Je amyotrofická laterální skleróza pouze onemocněním periferního motorického neuronu?
Amyotrofická laterální skleróza (ALS) z pohledu současného poznání není jedním onemocněním, ale heterogenní skupinou postihující dominantně motorický systém. Vzhledem k tomu, že u nemalé části pacientů se vyskytují kognitivní postižení a psychiatrické komorbidity, lze uvažovat i o účasti patologie v CNS. Zatím „kauza ALS“ v žádném případě nemůže být uzavřena. Potěšitelné je, že pro geneticky podmíněnou formu ALS u pacientů s prokázanou patogenní mutací v genu pro superoxid dismutázu (SOD1) máme od roku 2024 dostupnou léčbu.
Amyotrofická laterální skleróza je syndrom heterogenní skupiny adultních, fatálních neurodegenerativních nozologických jednotek, které predominantně postihují motorický systém. Je charakterizována progresivní ztrátou horních a dolních motorických neuronů a byla tradičně klasifikována jako neuromuskulární onemocnění, což je unikátní spektrum poruch postihujících převážně periferní nervový systém. V posledních desetiletích se však objevily důkazy o poškození centrálního nervového systému. Je nutné si proto klást otázku, zda lze ALS stále klasifikovat jako pouze neuromuskulární onemocnění [1].
ALS se manifestuje rychle progredující slabostí kosterních svalů v důsledku degenerace motorických neuronů mozku a/nebo míchy (motor neuron diseases) [2,3]. Klinicky se ALS nejčastěji projevuje smíšenou motorickou parézou (kombinují se projevy degenerace centrálního a periferního motoneuronu), případně periferní nebo centrální parézou. Onemocnění začíná v jedné oblasti těla (obvykle na některé z končetin, asi ve 20–25 % případů v bulbární oblasti či vzácně ve svalech trupu) a postupně progreduje, šíří se do dalších oblastí těla a pozvolna generalizuje [2,4].
Onemocnění bylo původně považováno za čistě motorické, v posledních letech narůstá evidence o překryvu choroby s dalšími neurodegenerativními nemocemi, především pak s frontotemporální demencí (FTD), která je plně vyjádřena asi u 10–15 % pacientů s ALS. Dalších přibližně 35 % pacientů podle recentních prací vykazuje mírnější kognitivní poruchy. Nejčastější změnou chování je apatie. K častým komorbiditám patří také úzkost, deprese a poruchy spánku [5].
Patofyziologie ALS je pravděpodobně komplexní a není plně objasněna. Nepochybný je podíl genetické predispozice: přibližně 5–10 % případů je familiárních a dosud bylo identifikováno více než 40 genů zodpovědných za rozvoj ALS. Změny v některém z genů identifikovaných jako příčina familiárních forem onemocnění jsou prokazovány také přibližně u 15 % pacientů se sporadickým výskytem choroby. Zbylých 85 % pacientů se sporadickou formou onemocnění však nemá monogenní příčinu a jde u nich zřejmě o výsledek interakce více genů menšího významu a faktorů prostředí [2,3].
Onemocnění je vzácné: recentní metaanalýza velkého počtu epidemiologických studií prokazuje globální incidenci 1,59 a prevalenci 4,42 na 100 000 obyvatel [2,6] s určitými regionálními rozdíly. Výskyt však narůstá s věkem a je poněkud vyšší u mužů – při dožití 85 let je celoživotní pravděpodobnost rozvoje ALS asi 1 : 250–300 u mužů a 1 : 400 u žen.
Přežití pacientů je obecně udáváno mezi 2–3 roky od stanovení diagnózy, existují však velmi výrazné rozdíly mezi jednotlivými nemocnými [2]. Klíčovými faktory v predikci přežití jsou věk, výskyt FTD, změny v genomu a klinický fenotyp: přežití je nejkratší u pacientů s respirační a následně bulbární formou onemocnění, prognosticky málo příznivé jsou také formy kombinující současnou degeneraci centrálního a periferního motoneuronu. Naopak u forem s izolovaným postižením periferního (progresivní svalová atrofie) a zejména centrálního motoneuronu (primární laterální skleróza) je přežití výrazně delší, a poslední jmenovaná forma dokonce nezkracuje délku života (ale snižuje jeho kvalitu) [2,4].
Obecná klinická či klinicko‑elektrofyziologická diagnostická kritéria
Podle revidovaných Gold Coast kritérií [7] jsou pro diagnózu postačující změny současně v periferním a centrálním motoneuronu v jedné oblasti nebo změny periferního motoneuronu ve dvou hodnocených oblastech. Klíčovou podmínkou stanovení diagnózy ALS je postupná progrese a šíření deficitu do dalších oblastí těla při vyloučení jiných diagnostických možností vysvětlujících klinický stav pacienta [2,7].
