Biomarkery SMA – užitečný nástroj, nebo zbytečná hračka?
MUDr. Stanislav Voháňka, CSc., MBA, (Neuromuskulární centrum FN Brno) představil význam jednotlivých biomarkerů i celých jejich skupin. Zdá se, že nejvýznamnějšími biomarkery u spinální muskulární atrofie (SMA) jsou počet kopií genu SMN2 a neurofilamenta.
„V současnosti již máme značný počet biomarkerů, ale do klinické praxe se dostalo jen několik,“ uvedl doktor Voháňka. Biomarkery slouží pro diagnostiku (detekce, potvrzení diagnózy, subkategorizace – změna genu SMN1), ke stanovení prognózy (pravděpodobnost progrese, relapsů – počet kopií genu SMN2), k predikci odpovědi na léčbu, monitoraci, určení toxicity léčby a stanovení rizika u dosud asymptomatické osoby. Responzivní biomarkery zjišťují u exponovaných osob biologickou odpověď, která nemusí nutně vést ke klinickému efektu [1].
Molekulární a biochemické biomarkery SMA
Koncentrace SMN proteinu má diagnostický, prognostický, prediktivní, responzivní i monitorační potenciál.
Transkripty mRNA SMN se nezdají být příliš přínosné pro praxi.
Markery neurodegenerace kromě neurofilament, tedy τ‑protein, β‑amyloidy (Aβ 42, Aβ 40), nemají dostatek dat.
Gliální markery (chitotriosidáza 1, chitinase‑3‑like protein) se zdají být přínosem jako responzivní a monitorační biomarkery. Nemají diagnostický význam a jako prognostické či prediktivní biomarkery nebyly zatím studovány.
Kosterní svaly (kreatinkináza, kreatinin) mají význam především v diagnostice a pro responzivitu, jistý přínos představují pro prognostiku, predikci a monitoraci.
Kosterní svaly (myoglobin, troponin T) zatím u SMA nebyly studovány.
Neurofilamenta
Neurofilamenta (NF) jsou intermediární filamenta specificky exprimovaná v neuronech (s mikrotubuly a mikrofilamenty tvoří neuronální cytoskelet).
Jsou známy tři izoformy, které se dělí podle molekulové hmotnosti:
- NF lehké řetězce (NF‑L),
- NF mediální řetězce (NF‑M),
- NF těžké řetězce (NF‑H) jsou na konci silně fosforylovány (pNFH).
Uvolňování neurofilament provází řadu neurodegenerativních onemocnění. Mají velmi dlouhý poločas rozpadu (až do 8 měsíců) a jsou přítomna v likvoru i v periferní krvi. Studovány jsou především fosforylované těžké řetězce (pNF‑H) a lehké řetězce (NF‑L).
U SMA v dětském věku pNF‑H velmi dobře korelují s časným začátkem, věkem, dobou trvání nemoci, počtem kopií, nízkým muskulárním skóre a do určité míry i s terapií. V dospělém věku je koncentrace NF nižší, čímž se ztrácí jejich prediktivní význam.
Medián plazmatických koncentrací pNF‑H v likvoru je u dětí se SMA vyšší než u dětí bez SMA. Léčba nusinersenem je spojena s rychlým poklesem koncentrací pNF‑H v plazmě během nasycovací fáze, po tomto poklesu následuje stabilizace na nižších hodnotách při následných vyšetřeních.
Nejvyšší výchozí koncentrace a největší pokles plazmatických koncentrací pNF‑H byly pozorovány u léčených presymptomatických kojenců.
Nejnižších absolutních hodnot plazmatických koncentrací pNF‑H bylo dosaženo u dětí s pozdějším nástupem SMA.
Elektrofyziologické biomarkery
Největší význam má CMAP (compound muscle action potential). Pokud nejde o primárně svalové onemocnění, pak pokles hodnot CMAP odpovídá axonální ztrátě. Pokles CMAP může být kompenzován kolaterální reinervací. Metoda, která ukazuje, kolik motoneuronů se podílí na CMAP, se jmenuje MUNE (motor unit number estimation, CMAP = sMUP * počet MJ). Existuje několik metod k odhadu počtu MUPs ve CMAP s velkým rozptylem normálních hodnot, což snižuje význam této metody v klinické praxi. Novější metodou je potom MUNIX (motor unit number index). Dále byly v tomto kontextu studovány metody EIM (electrical impedance myography) a RNS (repetitive nerve stimulation). Význam jednotlivých metod znázorňuje tabulka 1 [2].
Fyziologické biomarkery
Určitý diagnostický a monitorační význam má dynamometrie a spirometrie (usilovná vitální kapacita, FVC) možný diagnostický, prognostický a monitorační význam.
Zobrazovací biomarkery
MR (magnetorezonanční) kvantifikace svalů – objem svalu a tuková náhrada – má určitý diagnostický význam, je zde ale celá řada metodických úskalí, včetně problematiky zobrazení fibrózy.
MR neurografie kvantifikace – cross section area (CSA) nervů v T2 a protondenzitní vážení detekující časné mikrostrukturální změny – má určitý význam diagnostický, responzivní a monitorační.
Ultrazvukové vyšetření svalů se může uplatnit v diagnostice, jiný význam nebyl studován.
Ultrazvukové vyšetření nervů CSA – denzita fasciklů se může uplatnit v diagnostice, jiný význam nebyl studován.
Ultrazvukové vyšetření bránice (redukovaná kontraktilita koreluje s FVC) má určitý přínos pro diagnostiku a prognózu. Pro další účely nebylo zkoumáno.
DEXA (dvouenergetická RTG absorpciometrie – zjišťuje kromě denzity kostí i podíl tělesného tuku a svalové hmoty) má možná prognostický význam, u jiných nebyla studována.
MR CNS (atrofie krční míchy, atrofie šedé hmoty) – nejsou dostupná komparační data pro jednotlivce.
Závěr
Biomarkerům je díky rozšiřujícím se terapeutickým možnostem věnována velká pozornost. Žádný jednotlivý biomarker se neukázal jako lepší než ostatní ve všech aspektech. Nejvýznamnější je počet kopií genu SMN2. Neurofilamenta jsou dobrým prognostickým a monitoračním markerem u dětí. Elektrofyziologické markery mají určitý diagnostický a monitorační význam. Zobrazovací markery poskytují odlišení zdravých jedinců a vhled do patofyziologie.
Literatura
[1] https://www.fda.gov/
[2] Corti S, Ottoboni L, Sansone V. Advancing personalized spinal muscular atrophy care: matching the right biomarker to the right patient at the right time. J Neurol 2025; 272: 605.