Farmakoterapie kardiovaskulárních chorob na počátku třetího milenia – současnost a výhledy

Obor kardiologie zaznamenal na přelomu tisíciletí nebývalý rozmach. Začaly se používat nové invazivní léčebné techniky, objevy v oblasti molekulární kardiologie vedly k rozvoji velkého množství nových léčiv. Přímo exploze klinických studií umožňuje prosazovat v kardiologii zásady Evidence Based Medicine. Příspěvek podává přehled dosažených možností a výhledů farmakoterapie v kardiologii.

Poslední kongres Evropské kardiologické společnosti ve Stockholmu ukončil její předseda těmito slovy: „Je krásné být kardiologem v tomto převratném období, na počátku nového milenia."

Konec druhého tisíciletí zaznamenal nebývalý rozmach kardiologie. Na jedné straně nastupují  nové invazivní léčebné techniky, na straně druhé  objevy molekulární kardiologie umožňují nebývalý rozvoj nových farmak.  Několik posledních desetiletí dvacátého století přineslo explozi kontrolovaných klinických studií. Není jistě náhodou, že právě v kardiologii se nejdříve prosadily zásady Evidence Based Medicine (EBM, medicíny založené na důkazech). Důvodem je zejména obrovské množství finančních prostředků spotřebovaných na léčbu nemocných s kardiovaskulárními chorobami a skutečnost, že na tyto choroby umírá polovina lidí  současné světové populace.

Farmakoterapie rizikových faktorů aterogeneze

V oblasti léčby hypertenze přineslo poslední desetiletí řadu poznatků. Předně byla potvrzena důležitost léčby systolické hypertenze u starších osob (studie SHEP, STOP a MRC), byly postupně snižovány cílové hodnoty krevního tlaku v léčbě hypertenze (studie HOT aj.) či byla potvrzena rovnocennost „klasických" antihypertenziv, diuretik a b-blokátorů, s nověji zavedenými inhibitory ACE a blokátory kalciového kanálu druhé generace (Syst-Eur). Nedaří se však podstatně zvýšit podíl hypertoniků s optimální kontrolou tlaku. I proto se hledají účinnější antihypertenziva s lepší snášenlivostí.

Z perspektivních antihypertenziv je nutné zmínit především inhibitory vazopeptidáz (VIP). Tyto tzv. duální inhibitory blokují nejen účinek ACE, ale i  účinek neutrálních endopeptidáz (NEP), a tak inhibují konverzi angiotenzinu I na II a degradaci bradykininu mnohem účinněji než inhibitory ACE (obr. 1). Další jejich předností je, že zpomalují inaktivaci důležitých natriuretických vazopeptidů, jako ANP, BNP, CNP či adrenomedulinu. Vedle mohutného vazodilatačního je tak přítomen i natriuretický účinek. Před uvolněním do praktického používání je omapatrilat, jenž v klinických studiích normalizoval hypertenzi lépe než řada zavedených antihypertenziv. Nadměrný optimismus však do určité míry zmrazily čerstvě uvolněné výsledky studie OCTAVE. Větší antihypertenzní potenciál je zaplacen mírným vzestupem výskytu angioedému. Paralelně s omapatrilatem probíhají studie s dalšími zástupci skupiny, se sampatrilatem a gemopatrilatem.

Vzhledem k tomu, že blokáda degradace natriuretických peptidů se projeví až při relativně vyšších dávkách VIP,  zkouší se léčiva selektivně blokující neutrální peptidázy, tzv. inhibitory neutrálních peptidáz (inhibitory NEP). Největší zkušenosti jsou zatím s candoxatrilem, který byl vyvíjen nejprve k léčbě srdečního selhání, nicméně pro výrazný hypotenzní účinek se ověřuje možnost v léčbě hypertenze. Vlastní diuretický a natriuretický účinek je srovnatelný s furosemidem, výhodou je však, že léčba inhibitory endopeptidáz neaktivovala nežádoucím způsobem systém renin-angiotenzin, naopak hladina např. ANP významně stoupla.

Další, velmi intenzivní výzkum se soustředil na „zapomenutý hormon" aldosteron a možnosti jeho blokády. Od šedesátých let, kdy byl zaveden blokátor aldosteronových receptorů spironolacton do léčby hypertenze, se zájem o tuto oblast obnovil až po zjištění, že mineralokortikoidní receptory jsou přítomny též v myocytech a fibroblastech srdečních komor i cévní stěny. Jejich blokáda zabraňuje jak remodelaci arterií, tak remodelaci levé komory srdeční. Novinkou je blokátor aldosteronových receptorů eplerenon, který má na rozdíl od spironolactonu minimální afinitu k androgenním a gestagenním receptorům. V předběžných výsledcích studie 4E byl dokumentován příznivý vliv na regresi hypertrofie levé komory i na organoprotekci, který byl výrazně potencován současným podáním inhibitoru ACE.

Zajímavou inovací již zavedených antihypertenziv je vnesení skupiny uvolňující oxid dusnatý (přirozený vazodilatátor) do původní molekuly. Vedle „klasického" účinku je navíc přidán či potencován účinek vazodilatační. V klinickém zkoušení je např. přípravek NCX-900, kde molekula enalaprilu  byla  modifikována tak, aby  uvolnila NO (navěšením donátorové skupiny), účinek inhibitoru ACE byl zachován.

