Cesta pacienta s Friedreichovou ataxií
MUDr. Jaroslava Paulasová Schwabová, Ph.D., (Centrum hereditárních ataxií, Neurologická klinika a Klinika dětské neurologie 2. LF UK a FN Motol a Homolka) přiblížila praktickou stránku diagnostiky Friedreichovy ataxie (FA), která představuje nejčastější dědičnou ataxii. „S rozpoznáním samotné ataxie by neurologové problém mít neměli, avšak stanovení finální diagnózy Friedreichovy ataxie někdy trvá i několik let,“ uvedla přednášející. Zásadním sdělením je, že změnu klíčového genu neodhalí celoexomové sekvenování, ale je nutná cílená analýza genu FXN.
Prevalence FA činí 2–4 případy na 100 000 osob, frekvence přenašečů pak 1 : 60–100 osob. V České republice je diagnostikováno okolo 50 pacientů (0,5 ze 100 000 osob). Prevalence v okolních krajinách je vyšší. V Německu je známo celkem 1 800 pacientů (1/47 000) a podobná prevalence je i ve Francii (1/43 000), ve Španělsku (4,7/100 000) a ve Spojeném království (1/50 000). „Z toho vyplývá, že u nás by se mělo nacházet odhadem sto pacientů. Bylo by dobré nediagnostikované podchytit a umožnit jim, aby byli všichni léčeni v centru pro hereditární ataxie, které jim nabízí komplexní multidisciplinární péči,“ upozornila doktorka Paulasová Schwabová. Existuje teorie, která může vysvětlit nižší výskyt FA v severní a východní Evropě [1]. Ta předpokládá, že první nemocný s FA žil na Pyrenejském poloostrově a patogenní varianta genu pro frataxin se dále šířila právě směrem na sever a východ, což vysvětluje tímto směrem se snižující gradient. I přes možný nižší výskyt FA v České republice tvoří tato diagnóza zhruba 20 % dědičných ataxií a je hlavní příčinou dědičné ataxie u nemocných ve věku do 20 let [2].
Friedreichova ataxie je vzácné autozomálně recesivně dědičné onemocnění způsobené patogenní variantou genu FXN pro frataxin na 9. chromozomu. Pozitivní rodinná anamnéza diagnostice napomáhá, ale častěji se setkáváme s výskytem sporadickým. Tedy sporadický výskyt diagnózu FA nevylučuje. Riziko pro sourozence nemocného je 25 %, riziko pro potomky je velmi nízké [3]. Při plánovaní těhotenství je možné konzultovat klinického genetika.
Frataxin je klíčový peptid pro funkci mitochondrií (je spojen s vnitřní membránou mitochondrií) v celém organismu. FA je proto multisystémové onemocnění. Pacienti mají kromě ataxie smíšenou paraparézu, kardiomyopatii, skoliózu, deformity dolních končetin (pes cavus, equinovarus, planus), diabetes mellitus, respirační, psychiatrické a kognitivní obtíže. Typicky trpí celkovou únavou (tzv. fatigue), která je multifaktoriální a terapeuticky se obtížně ovlivňuje. „Pokud se neurolog v ordinaci setká s pacientem s ataxií a současně kardiomyopatií či skoliózou, měl by pomýšlet na Friedreichovu ataxii a odeslat jej do centra, které stanoví diagnózu a následně může nabídnout správnou léčbu,“ řekla doktorka Paulasová Schwabová.
Diagnóza FA v praxi
Až 25 % pacientů je iniciálně diagnostikováno nesprávně. FA se může skrývat pod jinými diagnózami (dětská mozková obrna, neuropatie, závratě, roztroušená skleróza, skolióza, kardiomyopatie – viz dále).
K neurologickým projevům FA patří, jak již bylo řečeno, progredující ataxie, spasticita, areflexie dolních končetin, porucha vibračního čití, v pozdějších stadiích i problémy se zrakem a sluchem. Fyziologický nález na magnetické rezonanci (MR) mozku diagnózu nevylučuje, spíše naopak. Atrofie mozečku typická pro jiné zástupce ze skupiny spinocerebelárních ataxií není pro pacienty s FA typická, zejména v časnějších stadiích.
Dětská mozková obrna – vzácnější formy FA s nástupem v časném dětském věku se někdy do centra dostávají s iniciálně nesprávně stanovenou diagnózou dětské mozkové obrny. Chybějící pre‑ a perinatální anamnéza, postupná progrese neurologického nálezu nebo kombinace s kardiomyopatií či skoliózou by měly vést k přehodnocení diagnózy.
