Když se účinnost potká s bezpečností a zlepšením kvality života
Novou érou iniciální léčby chronické myeloidní leukemie (CML) se zabývala doc. MUDr. Daniela Žáčková, Ph.D., zástupkyně přednosty Interní hematologické a onkologické kliniky FN Brno a LF MU.
Přednášející svůj příspěvek uvedla slovy, že se možná může zdát, že pacienti s CML skutečně žijí, nejen přežívají, a že terapie inhibitory tyrozinkináz (TKI) představuje vzor úspěšné protinádorové léčby, nové léky tedy nejsou zapotřebí. Pacienti léčení TKI mohou dokonce terapii přerušit a při jejím opětovném zahájení při návratu onemocnění její efektivita neklesá [1–3].
Situace však zdaleka není ideální, a týká se to nejen pokročilých fází onemocnění, ale také chronické fáze CML [4–8]. Problémy se vyskytují rovněž u kandidátů pro dosažení remise bez nutnosti léčby. Vysazení léčby má samo o sobě nežádoucí účinky v podobě syndromu z vysazení a přerušení terapie ve druhé a dalších liniích je v případě předchozího selhání léčby spojeno s malou šancí na úspěch. Situace ale není ideální ani v první linii terapie, protože podíl pacientů, kteří se stanou vhodnými kandidáty na vysazení léčby v remisi, je poměrně limitovaný. Navíc ne všichni vhodní kandidáti dle výsledků dotazníkového šetření AntiHalf chtějí léčbu vysadit. Důvody pro to jsou různé, např. emocionální, ale multivariantní analýza doložila, že nejdůležitější je s ohledem na nutnost častějších kontrol problém logistický, tedy vzdálenost bydliště od hematologického centra [3,9–11].
Možnosti terapie pacientů s CML
Chronická myeloidní leukemie je modelem chronické nádorové choroby, při níž musíme počítat s dlouhodobou terapií u naprosté většiny pacientů [2,10]. Nároky na takovou terapii jsou vyšší, kromě účinnosti musí být dostatečně dobře snášena, musí být bezpečná a také musí zajistit život v dostatečné kvalitě. Z tohoto důvodu je třeba hledat nové léčebné možnosti.
U pacientů s CML léčených TKI představují nežádoucí účinky hlavní faktor ovlivňující adherenci k léčbě. Závažné až život ohrožující nežádoucí účinky vedou k nárůstu morbidity, a právě komorbidity jsou klíčovým faktorem, který ovlivňuje přežití pacientů. Rovněž kvalita života je ohrožena – analýza ze švédského registru pacientů s CML ukázala výrazné snížení tzv. očekávané délky života adjustované na jeho kvalitu [12–15].
První léčebná linie byla donedávna v našich podmínkách postavena na imatinibu a dále na TKI druhé generace: nilotinibu, dasatinibu a bosutinibu (poslední jmenovaný nemá v ČR schválenu úhradu). Účinnost je u léků druhé generace vyšší, ale pouze z hlediska dosažení vyšší míry velkých a také hlubokých molekulárních odpovědí (major molecular response, MMR; resp. deep molecular response, DMR), což se ale nijak neprojeví v celkovém přežití ani v kvalitě života. Míra vhodnosti pro dosažení remise bez léčby se také nezvyšuje [16–18]. Alarmujícím zjištěním je fakt, že prakticky polovina pacientů ukončuje léčbu první linie, jak ukázala analýza dat z českého registru Infinity [19]. Tomu odpovídají i data světová, např. z registru v kanadském Quebecu [20]. Hlavním důvodem pro ukončení léčby jsou intolerance a rozvoj nežádoucích účinků. K dispozici jsou sice další přípravky pro změnu léčby, avšak data dokládají, že „kupení“ léčebných linií je pro pacienta nevýhodné – jednak narůstá riziko selhání terapie, jednak se kumuluje toxicita léčby. Rovněž je potvrzeno, že i kvalita života se významně snižuje s pokročilejšími liniemi léčby [19,21,22].