Novinkou, zavedenou na trh již v řadě zemí, je vazodilatačně působící blokátor dopaminových D1 receptorů – fenoldopam, určený k parenterální léčbě hypertenzních krizí.

Snad největší rozvoj zaznamenala farmakologie léčby dyslipidémií (obr. 2). Zlatým standardem léčby hypercholesterolémie se staly statiny. Úctyhodné množství primárně (WOSCOPS, AFCAPS/TexCAPS) i sekundárně preventivních studií (4S, CARE, LIPID, MIRACL) dokumentuje pokles celkové mortality řádově o 30 %. Podobně došlo také ke snížení výskytu koronárních a mozkových příhod i kritických ischémií končetin. Přínosem posledních let jistě bylo i objasnění mechanismu působení fibrátů, které zasahují do regulačních proteinů řídících syntézu lipoproteinové lipázy a řady apolipoproteinů, tzv. PPARs. Naproti tomu stále trvají rozpaky nad zhodnocením významu této skupiny. V rámci primární prevence se nepodařil doložit dopad na pokles mortality (HHS). V sekundární prevenci pouze u nemocných s nízkým antiaterogenně působícím HDL došlo ve studii Va-HIT ke snížení úmrtnosti o 7,5 %, naopak studie BIP u nemocných s hraničně vyššími hodnotami cholesterolémie a triglyceridémie neprokázala ovlivnění mortality ani morbidity.

Perspektivy nových výzkumů v oblasti léčby hyperlipidémií jsou slibné. V příštím roce je očekáváno uvedení nového statinu – rosuvastatinu, jehož předností je zatím nejvýraznější vliv na aterogenní LDL a velká terapeutická šíře od 1 mg (snížení LDL o 35 %) do 80 mg (snížení LDL o 67 %). Obdobné parametry má japonský statin s kódovým označením NK-104, který byl bohužel zatím testován jen na asijské populaci.

Z nových skupin se velké naděje vkládají do inhibitorů transportu žlučových kyselin. Do této skupiny patří již dříve užívané pryskyřice (např. cholestyramin) vážící sterolové jádro a specifické neabsorbovatelné inhibitory resorpce žlučových kyselin v  ileu (Na+/bile acid cotransporter inhibitors – IBAT). Na rozdíl od pryskyřic jsou IBAT, díky své sofistikované struktuře, podstatně lépe snášeny a neinterferují s absorpcí jiných léčiv (obr. 3a, 3b). V klinických studiích se ukázalo, že blokáda enterohepatálního cyklu žlučových kyselin např. colesevelamem vede k podstatnému snížení zejména LDL cholesterolu (asi o 40 %). Hlavním těžištěm má být kombinační léčba  se statiny. Podobnou skupinou, opět pro kombinační léčbu, jsou inhibitory reabsorpce cholesterolu v enterocytu. Příkladem těchto selektivně působících léčiv je ezetimib. Snížení plazmatických hladin LDL cholesterolu se pohybovalo kolem 20 %.

Nejasný mechanismus hypolipidemického působení je u vyšších alifatických alkoholů izolovaných z cukrové třtiny – policosanolu. Pravděpodobný je útlum syntézy sterolového jádra v časné fázi steroidogeneze či působení na úrovni blokády reabsorpce cholesterolu v enterocytu. Překvapivý je počet kontrolovaných studií dokumentujících významný pokles LDL a vzestup HDL, nicméně mortalitní či morbiditní data chybějí. Jaký bude konečný osud tohoto hypolipidemika, je zatím otázkou.

Slibnou novinkou v léčbě dyslipidémií jsou též inhibitory acyl-CoA : cholesterol- -acyltransferázy (inhibitory ACAT), které blokují reesterifikaci cholesterolu v řadě tkání, zejména v játrech. Tímto působením blokují též akumulaci cholesterolu v makrofázích se snížením tvorby pěnových buněk. Příkladem této řady hypolipidemik je avasimib.

Za perspektivní směr vývoje je pokládán výzkum zaměřený na cílenější zásah do výše zmíněných regulačních proteinů (PPARs). Perspektivy léčby dyslipidémií se tak dostávají do komplexnějších vztahů s trendy léčby diabetu.

Antitrombotická, protidestičková a fibrinolytická léčba

Inhibice koagulace lze dosáhnout řadou způsobů: blokádou účinku trombinu (přímými či nepřímými inhibitory), zamezením aktivace protrombinu na trombin či inhibicí iniciace koagulace nebo posílením přirozené antikoagulační odpovědi organismu (tab. 1, obr. 4).

Poslední léta získaly v oblasti antitrombotik nadvládu nízkomolekulární hepariny (LMWH). Patří k nepřímým blokátorům trombinu, neboť blokují trombin zprostředkovaně – aktivací antitrombinu. Ve srovnání s nefrakcionovaným heparinem byla jejich hlavní předností dobrá předvídatelnost účinku a lepší snášenlivost. Řada klinických studií dokumentovala výhodnost v klasických indikacích, jakými je profylaxe trombembolické nemoci a  léčba žilních trombóz. Nověji bylo ukázáno, že též u nestabilních forem ICHS (studie ESSENCE, TIMI-11b a FRAXIS) či v profylaxi trombotické reokluze při fibrinolytické léčbě (studie ASSENT-3, INTERACT) byly enoxaparin a nadroparin výhodnější než nefrakcionovaný heparin.

