Ph negativní MPN – když symptomy přestanou být tématem
Prof. MUDr. Michael Doubek, Ph.D., z Interní hematologické a onkologické kliniky LF MU a FN Brno se zaměřil na dvě onemocnění ze skupiny Ph negativních myeloproliferativních neoplazií (MPN) – pravou polycytemii (PV) a primární myelofibrózu (PMF).
Polycythaemia vera
Přednášející nejprve předeslal, že v této oblasti není situace už z povahy onemocnění a z hlediska léčebných úspěchů tak dobrá jako u chronické leukemie. Polycythaemia vera (pravá polycytemie, PV) je provázena zvýšeným rizikem vzniku trombotických příhod a dlouhodobými komplikacemi. Z konstitučních symptomů převažují únava, inaktivita, pruritus, noční pocení, bolesti kloubů, bolesti svalů. Mikrovaskulární komplikace zahrnují např. erytromelalgie, bolesti hlavy nebo parestezie. Z trombotických rizik jsou u pacientů zaznamenávány jak arteriální, tak venózní příhody. Dlouhodobé komplikace se objevují v podobě splenomegalie, Buddova–Chiariho syndromu či progrese do myelofibrózy (MF), myelodysplastického syndromu (MDS) nebo akutní myeloidní leukemie (AML) [1–8].
Pacienti s PV jsou zpravidla diagnostikováni už ve vysokém riziku, které je spojeno s velmi špatnými výsledky přežití. Data z reálné praxe ukazují, že velká část těchto nemocných je diagnostikována ve vyšším věku (> 60 let) a že část z nich už prodělala i nějakou tromboembolickou příhodu. To s sebou přináší nejen horší výsledky celkového přežití, ale také horší léčebné výsledky. Pacienti léčení pro PV, kteří spadají do kategorie vyššího věku nebo prodělali trombotickou příhodu, mají významně nižší medián celkového přežití (graf 1) [6,9–13].
Pacienti s PV léčení hydroxyureou (HU) mohou mít i nadále nekontrolovaný hematokrit a přetrvávající myeloproliferaci. Více než 40 % pacientů léčených HU zůstává symptomatických (únavou trpí 22 %, pruritem téměř 9 %, bolestí hlavy 7 %). Léčba HU není schopna kontrolovat hematokrit u řady nemocných, u více než 40 % pacientů zůstávají vysoké počty leukocytů, u téměř 50 % vysoké počty trombocytů. Celkově není zajištěna dostatečná léčebná odpověď u přibližně poloviny nemocných a léčbu HU provází riziko progrese do MF, AML [1,10,14].
Alelická nálož mutace JAK2V617F vyšší než 50 % je rovněž spojena s nepříznivou prognózou. U pacientů hrozí progrese onemocnění, transformace do MF a riziko cévních příhod. Zároveň narůstá mortalita, jejíž riziko je u pacientů s alelickou náloží přesahující 75 % devětkrát vyšší. Alelická nálož mutace JAK2V617F tedy představuje jeden z významných faktorů, který svědčí o aktivitě onemocnění, a je třeba se zaměřit na její snížení [8,15–18].
Pro terapii PV u nemocných s dřívější neúspěšnou terapií HU jsou k dispozici inhibitory Janus kinázy 2 (JAK2). V případě ruxolitinibu prokázala studie fáze III, jejíž výsledky byly publikovány v roce 2015, že ruxolitinib má pozitivní efekt na velikost sleziny, hodnotu hematokritu a na symptomy onemocnění ve srovnání s běžně dostupnou terapií. Efekt přetrvává při léčbě ruxolitinibem dlouhodobě. Primárním cílovým komplexním ukazatelem byla doba do události definované jako tromboembolické příhody, krvácení, transformace nemoci, úmrtí. Ruxolitinib snížil oproti kontrolní skupině s nejlepší běžně dostupnou léčbou riziko vzniku události (tromboembolické příhody, krvácení, transformace nemoci, úmrtí). Ruxolitinib také pozitivně ovlivňuje dosažení molekulární odpovědi a je pozorováno pozvolné snižování alelické nálože [19–24].
Primární myelofibróza
Symptomy jsou u pacientů velice důležité stran prognózy. U onemocnění primární myelofibrózou (PMF) je jejich zmírnění nutné a jsou zahrnuty i do prognostických systémů PMF (International Prognostic Scoring System, IPSS) [25]. IPSS zahrnuje data z běžné praxe o tom, kdy jsou nemocní diagnostikováni, jaké mají symptomy a jaké rizikové faktory (graf 2) [26].