Diagnostické metody (zobrazovací vyšetření mozku a míchy, tedy zejména MRI, ev. PET, stanovení koncentrace neurofilament v séru či likvoru, další elektrofyziologické metody kromě EMG) mají v klinické praxi jen pomocný, zejména diferenciálnědiagnostický význam a jejich nálezy samy o sobě neumožňují stanovení diagnózy ALS podle platných kritérií [4].
Doporučení pro genetické testování pacientů s ALS
Recentní doporučené postupy expertního panelu pro genetické testování a poradenství poskytují u ALS silné doporučení, aby bylo všem pacientům s ALS nabídnuto genetické testování minimálně v rozsahu hodnocení expanze počtu repetic GGGGCC v genu C9orf72 a sekvenování genů SOD1, FUS a TARDBP (síla doporučení A) [8].
Genetické poradenství by mělo být striktně personalizované a zahrnovat informace o typu dědičnosti, penetranci a rizicích postižení pro konkrétního pacienta a jeho potomky, ale také o limitech genetického testování (síla doporučení B–C) a skutečnosti, že případný negativní výsledek není vyloučením genetického rizika (D).
Doporučení pro terapii a péči o pacienty s ALS
K tématu léčby a managementu ALS bylo recentně publikováno doporučení Evropské neurologické akademie (EAN) vytvořené ve spolupráci s Evropskou referenční sítí pro neuromuskulární onemocnění (ERN NMD) [2,9].
Léky a postupy modifikující průběh ALS
Aktuální doporučené postupy poskytují silné doporučení pro léčbu riluzolem, který by měl být pacientům nasazen při stanovení diagnózy a podáván doživotně v dávce 50 mg dvakrát denně [2].
Podobně silné doporučení platí i pro podávání tofersenu u pacientů s prokázanou patogenní mutací v genu SOD1. Doporučení vychází z klinických studií, které prokázaly snížení koncentrace biomarkerů (SOD1 a lehkých řetězců neurofilament [NfL] v likvoru) [10].
V souladu s výše citovanou studií (VALOR) a její otevřenou extenzí (OLE) výsledky Wiesenfahrta a kol. potvrzují snížení sérových a likvorových koncentrací NfL. Terapie byla bezpečná a nebyly pozorovány žádné přetrvávající nežádoucí účinky, uvádějí autoři. Pleocytóza a syntéza imunoglobulinu v likvoru s klinickými příznaky souvisejícími s myeloradikulitidou u dvou pacientů naznačují možný potenciál autoimunitní reakce [11,12].
Které léky guidelines nedoporučují
Současné guidelines stavějí silné doporučení proti použití léčby kmenovými buňkami a také edaravonem [2,13]. Dále nedoporučují použití kombinace fenylbutyrátu sodného a kyseliny tauroursodeoxycholové (Relyvrio). Lék byl současně stažen z trhu také ve Spojených státech amerických, kde byl původně na základě výsledků studie fáze II předběžně podmínečně schválen Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) [14].
Obecná organizace péče o pacienty s ALS a přístup k řešení jednotlivých symptomů a komorbidit
Recentní guidelines EAN [9] uvádějí silné doporučení pro poskytování specializované multidisciplinární péče týmem zahrnujícím neurologa, plicního lékaře, nutričního specialistu, fyzioterapeuta, rehabilitačního lékaře, klinického psychologa či neuropsychologa, logopeda, paliativního lékaře a specializované sestry. Součástí týmu má být také sociální pracovník a optimálně i personál zajišťující domácí návštěvy pacientů.
Je doporučeno komplexní zhodnocení zdravotního stavu a potřeb pacienta každých 3–6 měsíců v závislosti na rychlosti progrese onemocnění. Pacientům, kteří již nemohou navštěvovat zdravotnické zařízení, by měla být péče poskytována formou domácích návštěv.
Multidisciplinární péče by měla zahrnovat zhodnocení a management širokého spektra oblastí, které mohou být u pacientů s ALS narušeny: hmotnost, příjem tekutin a tuhé stravy, polykání, slabost či ztuhlost svalů, křeče, mobilita pacienta, schopnost provádění běžných denních činností, slinění, řeč a komunikační schopnosti, respirační funkce včetně účinnosti kašle, bolest, další symptomy, např. zácpa, kognitivní funkce, chování, otázky terminální péče, potřeba informací a podpory ze strany pacienta a/nebo jeho pečujících osob, sociální potřeby pacienta a/nebo jeho pečujících.