Ani léčba LMWH není optimální, terapie neovlivní trombin vázaný fibrinem nebo faktorem Xa. Proto bylo mnoho úsilí vynaloženo do vývoje přímých inhibitorů trombinu. V první generaci vycházející z hirudinu (bivalirudin, desirudin, lepirudin) byl klinický účinek s LMWH srovnatelný, přetrvávala však nadále nutnost parenterální aplikace. Tak se objevila řada tzv. nekovalentních inhibitorů trombinu, účinných i perorálně. Zdá se, že nejperspektivnější a v klinickém zkoušení nejdále je melagatran (resp. jeho proléčivo ximelagatran). Pravděpodobnými indikacemi bude léčba žilních trombóz a profylaxe trombembolické nemoci různé etiologie, včetně fibrilace síní. V pilotních klinických studiích (SPORTIF, TRIVE) byl ximelagatran nejméně stejně účinný jako klasická léčba LMWH či warfarinem. Nespornou výhodou byla možnost perorální léčby a dlouhodobý účinek bez nutnosti monitorace. Nevýhodou je neznalost specifického antidota, i když i zde se zdá, že analoga trombinu s minimální afinitou k inhibitoru, avšak se zachovanou proteolytickou aktivitou, by mohla tento problém vyřešit. Reverzibilní blokádou aktivního místa trombinu působí  též parenterálně podávaný argatroban, syntetický analog argininu. Tento inhibitor byl již uvolněn k léčbě heparinem indukované trombocytopenie, v současné době je dále zkoušen  u nemocných s nestabilní anginou, po koronární angioplastice a v kombinaci s fibrinolytikem (t-PA) u akutního infarktu. Méně klinických zkušeností je s kovalentními inhibitory trombinu, syntetickými tripeptidy (např. efegatran), vážícími se na aktivní místo trombinu.

Alternativou LMWH jsou pentasacharidy, selektivně blokující přímo faktor Xa. Syntetické pentasacharidy jsou analoga pentasacharidové sekvence heparinu, která zprostředkovává interakci s antitrombinem. Jejich výhodou je jednoduché dávkování, dlouhá doba účinku, dobrý a vysoce předvídatelný účinek, nevýhodou je neznalost antidota. Prototypem této skupiny syntetických pentasacharidů je např. Org31540/ SR90107A s možností subkutánní aplikace jedné fixní dávky u všech nemocných. Srovnání s LMWH v indikaci profylaxe žilních trombóz u ortopedických nemocných ukazuje významné, více než trojnásobné snížení trombotických a tromboembolických komplikací při podávání 3 mg pentasacharidu (studie Pentathlon).

Velké naděje jsou upírány k inhibitoru tkáňového faktoru (Tissue Factor Pathway Inhibitor – TFPI). Tkáňový faktor je totiž významný prokoagulační činitel uplatňující se též při vzniku sekundárního trombu vedoucího k infarktu myokardu. Zkušenosti s rekombinantním TFPI u akutních koronárních příhod jsou velmi slibné. Podobně se zkoušejí rekombinantní technikou získané přirozené proteiny s antikoagulační aktivitou. Tyto faktory stimulují přirozenou antikoagulační pohotovost organismu. Studie s rekombinantním proteinem C či s rekombinantním trombomodulinem jsou ve III., resp. II. fázi klinického zkoušení.

V oblasti antitrombotik typu antivitaminu K nejsou pozorovány převratné změny. Za zmínku však stojí velký rozmach domácího sledování INR pomocí bed-side monitorů. Z nových studií je třeba uvést sekundárně preventivní studii WARIS II dokumentující výhodnost kombinace malých dávek (75 mg) kyseliny acetylsalicylové (ASA) s warfarinem (s INR lehce nad 2). Mortalita při této kombinaci klesla téměř o třetinu proti klasické léčbě ASA i proti monoterapii warfarinem.

Významnou skupinou v kardiologii jsou protidestičková léčiva. Vzhledem k tomu, že působí na různých úrovních, je možné je s výhodou kombinovat. Protidestičková léčiva lze rozdělit podle místa účinku (tab. 2). Trombocyty je možné inhibovat ve fázi adheze, aktivace nebo agregace, popř. můžeme potencovat jejich stabilitu.

Ve fázi adheze lze inhibovat vazbu destičky na obnažená kolagenní vlákna buď na úrovni destičkových receptorů, nebo blokádou von Willebrandova faktoru, který vlastní vazbu zprostředkovává. Slibnou cestou se pustil výzkum v oblasti inhibitorů glykoproteinových receptorů Ib/IIa. Zkouší se blokáda kyselinou aurintrikarboxylovou, heterogenní směsí polykarboxylových polymerů nebo proteiny izolovanými z jedu Bothrops jararaca. Alternativní cestou jsou inhibitory von Willebrandova faktoru (např. nefunkčními fragmenty vWF obsazujícími vazebná místa). Blokáda na tomto místě zabrzdí vazbu trombocytu na obnažená kolagenní vlákna, zabrání jejich adhezi, aktivaci a pozdější agregaci. Bohužel inhibice na úrovni adheze destiček zatím zůstává ve fázi preklinické.

