Přeskočit na obsah

Celecoxibum

Celecoxib je nesteroidní antirevmatikum, které selektivně inhibuje enzym cyklooxygenázu 2 (COX-2). Celecoxib je indikován k terapii osteoartrózy a revmatoidní artritidy. Je účinný v léčbě akutní bolesti včetně primární dysmenorey a nedávno byl indikován k redukci poč-tu polypu u familiární adenomatózní polypózy (FAP). Klinické studie ukazují, že účinnost celecoxibu je srovnatelná s klasickými nesteroid- ními antirevmatiky v tišení bolesti a zlepšení kloubní funkce. V klinických studiích se zdravými dobrovolníky a pacienty s revmatickými chorobami bylo také prokázáno, že celecoxib má lepší gastrointestinální snášenlivost a neovlivňuje destičkové funkce.

Farmakologická skupina

Nesteroidní antirevmatikum (NSA), analgetikum, specifický inhibitor cyklooxygenázy 2 (COX-2).

Chemické a fyzikální vlastnosti

Celecoxib je chemicky p-[5-p-tolyl-3-(trifluormethyl)pyrazol-1-yl]benzensulfonamid.

Sumární vzorec: C17H14F3N3O2S                   

Molekulová hmotnost: 381,37

pKa: 11,1.

Mechanismus účinku

Celecoxib je první COX-2 specifický inhibitor, který byl zaveden do klinické praxe. Je účinný v tišení příznaku osteo-artrózy a revmatoidní artritidy. Používá se i pro léčbu familiární adenomatózní polypózy. Základem jeho antiflogistického, analgetického a antirevmatického účinku je selektivní inhibice cyklooxygenázy 2.

Přes značně široké užívání nesteroidních antiflogistik nebylo po dlouhou dobu jasné, jakým mechanismem pusobí. Teprve v roce 1971 J. R. Vane prokázal, že NSA pusobí prostřednictvím inhibice enzymu cyklooxygenázy (COX), který katalyzuje přeměnu kyseliny arachidonové na prostaglandiny. Tím dochází k zablokování produkce prostaglandinu jako prozánětlivých mediátoru bolesti i zánětu. Sir John Vane za tento objev získal v roce 1982 Nobelovu cenu [1].

Prostaglandiny jsou deriváty kyseliny arachidonové, která je součástí fosfolipidu buněčných membrán, z nichž se uvolňuje deacetylací řízenou fosfolipázami, především fosfolipázou A2. Vlivem prozánětlivého stimulu dochází k poškození buněčné membrány a k aktivaci fosfolipázy. Uvolňování kyseliny arachidonové z buněčné membrány je stimulováno například vazo-presinem, bradykininem a noradrenalinem. Na druhé straně, uvolňování kyseliny arachidonové z buněčné membrány je inhibováno kortikosteroidy.

Kyselina arachidonová je metabolizována více cestami, které vedou ke vzniku leukotrienu a lipoxinu či ke vzniku prostaglandinu. Biosyntéza prostaglandinu je zahájena konverzí kyseliny arachidonové na PGH2. Tento proces je katalyzován cyklooxygenázou (prostaglandin H2-syntázou), což je enzym se dvojí katalytickou aktivitou. Pomocí cyklooxygenázové aktivity konvertuje kyselinu arachidonovou na PGG2. PGG2 je poté peroxidázovou aktivitou cyklooxygenázy redukován na PGH2. Z PGH2 pomocí ruzných tkáňově specifických izomeráz vzniká prostaglandin I2 (prostacyklin), prostaglandin E2, prostaglandin D2, prostaglandin F2a a tromboxan A2.

Druhá cesta přeměny kyseliny arachidonové vede v přítomnosti lipooxygenázy k 5-HPETE (kyselina 5-hydroper-oxyeikosatetraenová) a leukotrienum (LTB4, LTC4 aj.).

O dvacet let později (v roce 1991) se zjistilo, že existují dvě odlišné izoformy cyklooxygenázy. Takzvaná konstitutivní cyklooxygenáza 1 (COX-1), která zastává převážně fyziologické funkce v organismu – vyskytuje se zejména v trombocytech, žaludku a ledvinách, které chrání před poškozením. Naopak místem syntézy indukovatelné cyklooxygenázy 2 (COX-2) jsou makrofágy, synoviocyty, fibroblasty, endotelie, mastocyty, bronchiální či střevní epitelie a místa postižená zánětem. COX-2 se v postižených tkáních tvoří „de novo“ na podnět prozánětlivých faktoru, zejména cytokinu.