Jedním ze současných trendů pro zvládání intolerance léků je redukce jejich dávek. To dokládá např. studie DasaHiT (Dasatinib Holiday for Improved Tolerability) [23]. Výskyt hlavního nežádoucího účinku při léčbě dasatinibem (pleurální výpotek) klesl při redukci dávky, léčebná odpověď v první linii nebyla narušena, ale ve druhé linii již byla po redukci dávky i účinnost nižší. Při úplném vysazení léčby je pak problémem nejen syndrom z vysazení, ale ve studii s nilotinibem byl potvrzen výskyt rovněž dalších nežádoucích účinků v podobě hepatotoxicity, hypertenze nebo otoků dolních končetin. Po znovuzavedení léčby nilotinibem u pacientů s molekulárním návratem onemocnění se výskyt nežádoucích účinků ještě zvýšil (především kardiovaskulárních) [3]. Hlavním prediktorem úspěšnosti vysazení stále zůstává délka předchozí léčby [24], z čehož vyplývá, že potřeba účinnější a bezpečnější terapie jde napříč všemi situacemi, jež jsou v rámci managementu CML řešeny, a týká se jak pacientů, kteří budou dlouhodobě léčeni, tak i těch, kteří jsou potenciálními kandidáty pro vysazení léčby. Z tohoto pohledu je pak první linie léčby naprosto zásadní a určující pro další osud pacienta.
Nová éra léčby CML
V nabídce léků je nyní k dispozici molekula s odlišným mechanismem účinku – alosterický inhibitor asciminib. Lék je silným inhibitorem BCR::ABL1 tyrozinkinázy, který působí změnou konformace kinázy po vazbě do myristoylové kapsy. Je vysoce selektivní, účinný, bezpečný a jeho efektivita už je doložena i v běžné klinické praxi (real‑world evidence, RWE) [25].
Data o léčbě asciminibem ve třetí a dalších liniích (ASCEMBL, ASC4OPT, ASC4REAL, RWE) ukázala, že účinnost a snášenlivost léku je tím vyšší, čím dříve se ve stávající indikaci zařadí – tedy ihned v případě intolerance nebo selhání dvou předchozích přípravků [25–35]. Léčbu asciminibem v první linii zkoumaly studie ASC4FIRST, ASC4START a ASCEND [25,36–41]. Hlavním zdrojem dat je randomizovaná registrační studie ASC4FIRST, v níž byl asciminib porovnán proti všem ATP‑kompetitivním TKI, jež jsou schváleny pro léčbu první linie [36]. V rameni s imatinibem byli ve větší míře zastoupeni pacienti vyšších věkových kategorií a s vyšším kardiovaskulárním rizikem. Primárním cílovým ukazatelem byl podíl MMR ve 48. týdnu a sekundárním cílovým ukazatelem podíl MMR v 96. týdnu. Asciminib prokázal statisticky významně vyšší míru MMR ve 48. týdnu ve srovnání s konvenčními TKI (imatinib, nilotinib, dasatinib nebo bosutinib) vybranými zkoušejícími (67,7 % vs. 49,0 %), a také ve srovnání se samotným imatinibem (69,3 % vs. 40,2 %), graf 1A–C. Rozdíl v podílu dosažených MMR při léčbě asciminibem v porovnání s TKI druhé generace nebyl statisticky významný, ale trend zlepšení ve skupině léčené asciminibem byl zjevný a zlepšující se v čase. Prospěch z léčby asciminibem z hlediska dosažení MMR byl patrný napříč všemi definovanými skupinami, největší byl v případě seniorních pacientů (dosud to byl imatinib). Benefit představuje asciminib rovněž pro mladší pacienty směřující k dosažení remise bez nutnosti léčby, kde je hlavním kritériem dosažení DMR [42].
Asciminib současně prokázal příznivý profil bezpečnosti a snášenlivosti ve srovnání s imatinibem a TKI druhé generace s menším počtem nežádoucích účinků stupně ≥ 3, úprav dávek a polovičním počtem nežádoucích účinků vedoucích k přerušení léčby [43,44]. Platí to i pro jednotlivé nežádoucí účinky, např. naprostá většina projevů hematologické toxicity vyjma trombocytopenie stupně 3/4 svědčí ve prospěch asciminibu, podobně je tomu u gastrointestinálních příznaků a konstitučních symptomů. V případě asciminibu ve srovnání s druhogeneračními přípravky byl benefit ještě výraznější [42]. Velmi sledované kardiovaskulární nežádoucí účinky se v této studii vyskytly relativně raritně a žádný se neobjevil ve skupině pacientů léčených imatinibem [42].
Další monitorovanou oblastí je selhání léčby spojené s výskytem rezistentních mutací BCR:.ABL1 kinázové domény, přičemž v uvedené studii se mutace vyskytly zejména v myristoylové kapse nebo v její blízkosti s incidencí 5 %. Ve studii byl zachycen jeden případ progrese do blastické krize [42]. „Jednalo se však o pacientku, která byla predisponována, měla neurofibromatózu a další nádorová onemocnění,“ doplnila docentka Žáčková. Podíl pacientů, kteří museli lék vysadit, byl významně nižší ve skupině léčených asciminibem jak pro jednotlivá porovnání, tak celkově [42]. Stejné příznivé výsledky byly zaznamenány u parametrů pro hodnocení kvality života pacientů [38].