Blokády aktivace destiček je možné dosáhnout na několika úrovních (tab. 2). Vedle klasické kyseliny acetylsalicylové se osvědčují  antiagregancia na bázi blokády destičkových receptorů ADP (typu P2Y1). Původní ticlopidin je nahrazován výhodnějším clopidogrelem, který má rychlý nástup účinku i lepší snášenlivost. Vzhledem k tomu, že blokáda receptorů P2Y1 není schopna inhibovat všechny ADP receptory aktivace destiček, pokračuje intenzivně výzkum blokátorů zasahujících též na receptorech P2YAD. V současné době se léčba clopidogrelem stává standardem v řadě vyspělých zemí v indikaci sekundární prevence (studie CAPRIE), léčby akutních koronárních syndromů (studie CURE) a v prevenci okluze tepny po koronární intervenci, zvláště po implantaci stentu. V těchto indikacích zpravidla nenahrazuje kyselinu acetylsalicylovou, ale optimálního účinku je dosaženo v kombinaci.

V některých evropských zemích byla zavedena léčba triflusalem. Inhibice aktivace je dána blokátou cyklooxygenázy (COX), podobně jako u kyseliny acetylsalicylové. Výhodou však je, že inhibice je omezena na destičkovou COX a endoteliální je neovlivněna. Syntéza prostaglandinu je tak plně zachována. V kombinaci s fibrinolytikem u akutního infarktu byl účinek triflusalu srovnatelný s kyselinou acetylsalicylovou, významně však ubylo nitrolebních krvácení (studie TIM). Účinek triflusalu byl potvrzen i u nemocných s nestabilní anginou či u nemocných s trombotickým iktem.

Na úrovni tromboxanové cesty aktivace jsou po triflusalu asi nejslibnější výsledky prvních klinických studií s ridogrelem, kombinovaným blokátorem receptoru TXA2 a tromboxansyntázy. V pilotní studii RAPT, kde byl porovnáván s kyselinou acetylsalicylovou u nemocných s akutním infarktem léčeným fibrinolýzou, byl pozorován trend k poklesu kardiovaskulárních příhod (13 % vs. 19 %) při léčbě ridogrelem. V preklinické oblasti zůstávají blokátory trombinových destičkových receptorů PAR-1. Jejich účinek je založen zpravidla na principu protilátek proti vlastnímu receptoru. Jiným mechanismem působí trombostatin, degradační oligopeptidový produkt bradykininu o pěti aminokyselinách, který se váže přímo na aktivní místo receptoru. Studie na zvířecích modelech ukázaly, že trombostatin zabránil vzniku destičkového trombu po poškození cévy.

Souběžně s vývojem selektivních blokátorů destičkových receptorů aktivace jsou vyvíjena léčiva s komplexním působením. Příkladem je anagrelid, který inhibuje aktivaci destiček po řadě podnětů (ADP, trombin, kyselina arachidonová, kolagen aj.). Bohužel při dlouhodobé aplikaci se objevuje trombocytopenie, takže anagrelid je zkoušen pouze u akutních koronárních syndromů.

V oblasti protidestičkových léčiv inhibujících agregaci – blokátorů glykoproteinových receptorů IIb/IIIa se oddělily dvě skupiny: parenterálně aplikované (abciximab, tirofiban a eptifibatid) a perorálně účinné „fibany". Obecně je nutné konstatovat určité zklamání z fibanů. V celé řadě studií v rámci léčby akutních koronárních příhod, v rámci sekundární prevence či koronárních intervencí (např. OPUS, SYMPHONY, EXCITE) se očekávané výhody nepotvrdily. Předpokládá se, že příčinou selhání první generace fibanů je velmi krátký disociační poločas, tj. slabá vazba ke glykoproteinovému  destičkovému receptoru v kombinaci s krátkým biologickým poločasem. Proto je intenzivně vyvíjena, a především klinicky zkoušena druhá generace fibanů s dlouhým biologickým poločasem a pevnější vazbou k receptoru. Pevnost této vazby srovnatelnou s abciximabem má např. roxifiban. Vzhledem k nadějným výsledkům studií II. fáze probíhá rozsáhlejší studie ROCKET. Srovnatelnou dobu účinku (t1/2 nad 24 hod.) s roxifibanem a pevnou vazbu na receptor má též cromofiban. Možnost nitrožilního podání fradafibanu  s následným přechodem na perorálně účinný analog lefradafiban, opět s výhodnějšími farmakokinetickými parametry, se testuje. Nicméně i když jsou na obzoru slibné molekuly a nové indikace, dosavadním těžištěm léčby blokátory GP IIb/IIIa zůstávají akutní formy ICHS a koronární intervence u skupiny parenterálních blokátorů.

V oblasti fibrinolytik (tab. 3) se vývoj ubírá cestou variant aktivátoru tkáňového plazminogenu (t-PA) modifikovaných genetickým  inženýrstvím. Tato analoga (např. tenectepláza) zpravidla vedou k prodloužení doby působení, zvýšení rezistence k inaktivaci inhibitorem aktivátoru plazminogenu (PAI-1) a ke zvýšené specificitě k fibrinu. Jiná větev vývoje spěje k deplečním variantám t-PA (např. retepláza). Klinické studie zatím neprokázaly zásadní přínos těchto nových léčebných postupů. Tento neúspěch vede ke zkoušení zcela nových fibrinolytik. Jedním z nich je stafylokináza, váže se s plazminogenem, který aktivuje podobně jako streptokináza. Na rozdíl od ní však neindukuje systémovou aktivaci plazminu. Komplex plazmin/stafylokináza, je-li vázán na fibrin, je relativně rezistentní k inaktivaci a2-antiplazminem, což dovoluje preferenční aktivaci plazminu na povrchu fibrinu. Vedle větší účinnosti je u stafylokinázy pravděpodobná též větší bezpečnost.