Polyneuropatie může imitovat FA deformitami chodidel (u FA v 55–90 %) a pozdně začínající a pomalu progredující formy se mohou teoreticky schovávat právě v této skupině. Správné klinické odlišení smíšené paraparézy se jeví jako stěžejní [4].
Vertigo jako projev vestibulární dysfunkce představuje častý problém u dospělých s mitochondriálním onemocněním. U pacientů s FA se však nejedná o samostatný problém, ale o komplexní postižení nervového systému, které by mělo tyto pacienty odlišit [5].
Roztroušenou sklerózu (RS) a FA spojuje progredující komplexní neurologické postižení včetně ataxie v mladším věku. Jasně definovaná klinická kritéria pro RS, kvalitní zobrazení centrálního nervového systému a genetické vyšetření, které je dobře dostupné, by měly tato dvě onemocnění jasně rozlišit. To, že praxe může být přesto jiná, bylo prezentováno na kazuistice pacienta s FA, který byl nesprávně veden pod diagnózou RS. Ve 12 letech u něj byla potvrzena kardiomyopatie. Od 22 let si stěžoval na progredující poruchu chůze, stability a zhoršování řeči. Na MR mozku pacienta byly nalezeny mnohočetné léze v bílé hmotě, na jejichž základě byla vyslovena suspekce na RS. Opakovaně proběhlo vyšetření likvoru, které ale neprokázalo intratekální syntézu. Přesto byla u pacienta stále zvažována diagnóza RS. Pro diagnostickou nejistotu byl odeslán na vyšší pracoviště a následně byl s podezřením na FA odeslán do centra hereditárních ataxií, kde byla tato diagnóza potvrzena. Změny v bílé hmotě byly přehodnoceny jako suspektní změny při kardioembolizaci. Pacientovi je nyní podávána antikoagulační léčba.
Kardiomyopatie se vyskytuje jako první příznak přibližně u 5 % pacientů s FA, ale v průběhu onemocnění se postupně objeví až u 40–90 % pacientů, obvykle po rozvoji neurologických symptomů. Právě kardiologické obtíže jsou nejčastější příčinou úmrtí pacientů s FA (60–80 %), proto je minimálně každoroční kontrola u kardiologa doporučena všem pacientům s FA, včetně sourozenců, kteří jsou asymptomatičtí a odmítli genetické testování. U pacientů s kardiomyopatií, kde je podezření na genetickou příčinu, probíhá vyšetření NGS (next generation sequencing) – celoexomové sekvenování, které však FA nevyloučí.
Skolióza se objevuje ve 33–94 % případů. Sledování její progrese je nutné zejména u dětí a dorostu, kde může dojít k jejímu významnému zhoršení, jež může vyžadovat v některých případech i operační řešení. Kombinace skoliózy a neurologické symptomatologie (ataxie, smíšená paraparéza) má být opět důvodem k vyloučení FA.
Diabetes mellitus je přítomen u 10–65 % nemocných s FA. Patofyziologie je kombinovaná, souvisí s mitochondriální poruchou. Spolupodílí se nejen deficit inzulinu, ale i periferní rezistence při svalové atrofii. Dosáhnout přiměřené hodnoty cukru v krvi může být u pacientů s FA někdy výzvou, a proto by součástí multidisciplinárního týmu pečujícího o pacienty s FA měl být i zkušený diabetolog.
Závěrem přednášející shrnula, že FA je nejčastější hereditární ataxií. Jde o mitochondriální onemocnění s multisystémovým postižením. Prvním symptomem může být porucha hybnosti, kardiomyopatie nebo skolióza. Celoexomové sekvenování FA neprokáže.
Literatura
[1] Vankan P. Prevalence gradients of Friedreich’s ataxia and R1b haplotype in Europe co‑localize, suggesting a common Palaeolithic origin in the Franco‑Cantabrian ice age refuge. J Neurochem 2013; 126(Suppl 1): 11–20.
[2] Vyhnálková E, Mušová Z, Zumrová A, et al. Hereditary cerebellar ataxias in adults. Neurol praxi 2019; 20: 344–350.
[3] Deutsch EC, Santani AB, Perlman SL, et al. A rapid, noninvasive immunoassay for frataxin: Utility in assessment of Friedreich ataxia. Mol Genet Metab 2010; 101: 238–245.
[4] Parkinson MH, Boesch S, Nachbauer W, et al. Clinical features of Friedreich’s ataxia: classical and atypical phenotypes J Neurochem 2013; 126(Suppl 1): 103–117.
[5] Holmes S, Male AJ, Ramdharry G, et al. Vestibular dysfunction: a frequent problem for adults with mitochondrial disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2019; 90: 838–841.