Splenomegalie a konstituční symptomy zhoršují kvalitu života a představují výrazný negativní prognostický faktor. Větší objem sleziny ve výchozím stavu je spojen s vyšším rizikem úmrtí – na každých dalších 5 dl objemu sleziny ve výchozím stavu je 1,14krát vyšší riziko úmrtí [27]. Konstituční symptomy mají vliv na prognózu při diagnóze i v průběhu času [28–31]. Celkové přežití pacientů se výrazně snižuje s délkou nemoci a vyšším vstupním prognostickým rizikem ve srovnání s vrstevníky bez tohoto onemocnění. Medián celkového přežití u skupiny pacientů s vysokým rizikem je pouze 2,3 roku [28]. „Je zde tedy velký prostor pro to, abychom odstraněním symptomů, splenomegalie a snížením alelické nálože prodloužili přežití těchto nemocných,“ upozornil profesor Doubek.
Také u tohoto onemocnění byl prokázán efekt ruxolitinibu na redukci objemu sleziny a zmírnění symptomů oproti placebu. Signifikantně vyšší podíl pacientů léčených ruxolitinibem dosáhl ≥ 35% zmenšení objemu sleziny v porovnání s pacienty v placebové skupině. Ruxolitinib měl rovněž vliv na zmírnění symptomů od výchozího stavu už do 24. týdne v porovnání s pacienty ve skupině s placebem. K těmto symptomům patřily např. abdominální diskomfort, časná sytost, noční pocení, pruritus, bolest kostí nebo svalů [32,33]. Účinnost ruxolitinibu se odráží i v celkovém přežití, kdy pacienti léčení tímto přípravkem dosahují ve srovnání s kontrolní skupinou jeho delšího mediánu. Prokázaly to klinické studie COMFORT a v souladu s nimi jsou i výsledky real‑world studie ERNEST [32,34,35]. Čím dříve je léčba ruxolitinibem zahájena, tím vyšší je její účinnost a lepší přežití pacientů, jak doložila spojená analýza studií COMFORT. Pokud se s léčbou začne v době kratší než 12 měsíců od diagnózy, zvyšuje se pravděpodobnost celkového přežití. Řada nemocných sice nemůže užívat plnou dávku léku kvůli výskytu nežádoucích účinků, ale jedním z cílů léčby PMF je snaha o dosažení co nejvyšší maximální tolerované dávky ruxolitinibu, neboť s její výší stoupá efekt terapie [34,36–38].
Kvalita života pacientů s PV a PMF
Pravá polycytemie i primární myelofibróza jsou spojeny se zhoršenou kvalitou života. Více než dvě třetiny pacientů s PV i lékařů považují symptomy za jeden z významných faktorů ovlivňujících kvalitu života [39–41]. Výrazný vliv na kvalitu života je referován také u pacientů s PMF, kdy nejvíce obtěžujícími příznaky jsou únava, deprese a neaktivita [42]. U obou těchto onemocnění měl ruxolitinib vliv na zlepšení kvality života pacientů. V případě PV byla porovnávána terapie ruxolitinibem oproti standardní terapii (graf 3) [43]. Ve studii COMFORT‑II měli pacienti léčení ruxolitinibem ve 48. týdnu sledování lepší kvalitu života ve srovnání s pacienty léčenými nejlepší dostupnou terapií (graf 4A, B) [44].
Shrnutí
Riziko tromboembolických komplikací je u pravé polycytemie i myelofibrózy často zvýšeno již při stanovení diagnózy a léčba hydroxyureou často nevede k potřebnému poklesu rizika, zmírnění symptomů a snížení alelické zátěže. Ruxolitinib u PV zmírňuje symptomy, normalizuje hematokrit, zvyšuje možnost dosažení molekulární odpovědi a prodlužuje přežití bez příhody. Myelofibróza je život ohrožující onemocnění s výraznými symptomy, u kterého se celkové přežití pacientů výrazně snižuje s délkou nemoci a vyšším vstupním prognostickým rizikem. Ruxolitinib u PMF zmenšuje slezinu, zmírňuje symptomy a prodlužuje přežití pacientů. K optimalizaci benefitu dochází při včasném zahájení léčby a vyšších dávkách.
Polycythaemia vera i primární myelofibróza výrazně zhoršují kvalitu života pacientů. Specifické nástroje pro hodnocení kvality života prokázaly prospěch z léčby ruxolitinibem i v tomto parametru důležitém pro celkovou úspěšnost terapie.
Literatura
[1] Geyer H, Scherber R, Kosiorek H, et al. Symptomatic Profiles of Patients With Polycythemia Vera: Implications of Inadequately Controlled Disease. J Clin Oncol 2016; 34: 151–159.