Dalším slibným směrem se zdá hledání látek urychlujících vlastní fibrinolýzu. Příkladem jednoho z těchto přístupů jsou inhibitory prokarboxypeptidázy B. Tato peptidáza za fyziologických podmínek tlumí fibrinolýzu odštěpením lysinových zbytků fibrinu. Odstranění těchto reziduí snižuje afinitu fibrinolytik k fibrinu. Blokáda prokarboxypeptidázy B tak výrazně akceleruje vlastní fibrinolytický proces.

Co nového na poli antiarytmik?

V arytmologii lze pozorovat určitý odklon od farmakoterapie, stále více se prosazují  intervenční techniky typu ablací či implantací kardioverterů-defibrilátorů (ICD). Od doby zpochybnění bezpečnosti antiarytmik I. třídy  (studie CAST) je patrný výrazný trend ověřování bezpečnosti všech antiarytmik na vysoce rizikových populacích, zejména u nemocných s akutními formami ICHS či se srdečním selháním. Bezpečnost se prověřuje dříve, než je testován vlastní antiarytmický účinek.

Nicméně i zde lze nalézt zajímavé molekuly, pozornost se soustřeďuje na antiarytmika III. třídy nebo se hledají netradiční cesty. V kategorii antiarytmik III. třídy byl do klinické praxe nedávno zaveden azimilid, blokující rychlý i pomalý kaliový kanál. Jeho hlavními indikacemi je restaurace a udržení sinusového rytmu u fibrilace síní a adjuvantní léčba u ICD, vedoucí k omezení počtu výbojů. Podobně působí dofetilid. Vedle blokády kaliového kanálu urychluje též zpětný sodíkový proud. Jeho účinek u fibrilace síní (udržení sinusového rytmu, zlepšení kvality života a snížení nutnosti hospitalizace bez ovlivnění prognózy) byl patrný i u nemocných se srdečním selháním (EMERALD, DIAMOND CHF). V kategorii nově vyvíjených antiarytmik III. třídy se jako velice slibný jeví dronedaron, nejodový analog amiodaronu, účinkující podobně jako amiodaron na více úrovních.  Testován je ve stejných indikacích jako amiodaron,  výhodou by měla být lepší snášenlivost. Podobně je vyvíjen analog ibutilidu s delší dobou účinku – trecetilid. Poslední z řady  je tedisamil, vedle vlastností antiarytmika III. třídy je přítomna inhibice depolarizace sinusového uzlu (bradykardizující účinek).  Potvrzena byla účinnost u nemocných s anginou pectoris, v této indikaci probíhá registrační řízení u FDA, zkouší se u fibrilace síní.

Podobný mechanismus účinku, tj. blokádu kanálu I(T0) v síních jako tedisamil, má také ivabradin. Jeho předností však je absence účinku na kaliový kanál, a nepatří tak k antiarytmikům III. třídy. Ivabradin je proto označován jako inhibitor sinusového uzlu. Klinický účinek (zpomalení sinusového rytmu) je podobný b-blokátorům, chybí však negativně inotropní i dromotropní účinek a metabolický účinek. Vedle antiarytmického účinku se zdá být hlavní indikací ivabradinu angina pectoris. Po velmi nadějných závěrech II. fáze klinického zkoušení probíhají  studie III. fáze, výsledky části z nich se očekávají na kongresu ESC v létě 2002.

Nové postupy v léčbě ischémie myokardu a ischémie končetin

Vedle standardní antianginózní léčby vedoucí ke zlepšení koronární perfuze a snížení myokardiálních nároků byla zavedena nová skupina metabolicky aktivních léků, které zlepšují energetické hospodářství myokardu a snižují tkáňovou acidózu. Principem je převedení energeticky nevýhodné b-oxidace mastných kyselin v myokardu na výhodnější glykolýzu. Po již užívaném inhibitoru ketoacyl-CoA thiolázy trimetazidinu je slibný též podobně působící ranolazin, obě látky inhibují utilizaci mastných kyselin v Krebsově cyklu a preferují glykolýzu. Nedávno zveřejněná kontrolovaná  studie TRIMPOL, splňující kritéria EBM, dokumentovala významné zlepšení tolerance zátěže při přidání trimetazidinu ke stávající léčbě, v současné době probíhají studie s retardovanou formou přípravku. Rovněž  ranolazin má dobře dokumentovaný antianginózní účinek. Ve studii CARISA bylo dosaženo zlepšení tolerance zátěže při přidání ranolazinu k b-blokátoru či  k blokátoru kalciového kanálu. Stimulace glykolýzy může být dosaženo blokádou transportu mastných kyselin do mitochondrie. Na této úrovni působí  inhibitor karnitinpalmitoyltransferázy etomoxir, který inhibuje transport long-chain acyl-CoA do mitochondrie. Vedle léčby myokardiální ischémie jsou trimetazidin a etomoxir zkoušeny též v léčbě srdečního selhání.