V souvislosti s kvalitou života a jejím sledováním představila docentka Žáčková nový nástroj, tzv. CML Quality of Life Tracker. Je to digitální platforma využívající validované dotazníky kvality života, která slouží ke sledování dopadu symptomů na každodenní život a pro zlepšení komunikace mezi lékaři a pacienty. Tento tzv. tracker byl vyvinut s podporou společnosti Novartis a ve spolupráci s lékaři i zástupci pacientů. Nyní je připravena a uváděna do praxe také jeho česká varianta [45].
Účinnost asciminibu oproti nilotinibu byla potvrzena též v rámci další randomizované studie ASC4START, kde primárním cílovým ukazatelem byla doba do vysazení léčby pro nežádoucí účinky [37]. V rameni s asciminibem byla zaznamenána statisticky významně nižší míra vysazení terapie v porovnání s nilotinibem a rovněž v parametrech účinnosti byla léčba asciminibem výhodou. Na základě výsledků obou studií tedy lze říci, že vyšší efektivita asciminibu není vyvážena poklesem snášenlivosti nebo větší toxicitou léčby [37].
Z dat léčby asciminibem v první linii tak vyplývá, že jsme svědky průlomové situace, kdy lék současně s významně lepší účinností oproti srovnávané terapii přináší i lepší snášenlivost a lepší kvalitu života. Asciminib byl Evropskou lékovou agenturou schválen poprvé v roce 2022 a nově je doporučen a schválen i pro léčbu pacientů s CML v časných liniích [25]. Lék s jiným mechanismem účinku vstupuje do terapie pacientů s CML symbolicky 25 let po zavedení vůbec prvního přípravku z řad cílené léčby, imatinibu.
Literatura
[1] Hochhaus A, Burchert A, Saussele S, et al. Treatment Free Remission after Nilotinib Plus Peg‑Interferon Alpha Induction and Peg‑Interferon Alpha Maintenance Therapy for Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia Patients; The Tiger Trial. Blood 2023; 142(Suppl 1): 446.
[2] Bower H, Björkholm M, Dickman PW, et al. Life Expectancy of Patients With Chronic Myeloid Leukemia Approaches the Life Expectancy of the General Population. J Clin Oncol 2016; 34: 2851–2857.
[3] Hughes TP, Clementino NCD, Fominykh M, et al. Long‑term treatment‑free remission in patients with chronic myeloid leukemia after second‑line nilotinib: ENESTop 5‑year update. Leukemia 2021; 35: 1631–1642.
[4] Brioli A, Lomaia E, Fabisch C, et al. Management and outcome of patients with chronic myeloid leukemia in blast phase in the tyrosine kinase inhibitor era – analysis of the European LeukemiaNet Blast Phase Registry. Leukemia 2024; 38: 1072–1080.
[5] Hornak T, Mayer J, Cicatkova P, et al. De novo accelerated phase of chronic myeloid leukemia should be recognized even in the era of tyrosine kinase inhibitors. Am J Hematol 2024; 99: 763–736.
[6] Bosi GR, Fogliatto LM, Vanelli Costa TE, et al. What happens to intolerant, relapsed or refractory chronic myeloid leukemia patients without access to clinical trials? Hematol Transfus Cell Ther 2019; 41: 222–228.
[7] Jamy O, Godby R, Sarmad R, Costa LJ. Survival of chronic myeloid leukemia patients in comparison to the general population in the tyrosine kinase inhibitors era: A US population‑based study. Am J Hematol 2021; 96: E265–E268.
[8] Perusini MA, Žáčková D, Kim T, et al. Mutations in myeloid transcription factors and activated signaling genes predict chronic myeloid leukemia outcomes. Blood Adv 2024; 8: 2361–2372.
[9] Rea D, Nicolini FE, Tulliez M, et al. Discontinuation of dasatinib or nilotinib in chronic myeloid leukemia: interim analysis of the STOP 2G‑TKI study. Blood 2017; 129: 846–854.
[10] Kantarjian HM, Hughes TP, Larson RA, et al. Long‑term outcomes with frontline nilotinib versus imatinib in newly diagnosed chronic myeloid leukemia in chronic phase: ENESTnd 10‑year analysis. Leukemia 2021; 35: 440–453.