[2] Geyer H, Scherber R, Dueck A, et al. Distinct clustering of symptomatic burden among myeloproliferative neoplasm patients: retrospective assessment in 1470 patients. Blood 2014; 123: 3803–3810.
[3] Cuthbert D, Stein BL. Polycythemia Vera‑Associated Complications: Pathogenesis, Clinical Manifestations, And Effects On Outcomes. J Blood Med 2019; 10: 359–371.
[4] Michiels JJ. Erythromelalgia and vascular complications in polycythemia vera. Semin Thromb Hemost 1997; 23: 441–454.
[5] Griesshammer M, Kiladjian J‑J, Besses C. Thromboembolic events in polycythemia vera. Ann Hematol 2019; 98: 1071–1082.
[6] Tefferi A, Rumi E, Finazzi G, et al. Survival and prognosis among 1545 patients with contemporary polycythemia vera: an international study. Leukemia 2013; 27: 1874–1881.
[7] Finazzi G, Caruso V, Marchioli R, et al. Acute leukemia in polycythemia vera: an analysis of 1638 patients enrolled in a prospective observational study. Blood 2005; 105: 2664–2670.
[8] Passamonti F, Rumi E, Pietra D, et al. A prospective study of 338 patients with polycythemia vera: the impact of JAK2 (V617F) allele burden and leukocytosis on fibrotic or leukemic disease transformation and vascular complications. Leukemia 2010; 24: 1574–1579.
[9] Barbui T, Barosi G, Birgegard G, et al. Philadelphia‑negative classical myeloproliferative neoplasms: critical concepts and management recommendations from European LeukemiaNet. J Clin Oncol 2011; 29: 761–770.
[10] Alvarez‑Larrán A, Pereira A, Cervantes F, et al. Assessment and prognostic value of the European LeukemiaNet criteria for clinicohematologic response, resistance, and intolerance to hydroxyurea in polycythemia vera. Blood 2012; 119: 1363–1369.
[11] Jentsch‑Ullrich K, Eberhardt J, Zeremski V, et al. Characteristics and treatment of polycythemia vera patients in clinical practice: a multicenter chart review on 1476 individuals in Germany. J Cancer Res Clin Oncol 2016; 142: 2041–2049.
[12] Chen F, et al. BSH 2021. Oral BSH2021‑OR‑027.
[13] Pemmaraju N, et al. Blood 2020; 136(Suppl 1): 9–10. ASH 2020. Poster 3458.
[14] Graham A, et al. Value Health 2015; 18: A436.
[15] Loscocco G, Guglielmelli P, Mannarelli C, et al. A JAK2V617F Variant Allele Frequency Greater Than 50% Identifies Patients with Polycythemia Vera at High Risk for Venous Thrombosis. Blood 2021; 138(Suppl 1): 237.
[16] Zhang Y, Zhou Y, Wang Y, et al. Thrombosis among 1537 patients with JAK2V617F ‑mutated myeloproliferative neoplasms: Risk factors and development of a predictive model. Cancer Med 2020; 9: 2096–2105.
[17] Soudet S, Le Roy G, Cadet E, et al. JAK2 allele burden is correlated with a risk of venous but not arterial thrombosis. Thromb Res 2022; 211: 1–5.
[18] Kanduła Z, Janowski M, Więckowska M, et al. JAK2V617F variant allele frequency, non‑driver mutations, single‑nucleotide variants and polycythemia vera outcome. J Cancer Res Clin Oncol 2023; 149: 4789–4803.
[19] Vannucchi AM, Kiladjian J‑J, Griesshammer M, et al. Ruxolitinib versus Standard Therapy for the Treatment of Polycythemia Vera. N Engl J Med 2015; 372: 426–435.
[20] Passamonti F, Griesshammer M, Palandri F, et al. Ruxolitinib for the treatment of inadequately controlled polycythaemia vera without splenomegaly (RESPONSE‑2): a randomised, open‑label, phase 3b study. Lancet Haematol 2022; 9: e480–489.
[21] Passamonti F, Griesshammer M, Palandri F, et al. Ruxolitinib for the treatment of inadequately controlled polycythaemia vera without splenomegaly (RESPONSE‑2): a randomised, open‑label, phase 3b study. Lancet Oncol 2017; 18: 88–99.
[22] Harrison CN, Nangalia J, Boucher R, et al. Ruxolitinib Versus Best Available Therapy for Polycythemia Vera Intolerant or Resistant to Hydroxycarbamide in a Randomized Trial. J Clin Oncol 2023; 41: 3534–3544.
[23] Harrison CN, et al. ASH 2023. San Diego, CA. Poster 4553.