Izoformy cyklooxygenázy

Obě izoformy cyklooxygenázy (tab. 1) jsou membránově vázané enzymy, které tvoří úzký a dlouhý hydrofobní kanál, do kterého vstupuje kyselina arachidonová uvolněná z poškozené membrány. COX-1 vzniká expresí genu o velikosti 22 kB na chromozomu 2 nebo 9. COX-2 je kódována genem o velikosti 8,3 kB lokalizovaným na chromozomu 1. Bílkovinné řetězce mají stejnou molekulovou hmotnost (72 kDa) a vykazují 63% homologii v sekvenci aminokyselin [2].

COX-1 je zodpovědná za syntézu cytoprotektivních prostaglandinu ve sliznici gastrointestinálního traktu, především v žaludeční sliznici, hraje významnou roli v hemodynamické regulaci ledvin a v syntéze tromboxanu A2 v krevních destičkách. V trombocytech je COX-1 klíčovým enzymem při syntéze proagregačního TXA2. COX-1 pusobí také během indukce děložních kontrakcí při porodu.

COX-2 je produkována v místě zánětu imunitními buňkami a buňkami cévního endotelu po expozici bakteriálnímu lipopolysacharidu (LPS) nebo prozánětlivým cytokinum (IL-1, IL-2, TNF-a). Naopak protizánětlivé cytokiny (IL-4,

IL-10, IL-13) a kortikosteroidy produkci COX-2 snižují.

Obě cyklooxygenázy mají shodné aktivní místo pro navázání nesteroidního antiflogistika. U obou cyklooxygenáz je to arginin na pozici 120. Na toto místo se NSA váží pomocí vodíkového mustku. Odlišná inhibice obou izoenzymu je dána záměnou jedné aminokyseliny. U COX-2 je na pozici 523 valin místo isoleucinu. Menší valinový zbytek tak otevírá přístup do postranní kapsy, která je považována za vazebné místo pro léčiva selektivně ovlivňující COX-2. V molekule COX-1 je toto místo blokováno větším zbytkem isoleucinu [3,4] – obr. 2.

Afinita léčiv k jednotlivým izoformám cyklooxygenázy je vyjádřena pomocí poměru inhibičních koncentrací IC50 COX-2 : IC50 COX-1. Nižší poměr

COX-2/COX-1 znamená vyšší míru inhibice COX-2. Koncentrace NSA mohou být měřeny v ruzných testovacích systémech in vitro (plná krev, intaktní buňky, tkáňové kultury atd.). Standar-dem je testovací systém plné krve, kde je inhibice COX-1 stanovena pomocí koncentrace tromboxanu B2 a COX-2 pomocí prostaglandinu E2 [5].

COX-1 a COX-2 v gastrointestinálním traktu

V žaludeční mukóze se konstitutivně nachází COX-1, která vytváří prostaglandiny, jež chrání žaludeční sliznici a mají cytoprotektivní účinky na gastrointestinální trakt. Škodlivé účinky neselektivních NSA na ochranu žaludeční sliznice vyplývají z jejich inhibice COX-1 [6]. S vývojem COX-2 selektivních inhibitoru bylo možné dosáhnout klinické účinnosti neselektivních NSA, ovšem bez gastrotoxických účinku asociovaných s inhibicí COX-1.

Inhibicí COX-1 dojde k narušení mukózy a její ochranné funkce, porušení povrchových epiteliálních buněk, a konečně i k narušení postepiteliální bariéry. Inhibicí COX-1 tedy dojde ke snížení produkce hlenu, sekrece bikarbonátu, krevního prutoku a epiteliální proliferace [6].

Oslabená protekce mukózy pak zpusobuje, že GIT je citlivý k žaludečním kyselinám, žluči a ruzným enzymum. Klinické následky GIT poškození zpusobené NSA mohou vést k dyspepsii, vředu, gastroduodenální hemoragii a perforaci, ale až k úmrtí.

