Asciminib v léčbě pacienta s CML po selhání a intoleranci tří předchozích inhibitorů tyrozinkináz

Souhrn

Horňák T, Čičátková P, Žáčková D. Asciminib v léčbě pacienta s CML po selhání a intoleranci tří předchozích inhibitorů tyrozinkináz.

Chronická myeloidní leukemie je dnes již považována za onemocnění s dobrou prognózou. Pacienti léčení inhibitory tyrozinkináz (TKI) mají očekávané dožití blízké dožití běžné populace. U většiny pacientů je léčba TKI celoživotní. Nežádoucí účinky terapie jsou časté. Zatímco chronické nežádoucí účinky mají negativní vliv na kvalitu života, akutní mohou být i život ohrožující. Asciminib představuje nový přírůstek do rodiny TKI a díky jinému vazebnému místu oproti ostatním TKI je spojen s nižším výskytem nežádoucích účinků a s efektivitou i v případech, kdy léčba jinými TKI selže. Klíčová slova: chronická myeloidní leukemie – inhibitory tyrozinkináz – asciminib.

Summary

Hornak T, Cicatkova P, Zackova D. Asciminib treatment in a patient with CML after failure and intolerance of three previous tyrosine kinase inhibitors.

Chronic myeloid leukemia is nowadays considered to be a disease with good prognosis. Patients treated with tyrosine kinase inhibitors have life expectancy close to that of the general population. In most patients, the treatment is life‑long. Adverse effects of the therapy are very common, some being chronic and negatively impacting quality of life, while other ones being acute and potentially life‑threatening. Asciminib is the newest addition to the TKI family and it was proven that due to its binding spot being different than in the rest of the TKI, it comes with less adverse effects and is efficient in cases when other TKIs fail. Key words: chronic myeloid leukemia – tyrosine kinase inhibitors – asciminib.

Úvod

Inhibitory tyrozinkináz (TKI) způsobily před více než dvaceti lety revoluci v léčbě chronické myeloidní leukemie (CML). Pacienti žijící s CML mají dnes velmi dobrou prognózu a jejich očekávaná délka dožití je srovnatelná s dožitím běžné populace [1]. Terapie CML je dodnes koncipována jako doživotní a jen malá část pacientů může terapii přerušit a dosáhnout stavu remise bez léčby (treatment‑free remision, TFR). I přes obecně dobrou prognózu však existuje skupina pa­cien­tů, která je na terapii rezistentní nebo ji netoleruje. Dnes je v ČR dostupných celkem pět TKI vážících se na molekulu BCR::ABL1 v místě pro vazbu adenosintrifosfátu (ATP) – imatinib, dasatinib, nilotinib, bosutinib, ponatinib – a jeden TKI vážící se na ABL1 v místě myristoylové kapsy (Specifically Targeting the BCR-ABL Myristoyl Pocket, STAMP) – asciminib.

Poslední jmenovaný je pro své reportované vlastnosti vítanou novinkou na poli léčby CML, protože na rozdíl od svých předchůdců se vyznačuje afinitou pouze k ABL1. Afinita k jiným kinázám kromě ABL1 (tzv. off‑target cíle) u ostatních TKI je pravděpodobnou příčinou alespoň některých nežádoucích účinků [2]. Asciminib prokázal v registrační studii ASCEMBL vyšší efektivitu v léčbě pacientů s CML po selhání či nesnášenlivosti alespoň dvou předchozích TKI v porovnání s pacienty léčenými bosutinibem. Léčba zároveň vedla k nižšímu výskytu závažných nežádoucích účinků či nežádoucích účinků vedoucích k nutnosti ukončení terapie [3]. V Evropě byl asciminib v této indikaci registrován v říjnu 2022 [4]. V následujícím textu uvádíme kazuistiku pacienta, který prošel léčbou třemi TKI z důvodů jak intolerance, tak rezistence a nyní je ve čtvrté linii již více než 12 měsíců léčen asciminibem.