Relativně starším, i když málo známým, antianginózním lékem je nicorandil. Mechanismem jeho působení je aktivace kaliového kanálu a při užití vyšších dávek se na výsledné vazodilataci spolupodílí uvolnění oxidu dusnatého. Samotná aktivace draslíkového kanálu působí stejně jako ischemický preconditioning. Důvodem, proč zde zmiňuji nicorandil, jsou nedávné výsledky studie IONA, která jako první ukázala, že přidání vazodilatancia ke stávající léčbě zlepší morbiditu/mortalitu. Rozšíření stávající léčby o nicorandil po dobu 1–3 let u nemocných s anginou pectoris vedlo k významnému snížení kombinovaného ukazatele (KV úmrtí, IM či nestabilní AP) o 17 %.

Nadějnou skupinou zlepšující jak myokardiální perfuzi (prodloužením diastoly), tak snižující metabolické nároky jsou inhibitory sinusového uzlu. Účinek ivabradinu  a tedisamilu byl probrán v podkapitole antiarytmik.

Další, zcela převratnou, metodou je léčebná angioneogeneze. Princip spočívá v navození migrace proliferace endotelií i ostatních buněčných elementů cévní stěny a vytvoření de novo tepenného zásobení, tedy biorevaskularizace. Vlastním podnětem jsou rekombinantní technikou získané růstové faktory aplikované lokálně nebo vnesením genetické informace (DNA či RNA kódující tyto růstové faktory) pomocí virového vektoru přímo do endoteliálních buněk v místě proximálního pahýlu okludované tepny. Vlastních růstových faktorů je řada, nejslibnější se zdají být působky z placenty (PLGF), Hypoxia Inducible Factor (HIF2a), basic Fibroblast Growth Factor (bFGF) či Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF).

Nejoptimističtější jsou výsledky s léčbou kritické ischémie končetin, v léčbě anginy pectoris se zatím přešlapuje na místě. Zatím je patrné, že přímá aplikace mitogenů dosud zklamala, nicméně výsledky genové terapie jsou optimističtější a zde lze očekávat přínos i v oblasti koronární. Zcela čerstvou novinkou jsou pokusy o zlepšení novotvorby cév blokádou přirozeného inhibitoru angiogeneze endostatinu.

Ve farmakoterapii kritické ischémie končetin se zlatým standardem již před lety staly prostanoidy. V léčbě klaudikací však příbývají doklady o účinku nového, v USA již registrovaného, léčiva cilostazolu.  Mechanismem jeho účinku je inhibice fosfodiesterázy III vedoucí ke zpomalení degradace cAMP. Výsledkem vzestupu  cAMP v hladké svalovině stěny cévní je vazodilatace, vzestup koncentrace v trombocytech vede k inhibici agregace. V osmi studiích III. fáze s téměř třemi tisíci nemocnými byl cilostazol srovnáván s placebem i pentoxifyllinem. Prodloužení klaudikačních vzdáleností bylo vysoce významné.

Závěrem této podkapitoly je nutné se krátce zmínit o nových možnostech farmakologického ovlivnění vývoje restenóz po PTCA. Velká řada testovaných látek se zdála být v pilotních studiích slibnou, nicméně v rozsáhlejších testech se jejich účinek nepotvrdil. Poslední série výsledků byla zveřejněna na kongresu ACC  v březnu 2002. Nepotvrdila se přednost stentů potažených heparinem, zato velice slibné jsou výsledky se stenty potaženými přirozeně se vyskytujícím antibiotikem sirolimem. Ve studii RAVEL nebyla pozorována v sirolimové větvi po dobu 6 měsíců žádná restenóza, zatímco při užití nepotaženého stentu byla frekvence restenóz  26 % a u diabetiků dokonce 42 %. Nová data po roce stále ukazují absenci restenóz v léčené větvi. Jistou nevýhodou těchto stentů je nedostatečná reendotelizace povrchu stentu. Pro vyšší riziko trombotické okluze je vyžadována u sirolimových stentů dlouhodobá léčba účinným protidestičkovým lékem, zejména clopidogrelem. Alternativní postupy inhibice restenóz testují paclitaxel, tacrolimus či aktinomycin D. Výsledky se stentem krytým paclitaxelem jsou rovněž optimistické (studie ELUTES).

Nové perspektivy v léčbě srdečního selhání

Zlatým standardem léčby srdečního selhání se staly v posledním desetiletí inhibitory ACE, b-blokátory a diuretika. První dvě skupiny jsou indikovány od asymptomatických nemocných s dysfunkcí levé komory až po nejtěžší případy s klidovou dušností. V léčbě je vhodné je kombinovat, od každé skupiny lze očekávat zlepšení prognózy nemocných. Inhibitory ACE vedou k poklesu mortality mezi 20–30 % (studie SAVE, TRACE, AIRE), kardioselektivní b-blokátory snižují úmrtnost asi o třetinu (studie CIBIS II, MERIT-HF), kombinovaný a- a b-blokátor carvedilol zlepší prognózu ještě výrazněji (při metaanalýze 5 studií o 40 %). Diuretika jsou naproti tomu výhodná pouze u symptomatických nemocných, protože není doloženo, že by jejich podávání vedlo k poklesu úmrtnosti. Jedinou výjimkou je blokátor aldosteronových receptorů spironolacton, který v subdiuretických dávkách a v kombinaci s bazální léčbou inhibitory ACE, digoxinem, diuretikem či b-blokátory zlepšil prognózu u nejtěžších nemocných o více než čtvrtinu. V případě, že nelze podat inhibitor ACE nebo b-blokátor, je alternativním postupem u srdečního selhání léčba blokátorem receptorů AT1, konkrétně valsartanem (studie VAL-HEFT).