COX-1 a COX-2 a kardiovaskulární systém

COX-1 a COX-2 katalyzují přeměnu kyseliny arachidonové na prostaglandiny, které hrají duležitou roli v aktivitě trombocytu. Tromboxan A2 – hlavní produkt metabolismu COX-1 – zpusobuje ireverzibilní agregaci destiček a vazokonstrikci. Naproti tomu prostaglandin I2 – hlavní produkt metabolismu COX-2 – je inhibitorem agregace trombocytu a zpusobuje vazodilataci [8–11].

COX-1 a COX-2 v ledvinách

Obě izoformy cyklooxygenázy se vyskytují konstitutivně v ledvinách. COX-1 se nachází v glomerulu a aferentní arteriole, zatímco COX-2 se nachází v podocytech, vzestupném raménku Henleovy kličky, v macula densa a aferentní arteriole [12,13].

Tato odlišná místa distribuce obou izoenzymu korelují s rozdílnými účinky COX-1 a COX-2 na renální funkce. Prostaglandiny produkované COX-1 primárně pusobí na homeostázu ledvin a zpusobují vazodilataci, snižují renální rezistenci a zvyšují perfuzi ledvin [14]. Oproti tomu prostaglandiny produkované COX-2 mají diuretický a natriuretický účinek.

Selektivita celecoxibu

Inhibiční koncentrace celecoxibu pro COX-2 (IC 50) je 4 x 10-8 mol/l a pro COX-1 1,5 x 10-5 mol/l. V modelu s rekombinantním lidským enzymem je celecoxib 375krát selektivnější ke COX-2 než ke COX-1.

Selektivní inhibice COX-2 byla sledována v testu z plné krve. Aktivita COX-1 a COX-2 byla ukázána ex vivo měřením tromboxanu B2 v séru a hladin LPS stimulovaných PGE2 (obr. 3). Dobrovolníci (n = 37) dostávali 100, 400 nebo 800 mg celecoxibu, nebo 800 mg ibuprofenu, či placebo. Ibuprofen 800 mg a všechny dávky celecoxibu signifikantně (p <0,01 vs. placebo) inhibovaly produkci PGE2. Pouze dávka 800 mg celecoxibu inhibovala ve větší míře též produkci tromboxanu B2 [15–17].

Celecoxib u pacientu s familiární adenomatózní polypózou (FAP)

FAP je onemocnění, při němž vznikají stovky až tisíce adenomatózních kolorektálních polypu, které většinou vyústí v rakovinu. FAP je autozomálně dědičné onemocnění s hromaděním amyloidu, jehož prekurzorem je mutovaný transthyretin, který se nedostatečně odbourává. Studie se zvířaty potvrzují, že při tomto onemocnění je exprimována cyklooxygenáza 2. Ke schválení celecoxibu pro léčbu FAP došlo nedávno, na základě studie, která demonstrovala redukci vzniku kolorektálních polypu při podávání 400 mg celecoxibu 2x denně o 28 % v porovnání se 4,5 % u skupiny, která dostávala placebo. U více než 50 % pacientu došlo k redukci vzniku polypu, a to nejméně o 25 % [18,19].

Farmakodynamické vlastnosti

Protizánětlivý a analgetický účinek

Celecoxib má u hlodavcu stejný protizánětlivý a analgetický účinek v porovnání s ostatními NSA (indometacin, naproxen, piroxicam). Opakované podávání celecoxibu (2x denně po dobu 10 dnu) redukuje lokální edematické projevy zadní tlapky po injekčním podání Mycobacterium butyricum u navozené artritidy v modelu chronického zánětu. V modelu carrageeninem navozeného akutního zánětu a bolesti profylaktické podávání p.o. dávek celecoxibu redukuje otok tlapky a záškuby po termální stimulaci (tab. 2).

Perorální podání dávky 30 mg celecoxibu bylo účinné v redukci carrageeninem navozené zvýšené hladiny PGE2 na bazální hladinu, ať už byl celecoxib podáván profylakticky nebo terapeuticky (2 hodiny před injekcí carrageeninu a 3 hodiny po ní) [16,20].