[24] Vannucchi AM, Verstovsek S, Guglielmelli P, et al. Ruxolitinib reduces JAK2 p.V617F allele burden in patients with polycythemia vera enrolled in the RESPONSE study. Ann Hematol 2017; 96: 1113–1120.
[25] Mascarenhas J, Gleitz HFE, Chifotides HT, et al. Biological drivers of clinical phenotype in myelofibrosis. Leukemia 2023; 37: 255–264.
[26] Mora B, Bucelli C, Cattaneo D, et al. Prognostic and Predictive Models in Myelofibrosis. Curr Hematol Malig Rep 2024; 19: 223–235.
[27] Vannucchi AM, Kantarjian HM, Kiladjian J‑J, et al. A pooled analysis of overall survival in COMFORT‑I and COMFORT‑II, 2 randomized phase III trials of ruxolitinib for the treatment of myelofibrosis. Haematologica 2015; 100: 1139–1145.
[28] Cervantes F, Dupriez B, Pereira A, et al. New prognostic scoring system for primary myelofibrosis based on a study of the International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment. Blood 2009; 113: 2895–2901.
[29] Passamonti F, Cervantes F, Vannucchi AM, et al. A dynamic prognostic model to predict survival in primary myelofibrosis: a study by the IWG‑MRT (International Working Group for Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment). Blood 2010; 115: 1703–1708.
[30] Gangat N, Caramazza D, Vaidya R, et al. DIPSS plus: a refined Dynamic International Prognostic Scoring System for primary myelofibrosis that incorporates prognostic information from karyotype, platelet count, and transfusion status. J Clin Oncol 2011; 29: 392–397.
[31] Guglielmelli P, Lasho TL, Rotunno G, et al. MIPSS70: Mutation‑Enhanced International Prognostic Score System for Transplantation‑Age Patients With Primary Myelofibrosis. J Clin Oncol 2018; 36: 310–318.
[32] SPC Jakavi. Dostupné na: https://www.ema.europa.eu/cs/documents/product‑information/jakavi‑epar‑product‑information_cs.pdf
[33] Verstovsek S, Mesa RA, Gotlib J, et al. A Double‑Blind, Placebo‑Controlled Trial of Ruxolitinib for Myelofibrosis. N Engl J Med 2012; 366: 799–807.
[34] Verstovsek S, Gotlib J, Mesa RA, et al. Long‑term survival in patients treated with ruxolitinib for myelofibrosis: COMFORT‑I and ‑II pooled analyses. J Hematol Oncol 2017; 10: 156.
[35] Guglielmelli P, Ghirardi A, Carobbio A, et al. Impact of ruxolitinib on survival of patients with myelofibrosis in the real world: update of the ERNEST Study. Blood Adv 2022; 6: 373–375.
[36] Verstovsek S, Mesa RA, Livingston RA, et al. Ten years of treatment with ruxolitinib for myelofibrosis: a review of safety. J Hematol Oncol 2023; 16: 82.
[37] Verstovsek S, Gotlib J, Gupta V, et al. Management of cytopenias in patients with myelofibrosis treated with ruxolitinib and effect of dose modifications on efficacy outcomes. Onco Targets Ther 2013; 7: 13–21.
[38] Palandri F, Palumbo GA, Bonifacio M, et al. Durability of spleen response affects the outcome of ruxolitinib‑treated patients with myelofibrosis: Results from a multicentre study on 284 patients. Leuk Res 2018; 74: 86–88.
[39] Harrison CN, Koschmieder S, Foltz L, et al. The impact of myeloproliferative neoplasms (MPNs) on patient quality of life and productivity: results from the international MPN Landmark survey. Ann Hematol 2017; 96: 1653–1665.
[40] Saydam G, et al. Leuk Res 2019; 85(Suppl 1). Abstract PP‑58.
[41] Xiao Z, et al. EHA 2019. Poster PF681.
[42] Mesa R, Miller CB, Thyne M, et al. Myeloproliferative neoplasms (MPNs) have a significant impact on patients’ overall health and productivity: the MPN Landmark survey. BMC Cancer 2016; 16: 167.
[43] Mesa R, Verstovsek S, Kiladjian J‑J, et al. Changes in quality of life and disease‑related symptoms in patients with polycythemia vera receiving ruxolitinib or standard therapy. Eur J Haematol 2016; 97: 192–200.
[44] Harrison C, Kiladjian J‑J, Al‑Ali HK, et al. JAK Inhibition with Ruxolitinib versus Best Available Therapy for Myelofibrosis. N Engl J Med 2012; 366: 787–798.