Shrneme-li dosavadní poznatky o léčbě srdečního selhání, pak léčba vedoucí ke zlepšení prognózy je léčba blokující nevýhodnou aktivaci regulačních mechanismů (sympatoadrenální aktivace a stimulace osy renin-angiotenzin-aldosteron). Naproti tomu zatím nejsou doklady o příznivém působení léčby na snížení mortality u dosud užívaných léků zaměřených na etiopatogenetické momenty (pozitivně inotropní léky či diuretika). Vzhledem k tomu, že více než polovina nemocných se srdečním selháním zemře na maligní arytmii (zejména fibrilaci komor), dalo by se předpokládat, že antiarytmika povedou ke zlepšení prognózy. Antiarytmika I. třídy nejsou u srdečního selhání vhodná a prognostický přínos amiodaronu u nemocných s chronickým srdečním selháním není jednoznačně dořešen (GESICA vs. CAMIAT, EMIAT). Jen na okraj je nutné uvést přesvědčivé výsledky nefarmakologických studií (MADIT II a MUSTT)  s implantabilnímí kardiovertery-defibrilátory (ICD), pozorován byl  pokles mortality o více než 30 %.

Z nově vyvíjených farmakologických skupin je pravděpodobně nejzajímavější skupina zvyšující kontraktilitu myokardu – inotropika.  Otázkou je, zda celý vývoj nebude mít slepý konec. u pozitivně inotropních léků pokládáme za klíčový vztah k sarkoplazmatické koncentraci kalcia. Zvýšení koncentrace vede sice ke zvýšení kontraktility, cenou za toto zvýšení však je zvýšení rizika vzniku arytmií. Příkladem inotropik zvyšujících hladinu kalcia jsou kardiotonika, inhibitory fosfodiesterázy III, b-sympatomimetika či nová skupina aktivátorů natriového kanálu. Jako perspektivní naopak vidíme farmaka zvyšující kontraktilitu bez zvýšení sarkoplazmatické koncentrace vápníku. Sem patří senzibilizátory kalcia a nová nadějná skupina látek inhibujících aktivitu fosfolambanu.

Skupina inhibitorů fosfodiesterázy III, zavedená k léčbě srdečního selhání před lety, nesplnila očekávání. Vedle zvýšení kontraktility se bohužel objevil též arytmogenní účinek vedoucí ke zvýšení mortality. Proto se tato skupina (amrinon nebo milrinon)  dnes užívá jen u kriticky nemocných k překlenutí doby do transplantace srdce.

Ve fázi preklinického výzkumu jsou aktivátory natriového kanálu. Tyto látky působí podobně jako kardiotonika, tj. zpomalují deaktivaci sodíkového kanálu v sarkolemě a zvýšením aktivity Na/Ca měniče stoupá sarkoplazmatická hladina vápníku. S kardiotoniky mají společný proarytmický účinek, na rozdíl od nich však zlepšují poddajnost levé komory (pozitivní lusitropní účinek). V současné době se testuje několik látek, příklady jsou BDF 9148 či DPI 201-106.

Z farmakologických postupů vedoucích ke zvýšení kontraktility, aniž by se zvýšila intracelulární koncentrace kalcia, jistě  stojí za uvedení skupina senzibilizátorů kalcia. Principem je zvýšení vazebné afinity kalcia k tropininu C nebo k tropomyosinu (tj. regulačních proteinů vazby aktinu-myosinu).  Ke klinickému užití byl uvolněn levosimendan, jenž má též účinek aktivátoru kaliového kanálu, a navozuje tak ve vyšších dávkách vazodilataci. Účinek i bezpečnost levosimendanu byly prověřeny v mnoha studiích. Studie LIDO dokumentovala obdobný účinek jako dobutamin při nižší mortalitě, studie RUSSLAN podobně dokumentovala pokles mortality proti placebu.

Zcela novým přístupem je ovlivnění komplexu fosfolamban/SERCA. Fosfolamban je klíčový regulační protein kontraktility. Tlumí reabsorpci kalcia do sarkoplazmatického retikula vazbou na enzym SR Ca ATPázu (SERCA). U srdečního selhání je poměr fosfolamban/SERCA vysoký a je utlumeno fyziologické kolísání kalcia během kontrakce (obr. 5). Blokádou aktivity fosfolambanu (např. quercitinem nebo kyselinou ellargovou) lze docílit nejen zvýšení kontraktility, ale i zvýšení poddajnosti komor. Alternativou je stimulace aktivity SERCA např. analogy gingerolu či plakortidy.

V léčbě akutního srdečního selhání se místo b-sympatomimetik začíná prosazovat alternativní léčba prostanoidy (alprostadilem, prostacyklinem či iloprostem). Hlavním účinkem je vedle vazodilatace a zvýšení kontraktility též úprava endoteliální dysfunkce a zlepšení perfuze myokardu. Úprava hemodynamických parametrů při léčbě např. alprostadilem byla srovnatelná s parenterálně podávanými b-sympatomimetiky.