Ulcerogenní potenciál

Celecoxib pusobí menší gastrointestinální poškození v porovnání s ostatními NSA po podávání krysám i po opakovaném podávání u psu a u dobrovolníku s endoskopicky normální gastrointestinální mukózou.

Při podávání krysám (p.o.) neprokázal celecoxib v jednotlivých dávkách do 200 mg/kg žádné akutní žaludeční poškození. Navíc žaludeční poškození nebylo prokázáno ani po opakovaném podávání celecoxibu (do 600 mg/kg/den) po dobu 10 dnu [16].

U psu nebylo nalezeno žádné GIT poškození po 13 týdnech podávání celecoxibu ve vysokých dávkách (16násobek terapeutické koncentrace). Oproti tomu bylo zaznamenáno GIT poškození po 2týdenním podávání nabumetonu v terapeutických koncentracích a meloxicamu v trojnásobku terapeutických koncentrací [21].

Dvojitě slepá studie gastroduodenálních účinku celecoxibu byla prováděna se

128 dobrovolníky s endoskopicky neporušenou GIT mukózou. Dobrovolníci byli randomizováni k dávkám 100 nebo 200 mg celecoxibu, 500 mg naproxenu, nebo dostávali 2x denně placebo po dobu

7 dnu. Léky byly podávány spolu s jídlem. Endoskopie byla provedena 2–4 hodiny po poslední dávce a nálezy byly odstupňovány od 0 (normální) do 7 (vřed). Devět žaludečních vředu dosahujících velikosti od 0,4 do 1,5 cm bylo pozorováno u 6 (19 %) dobrovolníku dostávajících naproxen. Naproti tomu žádný nález vzniku žaludečního vředu nebyl ve skupině, kde byli dobrovolníci léčeni placebem nebo celecoxibem. Incidence vzniku žaludečních erozí nebo vznik vředu (skóre 3–7) byla signifikantně (p £0,011) větší ve skupině dostávající naproxen než u dalších

3 skupin (72 vs. 9–13 %). Incidence duodenálních erozí byla 19 %, 0 %, 6 %

a 3 % ve skupině naproxenu, 100 mg celecoxibu, 200 mg celecoxibu a placeba. Vznik duodenálního vředu nebyl zaznamenán ani u jedné ze skupin [22].

Kardiovaskulární systém

Tradiční NSA zasahují do hemostázy inhibicí cyklooxygenázy 1. Tromboxan A2 – hlavní produkt metabolismu COX-1 – zpusobuje ireverzibilní agregaci destiček a vazokonstrikci.

Jednotlivé i mnohonásobné podávání celecoxibu v dávkách do 1 200 mg/den (600 mg/2x denně) nemělo žádný signifikantní účinek na destičkovou agregaci nebo na dobu krvácení u lidí. Naproti tomu 800 mg ibuprofenu, 650 mg kyseliny acetylsalicylové (5 dní podávání 2x denně) a 500 mg naproxenu (7 dnu 2x denně) signifikantně inhibovaly agregaci trombocytu [17,22–25].

Ledviny

V randomizované, jednoduše zaslepené studii u starších dobrovolníku (n = 24) měl celecoxib malý účinek na renální hemodynamické funkce, ačkoli účinek na exkreci PGE2 a sodíku byl shodný s naproxenem. Dobrovolníci dostávali po dobu 5 dní 2x denně 200 mg celecoxibu. Po dobu dalších 5 dnu se dávka celecoxibu zvýšila na 400 mg. Dávkování naproxenu bylo 500 mg 2x denně po dobu 10 dnu. Šestý den podávání naproxen signifikantně redukoval glomerulární filtraci v porovnání s celecoxibem. Naproxen a obě dávky celecoxibu signifikantně redukovaly ex-kreci PGE2 a 6-keto-PGF1a močí v porovnání s bazálními hladinami. Velikost změn byla stejná u všech použitých systému. Okamžitě po zahájení léčby s celecoxibem i naproxenem bylo pozorováno dočasné, ale signifikantiní snížení exkrece sodíku (p <0,001; –30 % a –38 %). Ani jedna z látek neovlivňovala exkreci vápníku a draslíku [26].

