Biomarkery amyotrofické laterální sklerózy – aktuální stav a budoucí směry
Mezi jednotlivými neurodegenerativními chorobami existuje široký překryv biomarkerů. U amyotrofické laterální sklerózy (ALS) se používají podobné typy biomarkerů jako u spinální muskulární atrofie (SMA). MUDr. Adam Betík (Neurologická klinika LF MU, Neuromuskulární centrum FN Brno) uvedl, že velmi důležitým biomarkerem je u ALS stresová agregace proteinu TDP‑43 [1].
Lehké řetězce neurofilament (NfL)
Lehké řetězce neurofilament představují nejuniverzálnější a nejčastěji využívaný nespecifický biomarker neurodegenerativních onemocnění (roztroušená skleróza, Alzheimerova demence, parkinsonské syndromy). V axonu tvoří spolu s těžkými řetězci heteropolymer. Při porušení integrity axonu se neurofilamenta uvolňují do likvoru a krve.
Hodnoty NfL v séru se u zdravé populace pohybují v rozmezí 2–20 pg/ml, u pacientů s ALS jsou vyšší než 62 pg/m (85,5% senzitivita a 81,8% specificita). Vyšší koncentrace neurofilament byly zachyceny v plazmě už dva roky před rozvojem ALS (5. percentil nejvyšších hodnot ve zdravé populaci). NfL u ALS mají prediktivní význam pro rozvoj ALS, diagnostický, prognostický a lze je využívat i v monitoraci. Biomarkery lze využívat při zavádění nové terapeutické metody. Příkladem může být tofersen, u něhož cílení na specifickou skupinu pacientů s patologickým genem SOD1 přispělo k registraci americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) i Evropskou agenturou pro léčivé přípravky (EMA). Monitorace terapie vychází ze sledování koncentrace proteinu SOD1 v séru a likvoru a koncentrace NfL v likvoru a séru.
Budoucí směry
Zatím není zcela jasné, kudy cesta biomarkerů u ALS povede. Jako nadějné se jeví kryptické exony – ztráta jádrového TDP‑43, který reguluje splicing a vede k začlenění intronů do mRNA a vytváření kryptických exonů narušujících kódování proteinů (např. UNC13A a STMN2).
Zobrazit TDP‑43 je možné inkluzí pomocí pozitronové emisní tomografie/magnetické rezonance (PET/MRI), tedy způsobem, jímž lze zobrazit např. amyloid. Zde již probíhá vývoj vhodného ligandu.
Gliální fibrilární acidický protein (GFAP) je ukazatelem poškození astrocytů. Některé studie dokládají korelaci mezi koncentrací GFAP a délkou trvání onemocnění, jde o nespecifický biomarker společný pro ALS a jiná neurodegenerativní onemocnění.
Proteiny v likvoru s prokazatelně vyššími hodnotami u pacientů s ALS
Proteiny CAMK2A a NPTX2 jsou klíčové pro synaptickou plasticitu a excitabilitu neuronu. Dysregulace proteinu způsobí destabilizaci cytoskeletu a rozložení neurofilament.
Proteiny APP a CLSTN mají význam ve vezikulárním transportu a opravách axonu. Dysfunkce způsobí degradaci axonu a uvolnění neurofilament.
Literatura
[1] Kiernan MC, Hardiman O, Burrell JR, et al. Amyotrophic Lateral Sclerosis. Brisbane (AU): Exon Publications; 2021. Figure X, p. 107.