑mutated myeloproliferative neoplasms: Risk factors and development of a predictive model. Cancer Med 2020; 9: 2096–2105.
[17] Soudet S, Le Roy G, Cadet E, et al. JAK2 allele burden is correlated with a risk of venous but not arterial thrombosis. Thromb Res 2022; 211: 1–5.
[18] Kanduła Z, Janowski M, Więckowska M, et al. JAK2V617F variant allele frequency, non‑driver mutations, single‑nucleotide variants and polycythemia vera outcome. J Cancer Res Clin Oncol 2023; 149: 4789–4803.
[19] Vannucchi AM, Kiladjian J‑J, Griesshammer M, et al. Ruxolitinib versus Standard Therapy for the Treatment of Polycythemia Vera. N Engl J Med 2015; 372: 426–435.
[20] Passamonti F, Griesshammer M, Palandri F, et al. Ruxolitinib for the treatment of inadequately controlled polycythaemia vera without splenomegaly (RESPONSE‑2): a randomised, open‑label, phase 3b study. Lancet Haematol 2022; 9: e480–489.
[21] Passamonti F, Griesshammer M, Palandri F, et al. Ruxolitinib for the treatment of inadequately controlled polycythaemia vera without splenomegaly (RESPONSE‑2): a randomised, open‑label, phase 3b study. Lancet Oncol 2017; 18: 88–99.
[22] Harrison CN, Nangalia J, Boucher R, et al. Ruxolitinib Versus Best Available Therapy for Polycythemia Vera Intolerant or Resistant to Hydroxycarbamide in a Randomized Trial. J Clin Oncol 2023; 41: 3534–3544.
[23] Harrison CN, et al. ASH 2023. San Diego, CA. Poster 4553.
[24] Vannucchi AM, Verstovsek S, Guglielmelli P, et al. Ruxolitinib reduces JAK2 p.V617F allele burden in patients with polycythemia vera enrolled in the RESPONSE study. Ann Hematol 2017; 96: 1113–1120.
[25] Mascarenhas J, Gleitz HFE, Chifotides HT, et al. Biological drivers of clinical phenotype in myelofibrosis. Leukemia 2023; 37: 255–264.
[26] Mora B, Bucelli C, Cattaneo D, et al. Prognostic and Predictive Models in Myelofibrosis. Curr Hematol Malig Rep 2024; 19: 223–235.
[27] Vannucchi AM, Kantarjian HM, Kiladjian J‑J, et al. A pooled analysis of overall survival in COMFORT‑I and COMFORT‑II, 2 randomized phase III trials of ruxolitinib for the treatment of myelofibrosis. Haematologica 2015; 100: 1139–1145.
[28] Cervantes F, Dupriez B, Pereira A, et al. New prognostic scoring system for primary myelofibrosis based on a study of the International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment. Blood 2009; 113: 2895–2901.
[29] Passamonti F, Cervantes F, Vannucchi AM, et al. A dynamic prognostic model to predict survival in primary myelofibrosis: a study by the IWG‑MRT (International Working Group for Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment). Blood 2010; 115: 1703–1708.
[30] Gangat N, Caramazza D, Vaidya R, et al. DIPSS plus: a refined Dynamic International Prognostic Scoring System for primary myelofibrosis that incorporates prognostic information from karyotype, platelet count, and transfusion status. J Clin Oncol 2011; 29: 392–397.
[31] Guglielmelli P, Lasho TL, Rotunno G, et al. MIPSS70: Mutation‑Enhanced International Prognostic Score System for Transplantation‑Age Patients With Primary Myelofibrosis. J Clin Oncol 2018; 36: 310–318.
[32] SPC Jakavi. Dostupné na: https://www.ema.europa.eu/cs/documents/product‑information/jakavi‑epar‑product‑information_cs.pdf
[33] Verstovsek S, Mesa RA, Gotlib J, et al. A Double‑Blind, Placebo‑Controlled Trial of Ruxolitinib for Myelofibrosis. N Engl J Med 2012; 366: 799–807.
[34] Verstovsek S, Gotlib J, Mesa RA, et al. Long‑term survival in patients treated with ruxolitinib for myelofibrosis: COMFORT‑I and ‑II pooled analyses. J Hematol Oncol 2017; 10: 156.
[35] Guglielmelli P, Ghirardi A, Carobbio A, et al. Impact of ruxolitinib on survival of patients with myelofibrosis in the real world: update of the ERNEST Study. Blood Adv 2022; 6: 373–375.
[36] Verstovsek S, Mesa RA, Livingston RA, et al. Ten years of treatment with ruxolitinib for myelofibrosis: a review of safety. J Hematol Oncol 2023; 16: 82.
[37] Verstovsek S, Gotlib J, Gupta V, et al. Management of cytopenias in patients with myelofibrosis treated with ruxolitinib and effect of dose modifications on efficacy outcomes. Onco Targets Ther 2013; 7: 13–21.
[38] Palandri F, Palumbo GA, Bonifacio M, et al. Durability of spleen response affects the outcome of ruxolitinib‑treated patients with myelofibrosis: Results from a multicentre study on 284 patients. Leuk Res 2018; 74: 86–88.
[39] Harrison CN, Koschmieder S, Foltz L, et al. The impact of myeloproliferative neoplasms (MPNs) on patient quality of life and productivity: results from the international MPN Landmark survey. Ann Hematol 2017; 96: 1653–1665.
[40] Saydam G, et al. Leuk Res 2019; 85(Suppl 1). Abstract PP‑58.
[41] Xiao Z, et al. EHA 2019. Poster PF681.
[42] Mesa R, Miller CB, Thyne M, et al. Myeloproliferative neoplasms (MPNs) have a significant impact on patients’ overall health and productivity: the MPN Landmark survey. BMC Cancer 2016; 16: 167.
[43] Mesa R, Verstovsek S, Kiladjian J‑J, et al. Changes in quality of life and disease‑related symptoms in patients with polycythemia vera receiving ruxolitinib or standard therapy. Eur J Haematol 2016; 97: 192–200.
[44] Harrison C, Kiladjian J‑J, Al‑Ali HK, et al. JAK Inhibition with Ruxolitinib versus Best Available Therapy for Myelofibrosis. N Engl J Med 2012; 366: 787–798.