Farmakokinetické vlastnosti (tab. 3)

Absorpce

Po perorálním podání jednorázové dávky 200 mg celecoxibu zdravým dobrovolníkum je maximální plazmatické koncentrace (cmax) dosaženo mezi 2–4 hodinami po podání a cmax je 705 ng/ml [27]. Hodnoty cmax a AUC celecoxibu jsou lineární vzhledem k dávce [17].

Po podání 300 mg celecoxibu p.o. formou vodné suspenze 14C značené látky nebo jako kapsle je maximální plazmatické koncentrace dosaženo 1,9 hodiny po podání [28]. Současný příjem potravy významně neovlivňuje farmakokinetické parametry celecoxibu. Společné podávání celecoxibu s hlinitými nebo hořečnatými antacidy vyústí v 37% snížení cmax a v 10% pokles AUC.

U starších pacientu (nad 65 let) se ukázalo, že celecoxib má o 40 % vyšší cmax a o 50 % vyšší AUC než u mladých osob. U starších žen dosahují cmax a AUC vyšších hodnot než u starších mužu, tyto zvýšené hodnoty jsou výsledkem nižší hmotnosti žen. U mladých žen (pod

50 let) je v porovnání se stejnou věkovou skupinou mužu cmax o 13 % nižší a je u nich prodloužen biologický poločas eliminace (13,9 vs. 11,2) po jednorázové dávce celecoxibu. Terapeutické schéma podávání celecoxibu u dětí je odvozeno od farmakokinetických dat, která jsou známa u dospělých. V této věkové skupině však nejsou dostupné žádné farmakokinetické ani farmakodynamické informace [27].

Úprava dávkování celecoxibu není všeobecně u starších osob nutná. Terapie by však měla být započata s nižšími dávkami celecoxibu u pacientu vážících méně než 50 kilogramu. Ustálené plazmatické koncentrace je dosaženo za 5 dnu [27,29].

Distribuce

Většina tradičních NSA je z 98 % vázána na plazmatické bílkoviny (albumin). Frakce nenavázaného celecoxibu zustává konstantní (v pruměru 2,6 %) v krevní plazmě v koncentraci do 4 000 mg/l. Celecoxib má velký distribuční objem – 455 Ī166 l, což svědčí o jeho snadném pruniku do periferních tkání [27,28].

Biotransformace a eliminace

Biologický poločas eliminace celecoxibu se pohybuje mezi 11,2 a 15,6 hodinami a plazmatická clearance je přibližně 30 l/h [27]. Celecoxib je biotransformován jaterním cytochromem P-450, zejména izoenzymem CYP 2C9, v menší míře 3A4 [30,31].

Celecoxib má 3 hlavní metabolity:

SC-60613, SC-62087 a glukuronovaný konjugát SC-62807. Po podání 300 mg celecoxibu p.o. se 27,1 % látky vylučuje močí a 57,6 % stolicí. Méně než 2 % jsou exkretována v nezměněné formě močí a pouze 2,6 % je vylučováno nezměněno stolicí [15].

Klinické zkušenosti

Duvodem vývoje koxibu byla především toxicita široce podávaných nesteroidních antirevmatik v gastrointestinálním traktu (GIT). Údaje, které se týkají NSA a vedlejších nežádoucích účinku v GIT, jsou alarmující [32]. Gastroduodenální vředy prokazatelné endoskopicky má asi 10–20 % pacientu, kteří užívají NSA pravidelně. Roční incidence klinicky významných gastrointestinálních (GI) komplikací dosahuje téměř 2 % [33]. Podle prospektivních dat získaných ze systému ARAMIS (Arthritis, Rheu-matism, and Aging Medical Information System) je ročně v USA hospitalizováno pro vážné GI komplikace spojené s užíváním NSA asi 107 tisíc pacientu. Konzervativní odhady hovoří asi