Další léčebné postupy jsou cíleny na inhibici aktivity osy RAA. Byly již zmíněny zkušenosti  se specifickým blokátorem aldosteronových receptorů  eplerenonem u hypertenze. U srdečního selhání probíhá  velká klinická studie EPHESUS.

K léčbě chronického srdečního selhání i hypertenze je určen též inhibitor vazopeptidáz omapatrilat, zmíněný již u hypertenze. Právě zveřejněná studie OVERTURE srovnávající omapatrilat s enalaprilem ukázala pouze  mírný trend ke snížení celkové i kardiovaskulární mortality při léčbě omapatrilatem. Vysoce nadějné výsledky pilotní studie IMPRES u nemocných s méně pokročilým srdečním selháním se tak nepotvrdily.

Natriurézu a vazodilataci navozují  neurohormony ze skupiny natriuretických peptidů. U BNP (Brain Natriuretic Peptide) byl zaveden rekombinantní peptid nesiritid, u kterého  bylo prokázáno zlepšení hemodynamiky a kvality života u akutního srdečního selhání. Ve srovnání s dobutaminem bylo pozorováno  zlepšení prognózy. Ve vývoji jsou též analoga natriuretických peptidů a inhibitory degradujících peptidáz.

Jedním z vysoce prognosticky nepříznivých stavů objevujících se u srdečního selhání je hyponatrémie. Její korekce je často obtížná. O to nadějnější  je nová skupina blokátorů receptorů pro vazopresin. Tato  tzv. aquaretika zvyšují diurézu bez zvýšení natriurézy. Nepeptidový blokátor vazopresinu, tolvaptam, byl úspěšně testován právě u hyponatremických stavů, upravil depleci natria a snížil frekvenci otoků.

Poslední skupinou léčiv testovaných v léčbě srdečního selhání jsou blokátory endotelinových receptorů. Výsledky s nespecifickými blokátory, s bosentanem či tezosentanem, nejsou přesvědčivé (např. studie ENABLE), nadějnější se zdá být specifický blokátor receptorů typu A darusentan.

Důležitým etiopatogenetickým momentem u chronického srdečního selhání je aktivace řízeného zániku buňky, apoptózy. Perspektivy selektivního zabrzdění apoptotického procesu jsou, zdá se, ještě vzdálené, nicméně i zde se objevují první poznatky. Prvním přístupem je blokáda signálních proteinů a aktivačních receptorů. Zprávy jsou o preklinickém testování inhibitoru kinázy p38/MAPK s kódovým označením SB203580. Předléčení touto látkou vedlo k výraznému snížení tkáňového poškození u experimentální protrahované ischémie či k prevenci remodelace levé komory po proběhlém infarktu myokardu. Společnou cestou vedoucí k apoptóze je aktivace kaspázové kaskády, na jejímž konci je uvolnění většího kvanta degradačních enzymů, zejména desoxyribonukleázy. Selektivní inhibitor kaspázy-3, peptid s označením

ZVAD-fmk, opět vedl k výrazné blokádě vlastní apoptózy během ischémie myokardu a zabránil zhoršení funkce levé komory. Neselektivním přístupem inhibice apoptózy je léčba inhibitory ACE, blokátory receptorů AT1 či např. carvedilolem. Do jaké míry se právě inhibice apoptózy projeví na výsledném klinickém účinku u těchto léčiv s mnohočetným mechanismem účinku, není jasné.

Ze stručného přehledu současných léčebných možností i perspektiv léčby kardiovaskulárních chorob je patrná pestrá paleta terapeutických přístupů. Dalším krokem, který na sebe jistě nenechá dlouho čekat, budou genové manipulace, ale toto téma by již přesáhlo rámec příspěvku.

Závěrem se zamysleme nad úhelnými kameny, na kterých léčba kardiovaskulárních onemocnění stojí. Za jeden z největších přínosů druhé poloviny minulého století pokládáme rozřešení otázky „to treat or not to treat". Jsou mezi námi pamětníci doby, kdy například hypertenze byla pokládána „... za důležitý kompenzační mechanismus, který nemá být léčen ani v případě, že jsme přesvědčeni, že se nám to zdaří..." (P. D. White, 1931), či v témže roce P. T. Hay v British Medical Journal dokonce píše: „Největší nebezpečí pro hypertonika vidím v samotném odhalení hypertenze, neboť pak se najde nějaký blázen, který se bude pokoušet ji léčit". Druhá noha, na které stojíme, je prohlubující se znalost patofyziologických podkladů vzniku onemocnění. Jejich neznalost vede nutně mylným směrem. Extrémním příkladem je postup černošské čarodějnice, sangomy, která léčí dušnost při srdečním selhání nařezáváním kůže na hrudi v domnění, že kůže je nemocnému malá. Do třetice je pokrok postaven na explozi kontrolovaných klinických studií, tedy prosazování léčebných zásad založených na důkazech. Tento postup je jistě jediný možný. Nicméně si musíme uvědomit, že za něj musíme platit. Není to jen zvýšení  přímých ekonomických nákladů na léky. Další daní je zpomalení vývoje nových léků. Řada slibných molekul se takto nedostane do fáze klinického zkoušení jen proto, že náklady jsou příliš vysoké a návratnost nejistá.