[11] Žáčková D, Semerád L, Faber E, et al. Why are not all eligible chronic myeloid leukemia patients willing to attempt tyrosine kinase inhibitor discontinuation? A Czech nationwide analysis related to the TKI stopping trial HALF. Leukemia 2024; 38: 893–897.
[12] Kim Y, Go TH, Jang J, et al. Survival impact of adherence to tyrosine kinase inhibitor in chronic myeloid leukemia. Korean J Intern Med 2021; 36: 1450–1458.
[13] Hughes TP, Saglio G, Larson RA, et al. Long‑Term Outcomes in Patients with Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase Receiving Frontline Nilotinib Versus Imatinib: Enestnd 10‑Year Analysis. Blood 2019; 134(Suppl1): 2924.
[14] Saussele S, Krauss MP, Hehlmann R, et al. Impact of comorbidities on overall survival in patients with chronic myeloid leukemia: results of the randomized CML study IV. Blood 2015; 126: 42–44.
[15] Chen EY‑T, Dahlén T, Stenke L, et al. Loss in Overall and Quality‑Adjusted Life Expectancy for Patients With Chronic‑Phase Chronic Myeloid Leukemia. Eur J Haematol 2025; 114: 334–342.
[16] Hochhaus A, Saglio G, Hughes TP, et al. Long‑term benefits and risks of frontline nilotinib vs imatinib for chronic myeloid leukemia in chronic phase: 5‑year update of the randomized ENESTnd trial. Leukemia 2016; 30: 1044–1054.
[17] Efficace F, Baccarani M, Breccia M, et al. Health‑related quality of life in chronic myeloid leukemia patients receiving long‑term therapy with imatinib compared with the general population. Blood 2011; 118: 4554–4560.
[18] Breccia M, Cucci R, Marsili G, et al. Deep Molecular Response Rate in Chronic Phase Chronic Myeloid Leukemia: Eligibility to Discontinuation Related to Time to Response and Different Frontline TKI in the Experience of the Gimema Labnet CML National Network. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2025; 25: e34–e39.
[19] Zackova D, Klamova H, Dusek L, et al. Imatinib as the first‑line 32 treatment of patients with chronic myeloid leukemia diagnosed in the chronic phase: Can we compare real life data to the results from clinical trials? Am J Hematol 2011; 86: 318–321.
[20] Busque L, Beaudet M‑É, Harnois M, et al. Switching TKIs during CML therapy is frequent, mostly driven by intolerance, and does not affect survival: a prospective Quebec registry study. Blood Cancer J 2025; 15: 35.
[21] Akard LP, Albitar M, Hill CE, Pinilla‑Ibarz J. The “Hit Hard and Hit Early” Approach to the Treatment of Chronic Myeloid Leukemia: Implications of the Updated National Comprehensive Cancer Network Clinical Practice Guidelines for Routine Practice. Clin Adv Hematol Oncol 2013; 11: 421–432.
[22] Foulon S, Cony‑Makhoul P, Guerci‑Bresler A, et al. Health state utility and quality of life measures in patients with chronic myeloid leukemia in France. Qual Life Res 2021; 30: 2021–2032.
[23] La Rosée P, Pfirrmann R, Fabisch C, et al. Improved Tolerability With Dasatinib 5 Days Compared to 7 Days per Week in Patients With Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase. Final Results of the DasaHiT Trial. EHA 2024; 422276; S172.
[24] Mahon FX, Pfirrmann R, Dulucq S, et al. European Stop Tyrosine Kinase Inhibitor Trial (EURO‑SKI) in Chronic Myeloid Leukemia: Final Analysis and Novel Prognostic Factors for Treatment‑Free Remission. J Clin Oncol 2024; 42: 1875–1880.
[25] SPC Scemblix. Dostupné na: https://www.ema.europa.eu/cs/documents/product‑information/scemblix‑epar‑product‑information_cs.pdf
[26] Mauro MJ, Hughes TP, Kim D‑W, et al. Asciminib monotherapy in patients with CML‑CP without BCR::ABL1 T315I mutations treated with at least two prior TKIs: 4‑year phase 1 safety and efficacy results. Leukemia 2023; 37: 1048–1059.
[27] Cortes JE, Sasaki K, Kim D‑W, et al. Asciminib monotherapy in patients with chronic‑phase chronic myeloid leukemia with the T315I mutation after ≥1 prior tyrosine kinase inhibitor: 2‑year follow‑up results. Leukemia 2024; 38: 1522–1533.