Kazuistika

V září 2018 byl do hematologické ambulance referován pacient narozený v roce 1972. Jednalo se o náhodný nález leukocytózy v rámci interního předoperačního vyšetření před plánovanou totální endoprotézou levé kyčle. V krevním obraze s diferenciálním rozpočtem byla leukocytóza 24 × 10⁹/l s výskytem ojedinělých mladých forem, jinak bez dalších pozoruhodností. Molekulární vyšetření potvrdilo přítomnost fúzního genu BCR::ABL1, a tudíž diagnózu CML. V anamnéze pacienta byla uvedena chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN), obezita a totální endoprotéza pravé kyčle v roce 2014, v medikaci pouze inhalační bronchodilatancia v rámci léčby CHOPN.

Riziková skóre dle Sokala i Hasforda byla vyhodnocena jako nízká a pacientovi byl v první linii léčby nasazen imatinib v dávce 400 mg denně. Během prvního měsíce užívání pacient referoval silné bolesti kloubů, nevolnosti, zvracení a otoky končetin, proto byla dávka imatinibu snížena na 300 mg. Po snížení dávky se intenzita nežádoucích účinků snížila, ale pro limitující bolesti kloubů musela být dávka dále snížena na 200 mg denně. I přes optimální léčebnou odpověď s hladinou transkriptu BCR::ABL1 < 10 % mezinárodní škály (international scale, IS) po třech měsících byla léčba imatinibem nakonec ukončena pro přetrvávající artralgie a myalgie a pacientovi byl nasazen nilotinib v dávce 450 mg/den.

Po prvním měsíci užívání nilotinibu pacient udával zmírnění bolestí kloubů, nově se však objevilo svědění kůže a zhoršení dušnosti. Následným plicním vyšetřením bylo objektivizováno zhoršení obstrukční poruchy a na RTG hrudníku byl zachycen obraz drobného bilaterálního fluidotoraxu. Dávka nilotinibu byla snížena na 300 mg jednou denně. Po postupném odeznění nežádoucích účinků a úvodním poklesu hladiny transkriptu došlo po devíti měsících léčby k jejímu opětovnému nárůstu na 0,94 % IS a dávka nilotinibu byla z tohoto důvodu opět zvýšena na 450 mg denně s efektem poklesu hladiny transkriptu až na úroveň ≤ 0,1 % IS, tedy velké molekulární odpovědi (major molecular response, MMR). I když po celou dobu užívání nilotinibu přetrvávaly nežádoucí účinky, jejich intenzita se stabilizovala a byla pacientem tolerována. Po 21 měsících léčby nilotinibem došlo u pacienta ke ztrátě MMR (hladina transkriptu BCR::ABL1 1,4 % IS), která byla konfirmována dalším molekulárním vyšetřením. Nebyla detekována mutace v kinázové doméně BCR::ABL1.

Vzhledem k selhání léčby nilotinibem a jeho dlouhodobým nežádoucím účinkům byla terapie změněna a ve třetí linii byl pacientovi v únoru 2021 nasazen bosutinib v dávce 300 mg/den. Krátce po zahájení léčby došlo k rozvoji gastrointestinálních nežádoucích účinků ve formě průj­mu, bolestí a křečí v břiše, přičemž bolesti kloubů nadále přetrvávaly. Dávka bosutinibu byla proto snížena na 200 mg, ale i při této dávce přetrvávaly silné bolesti a křeče břicha v intenzitě, která si vyžádala vyšetření na chirurgické ambulanci s vyloučením náhlé příhody břišní. Terapie byla krátce přerušena a po odeznění gastrointestinálních příznaků byla restartována v dávce 100 mg denně, již s dobrou tolerancí. Pro pokles hladiny transkriptu a vysoké riziko recidivy nežádoucích účinků bylo toto dávkování ponecháno i v dalším období, v devátém měsíci terapie bosutinibem došlo však opět ke ztrátě léčebné odpovědi a vzestupu hladiny transkriptu na 4,8 % IS. Při následném navýšení dávky bosutinibu na 300 mg nastal přechodný pokles hladiny transkriptu, ale i opětovný výskyt nežádoucích účinků, majoritně ve formě gastrointestinálních obtíží. Poté však začala hladina transkriptu opět stoupat až na 15,88 % IS a ke gastrointestinálním obtížím se přidaly myalgie a artralgie.