o 16 500 úmrtích ročně v dusledku komplikace léčby NSA mezi pacienty s revmatoidní artritidou (RA) a osteoartrózou (OA) [34]. Přibližně stejný počet nemocných zemře v USA na AIDS; mortalita spojená s užíváním NSA je vyšší než mortalita myelomu, astmatu, Hodgkinovy choroby nebo karcinomu čípku. Analýza příčin smrtí přisouzených používané léčbě u 1 666 finských pacientu s RA překvapivě ukázala, že nejčastějším duvodem bylo používání NSA (30 ze 47 smrtí); mnohem více než v souvislosti s kortikosteroidy (11/47), methotrexatem (2/47), sulfasalazinem (2/47), azathioprinem (1/47) či hydroxychlorochinem (1/47) [6,35]. Dyspepsii má během užívání NSA 5–50 % případu v závislosti na podávaném přípravku [34]. Významnou skutečností je však to, že dyspeptické obtíže v těchto případech vubec nekorelují s případnými komplikacemi a až 81 % nemocných, kteří užívali NSA a měli vážné GI komplikace vyžadující hospitalizaci, nemělo vubec žádné předcházející symptomy [36]. Závažnou informací pak je také to, že pacienti, kteří užívali antacida a antagonisty H2-receptoru, neměli významně menší riziko vážných GI komplikací. Protože dyspeptické symptomy nejsou spolehlivou varovnou známkou rozvoje komplikací, byly alespoň definovány faktory, které toto riziko zvyšují (tab. 4) [6,37]. Riziko je konstantní po celou dobu trvání expozice NSA a nesnižuje se [37]. Z toho pramení, že čím déle jsou pacienti vystaveni podávání NSA, tím větší riziko pro ně tato léčiva představují.

Klinické studie provedené s celecoxibem ve značné míře potvrzují teoretické předpoklady o spojení selektivní COX-2 inhibice a menšího množství GI vedlejších nežádoucích účinku. Schválenými indikacemi celecoxibu u FDA jsou OA, RA, akutní bolest a dysmenorea. Další indikací pro celecoxib je adjuvantní léčba familiární adenomatózní polypózy k redukci počtu a velikosti polypu [19]. V české republice jsou schválenými indikacemi OA a RA, připravuje se indikace bolestí v dolních zádech (low-back pain).

Podávání celecoxibu u osteoartrózy a revmatoidní artritidy

V léčbě OA byly provedeny tři rozsáhlé, dvojitě slepé, randomizované, placebem kontrolované studie srovnávající ruzné dávky celecoxibu (50 mg 2x denně, 100 mg 2x denně a 200 mg 2x denně) s podáváním naproxenu v dávce 500 mg 2x denně [15,38,39]. Celkem bylo léčeno 3 248 pacientu s OA. Dvě studie se týkaly gonartrózy a jedna koxartrózy, vždy ve fázi dekompenzace. První studie u gonartrózy prokázala srovnatelný účinek dávek

100 mg 2x denně a 200 mg 2x denně celecoxibu s naproxenem a statisticky významně lepší účinek než podávané placebo. Druhá studie u gonartrózy prokazovala nejlepší účinek při dávkování celecoxibu 100 mg 2x denně a i dávka 50 mg 2x denně byla signifikantně lepší než placebo. Studie u koxartrózy přinesla obdobné výsledky. Analýza pacientu ve věku nad 70 let z těchto 3 studií ukázala, že dávkování 100 mg a 200 mg 2x denně přineslo významné zlepšení ve funkčním stavu nemocných ve srovnání s placebem. Pruměrný pokles v celkovém skóre WOMAC byl –11,51, –10,4 a –3,43 pro celecoxib, naproxen a placebo.

V další práci bylo porovnáváno dávkování celecoxibu 100 mg 2x denně

a 200 mg 1x denně s podáváním placeba [40]. V obou skupinách s celecoxibem se zlepšilo 43 % nemocných ve srovnání s 25 % u placeba, což byl signifikantní rozdíl. Ukončení studie v dusledku nedostatečného účinku bylo v 8 % a 9 % u skupiny s celecoxibem a ve 24 % u skupiny s placebem. Z této studie vyplývá, že podávání 200 mg denně je u OA ekvivalentní dávkování 100 mg 2x denně.

Novější studie srovnávala celecoxib 100 mg 2x denně s podáváním diclofenacu 50 mg 3x denně a ukázala podobnou účinnost z hlediska úlevy symptomu u OA, ale rozdílný výskyt nežádoucích účinku, když nemocní dostávající diclofenac měli častěji elevaci amino-transferáz, kreatininu a větší redukci v koncentraci hemoglobinu ve srovnání s placebem [41].