[28] Cortes JE, Lang F, Rea D, et al. Asciminib in combination with imatinib, nilotinib, or dasatinib in patients with chronic myeloid leukemia in chronic or accelerated phase: phase 1 study final results. Leukemia 2025; 39: 1124–1134.
[29] Hochhaus A, Kim D‑W, Cortes JE, et al. Asciminib monotherapy in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase without BCR::ABL1T315I treated with at least 2 prior TKIs: Phase 1 final results. Leukemia 2025; 39: 1114–1123.
[30] Mauro MJ, Minami Y, Hochhaus A. Sustained Efficacy and Safety with Asciminib After Almost 4 Years of Median Follow‑Up From ASCEMBL, a Phase 3 Study of Asciminib vs Bosutinib in Patients With Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase after ≥2 Prior Tyrosine Kinase Inhibitors: An End of Study Treatment Update, Including Results from the Switch Population. Blood 2023; 142: 4536.
[31] Mauro MJ, Minami Y, Hochhaus A, et al. Asciminib remained superior vs bosutinib in late‑line CML‑CP after nearly 4 years of follow‑up in ASCEMBL. Blood Adv 2025; 9: 4248–4259.
[32] Rea D, Boquimpani C, Mauro MJ, et al. Health‑related quality of life of patients with resistant/intolerant chronic phase chronic myeloid leukemia treated with asciminib or bosutinib in the phase 3 ASCEMBL trial. Leukemia 2023; 37: 1060–1067.
[33] Khanna A, Small H, Lutchman D, et al. ASC4REAL: efficacy and tolerability comparison between ascembl study, a phase 3 randomized clinical trial (RCT), and consolidated Real‑world (RW) evidence with asciminib in CML patients beyond 2 TKIs. Blood 2024; 144(Suppl 1): 4527.
[34] Hochhaus A, le Coutre P, Milojkovic D, et al. Asciminib shows high efficacy and favorable tolerability at 80 mg once daily and 40 mg twice daily in patients with chronic phase chronic myelogenous leukemia previously treated with ≥2 tyrosine kinase inhibitors: primary analysis from the ASC4OPT study. Blood 2024; 144(Suppl 1): 4526.
[35] Atallah EL, Wei D, Latremouille‑Viau D, et al. Real‑World Evaluation of Treatment Patterns and Clinical Outcomes among Patients With Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase Treated With Asciminib in Clinical Practice in the United States. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2025; 25: 178–7.e2.
[36] Hochhaus A, Wang J, Kim D‑W, et al. Asciminib in Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia. N Engl J Med 2024; 391: 885–898.
[37] Hochhaus A, et al. HemaSphere 2025; 9(S1): S166.
[38] Hochhaus A, et al. HemaSphere 2025; 9(S1): PS1588.
[39] Cortes JE, Hochhaus A, Hughes TP, et al. Asciminib (ASC) demonstrates favorable safety and tolerability compared with each investigator‑selected tyrosine kinase inhibitor (IS TKI) in newly diagnosed chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML‑CP) in the pivotal phase 3 ASC4FIRST study. Blood 2024; 144(Suppl 1): 475.
[40] Yeung DT, Shanmuganathan N, Reynolds J, et al. Asciminib monotherapy as frontline treatment of chronic‑phase chronic myeloid leukemia: results from the ASCEND study. Blood 2024; 144: 1993–2001.
[41] Yeung DT, Shanmuganathan N, Reynolds J, et al. Update of the ascend‑CML study of Frontline Asciminib: high rate of optimal response and resistance due to mutations is rare. Blood 2024; 144(Suppl 1): 476.
[42] Cortes JE, Hughes TP, Wang J, et al. Asciminib Demonstrates Superior Efficacy and Safety in Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia in the ASC4FIRST Trial. Blood 2025; https://doi.org/10.1182/blood.2025029210
[43] Issa GC, et al. Presented at: SOHO 2024 Annual Meeting; September 4–7, 2024.
[44] Houston TX, and virtual. Poster CML‑345.
[45] Žáčková D, et al. ESHCML 2025, Estoril, Portugal, 10–12 October 2025.
[46] SPC Glivec. Dostupné na:https://www.ema.europa.eu/cs/documents/product‑information/glivec‑epar‑product‑information_cs.pdf
[47] SPC Tasigna. Dostupné na: https://www.ema.europa.eu/cs/documents/product‑information/tasigna‑epar‑product‑information_cs.pdf