Bylo rozhodnuto o ukončení terapie bosutinibem, přičemž v další linii léčby byly zvažovány dva potentní přípravky – asciminib a ponatinib. Vzhledem k recidivujícím a limitujícím nežádoucím účinkům při léčbě předchozími TKI byla pacientovi doporučena první možnost. Léčba asciminibem byla zahájena v srpnu 2023 v plné dávce 80 mg denně. Několik týdnů po nasazení asciminibu došlo k ústupu většiny nežádoucích účinků a intenzita bolestí kloubů a svalů se významně snížila. Během tří měsíců léčby se hladina transkriptu rychle snížila na úroveň MMR a po šesti měsících i poprvé v historii terapie tohoto pacienta došlo k navození hluboké molekulární odpovědi (deep molecular response, DMR – hladina transkriptu BCR::ABL1 ≤ 0,01 % IS). Pacient je i po 12 měsících léčby bez nových nežádoucích účinků a odpověď na terapii zůstává nadále na úrovni DMR (graf 1).

Diskuse

Terapie CML se stala jasným paradigmatem úspěšnosti protinádorové léčby. Léčba v našem prostředí je dostupná, účinná, a změnila tak CML na skutečně chronickou nemoc, která valnou většinu pacientů neohrožuje na životě. Protože je terapie často dlouhodobá, nebo i celoživotní, dostává se nyní do centra pozornosti kromě parametrů přežití i kvalita života pacientů často ovlivněná nežádoucími účinky TKI. Asciminib se svým specifickým vazebným místem se vyznačuje vysokou mírou selektivity vůči kináze ABL1. Proto se předpokládá nižší míra nežádoucích účinků vyvolaných inhibicí jiných kináz. Z klinické praxe je zřejmé, že u pacientů, kteří jsou negativně ovlivněni nežádoucími účinky, dochází často ke snížení denní dávky TKI. Výskyt nežádoucích účinků také negativně ovlivňuje adherenci k léčbě. Oba důvody se mohou odrazit rovněž na vzestupu hladiny transkriptu a následném selhání léčby. V případě popisované kazuistiky byla léčba TKI u pacienta doprovázena výskytem četných nežádoucích účinků, kvůli nimž bylo opakovaně snižováno dávkování. Z ambulantních zpráv se lze také domnívat, že užívání léku nebylo pro subjektivní diskomfort pacienta pravidelné. Po nasazení asciminibu došlo k ústupu nežádoucích účinků, pacient pozitivně reflektoval zlepšení kvality života, a je tak možné předpokládat i lepší compliance v rámci užívání léku. Asciminib je důležitým a hodnotným přírůstkem v rodině TKI a naše dosavadní zkušenosti s ním potvrzují data reportovaná v klinických studiích.

Tato práce byla podpořena z grantu MUNI/A/1685/2024.

MUDr. Tomáš Horňák
Interní hematologická a onkologická klinika LF MU a FN Brno
Jihlavská 20, 625 00 Brno
e‑mail: tomas.hornak@fnbrno.cz

Literatura

[1]   Bower H, Björkholm M, Dickman PW, et al. Life Expectancy of Patients With Chronic Myeloid Leukemia Approaches the Life Expectancy of the General Population. J Clin Oncol 2016; 34: 2851–2857.
[2]   Caldemeyer L, Dugan M, Edwards J, Akard L. Long‑Term Side Effects of Tyrosine Kinase Inhibitors in Chronic Myeloid Leukemia. Curr Hematol Malig Rep 2016; 11: 71–79.
[3]   Hochhaus A, Réa D, Boquimpani C, et al. Asciminib vs bosutinib in chronic‑phase chronic myeloid leukemia previously treated with at least two tyrosine kinase inhibitors: longer‑term follow‑up of ASCEMBL. Leukemia 2023; 37: 617–626.
[4]   SPC Scemblix. Dostupné na: https://www.ema.europa.eu/documents/product‑information/scemblix‑epar‑product‑information_en.pdf

Kompletní ZASTŘENO Asciminib najdete na https://www.remedia.cz/specialy/zaostreno-asciminib/