Součástí multidisciplinární péče má být pravidelné hodnocení škály ALSFRS‑R (Amyotrophic Lateral Sclerosis Functional Rating Scale‑Revised) umožňující souhrnné hodnocení funkčního stavu pacienta. Multidisciplinární péče by měla poskytnout psychickou a emocionální podporu pacientům a jejich blízkým, včetně spolupráce s pacientskými organizacemi s možnostmi odlehčovací služby.
Aktuální doporučené postupy se věnují také otázce péče v terminálním stadiu onemocnění. Diskuse s nemocným mají zahrnovat pozdní komplikace onemocnění a možnosti jejich řešení: neinvazivní i invazivní ventilační podpory, načasování paliativní péče, možnosti ukončení léčby a způsoby plánování terminální péče (dříve vyslovené přání, ustavení zástupce pro rozhodování).
Aktuální organizace péče o pacienty s ALS v České republice
V českých podmínkách je multidisciplinární péče o pacienty s ALS poskytována sítí jedenácti neuromuskulárních center, z nichž dvě největší (Praha Motol a Brno) jsou součástí ERN. Vzhledem k počtu pacientů a náročnosti péče o tuto specifickou skupinu je pro management péče nezbytná spolupráce s praktickými lékaři, ambulantními neurology a psychology mimo centra, a to zejména v časných fázích onemocnění.
Velmi přínosné je také zapojení neziskových organizací, např. pacientské organizace ALSA, z. s., nebo organizace Dech života, z. s., která poskytuje podporu pacientům na domácí umělé plicní ventilaci a jejich rodinám. V pokročilé fázi onemocnění pak hraje zcela klíčovou roli paliativní péče, pro kterou je v ČR k dispozici postupně se rozrůstající síť paliativních ambulancí a/nebo lůžkových i domácích hospiců [2].
Literatura
[1] van Es MA, Goedee HS, Westeneng H‑J, et al. Is it accurate to classify ALS as a neuromuscular disorder. Exp Rev Neurother 2020; 20: 895–906.
[2] Vlčková E, Betík A. Amyotrofická laterální skleróza: aktuální doporučení k diagnostice a terapii. Neurol praxi 2025; 26: 217–224.
[3] Goutman SA, Hardiman O, Al‑Chalabi A, et al. Emerging insights into the complex genetics and pathophysiology of amyotrophic lateral sclerosis. Lancet Neurol 2022; 21: 465–479.
[4] Goutman SA, Hardiman O, Al‑Chalabi A, et al. Recent advances in the diagnosis and prognosis of amyotrophic lateral sclerosis. Lancet Neurol 2022; 21: 480–493.
[5] Abrahams S. Neuropsychological impairment in amyotrophic lateral sclerosis‑frontotemporal spectrum disorder. Nat Rev Neurol 2023; 19: 655–667.
[6] Xu L, Liu T, Liu L, et al. Global variation in prevalence and incidence of amyotrophic lateral sclerosis: a systematic review and meta‑analysis. J Neurol 2020; 267: 944–953.
[7] Shefner JM, Al‑Chalabi A, Baker MR, et al. A proposal for new diagnostic criteria for ALS. Clin Neurophysiol 2020; 131: 1975–1978.
[8] Roggenbuck J, Eubank BHF, Wright J, et al. Evidence – based consensus guidelines for ALS genetic testing and counseling. Ann Clin Transl Neurol 2023; 10: 2074–2091.
[9] Van Damme P, Al‑Chalabi A, Andersen PM, et al. European Academy of Neurology (EAN) guideline on the management of amyotrophic lateral sclerosis in collaboration with European Reference Network for Neuromuscular Diseases (ERN EURO – NMD). Eur J Neurol 2024; 31: e16264.
[10] Miller TM, Cudkowicz ME, Genge A, el al. Trial of Antisense Oligonucleotide Tofersen for SOD1 ALS. N Engl J Med 2022; 387: 1099–1110.
[11] Wiesenfarht M, Dorst J, Brenner D, et al. Effects of tofersen treatment in patients with SOD1‑ALS in a “real‑world” setting – a 12‑month multicenter cohort study from the German early access program. EClinicalMedicine 2024; 69: 102495.
[12] SPC Qualsody, EMA květen 2024; https://www.ema.europa.eu/en/homepage
[13] van den Berg LH. Results From a Global Phase 3 Trial Evaluating an Oral, Fixed‑Dose Combination of Sodium Phenylbutyrate and Taurursodiol in Amyotrophic Lateral Sclerosis. The Medical Letter on Drugs and Therapeutics. June 10, 2024; https://secure.medicalletter.org/TML‑article‑1704e
[14] https://www.fda.gov/