Tři studie si všímají srovnání léčby celecoxibem a rofecoxibem u nemocných s OA. První studie srovnávala celecoxib 200 mg, rofecoxib 25 mg a placebo a ukázala pro oba koxiby stejnou účinnost a převahu nad placebem v úlevě od bolesti, v globálním hodnocení pacientem i v celkovém skóre WOMAC [42]. Druhá studie, nazvaná VACT, prokázala větší účinnost rofecoxibu 25 mg denně v některých parametrech hodnocení OA než srovnávaný celecoxib 200 mg, rofecoxib 12,5 mg nebo 4 000 mg paracetamolu [43]. Tyto dvě studie nedokázaly rozhodnout otázku ekvivalence dávkování mezi celecoxibem a rofecoxibem u OA, i když se zdálo podle druhé studie [43], že dávka rofecoxibu 25 mg je přece jenom o něco účinnější než 200 mg celecoxibu. Nejnověji publikovaná práce, která byla velmi pečlivě připravena a sledována z hlediska metodologie, popisuje větší účinnost obou léčiv proti placebu, ale nenachází významné rozdíly mezi oběma koxiby v dávkování celecoxib 200 mg a rofecoxib 25 mg denně pro řadu parametru hodnocení OA [44] (obr. 4).

V plném rozsahu byly publikovány

2 studie, ve kterých byl celecoxib po-užit v terapii revmatoidní artritidy. První z nich byla 12týdenní, multicentrická, randomizovaná, dvojitě slepá studie, provedená u 1 149 nemocných s RA, u nichž došlo ke vzplanutí choroby [45]. Nemocní byli randomizováni do skupin, ve kterých obdrželi 2x denně 100 mg, 200 mg a 400 mg celecoxibu, 2x denně 500 mg naproxenu, nebo placebo. Pacienti měli povoleno pokračování terapie kyselinou acetylsalicylovou (£325 mg), prednisonem, methotrexatem či jinými léky modifikujícími pruběh choroby. Ukončení terapie z duvodu selhání bylo významně častější v placebové skupině (45 %) než ve skupinách s celecoxibem 2x denně100 mg (28 %), 2x denně 200 mg (21 %), 2x denně

400 mg (27 %) a naproxenem (29 %). Všechny dávky celecoxibu i naproxen měly významný protizánětlivý a analgetický účinek ve srovnání s placebem. Tento účinek byl zřejmý po 2 týdnech trvání léčby a byl udržován do ukončení studie. Nebyl pozorován lepší účinek dávkování 2x denně 400 mg proti 2x denně 200 mg celecoxibu. Významně se zlepšily ukazatele indexu ACR 20 ve skupinách s celecoxibem (40–48 %) proti placebu (22 %). Zlepšení bylo také pozorováno v řadě parametru modifikovaného skóre HAQ (Health Assessment Questionnaire). Všichni pacienti měli provedenou gastroskopii na počátku a na konci léčby. Výskyt takto zjištěných vředu byl 4 % u placeba, 6 % u 2x denně 100 mg,

4 % u 2x denně 200 mg, 6 % u 2x denně 400 mg celecoxibu a 26 % u 2x denně 500 mg naproxenu, což byl v případě naproxenu vysoce signifikantní rozdíl.

Druhá studie byla randomizovaná, dvojitě slepá, u 655 nemocných se stabilní revmatoidní artritidou [46], ve které bylo porovnáváno 200 mg celecoxibu 2x denně se 75 mg diclofenacu SR 2x denně. Obě léčby byly srovnatelné z hlediska účinnosti, tj. po 6 měsících léčby dosáhlo ACR 20 celkem 25 % nemocných s celecoxibem a 22 % nemocných s diclofenacem. Endoskopie žaludku byla provedena na konci studie u 430 nemocných. Gastroduodenální vřed byl zjištěn u 15 % pacientu ve skupině s diclofenacem a jen ve 4 % ve skupině s celecoxibem. Analýza pacientu, kteří byli sérologicky negativní na

H. pylori, ukázala frekvenci vředu jen

v 1 % ve skupině s celecoxibem a v 10 % ve skupině s diclofenacem. Tato studie přinesla duležité údaje, především z hlediska toho, že odrážela reálnou situaci, v níž jsou NSA podávána. Na počátku studie byla u pacientu ukončena dosavadní terapie NSA, přičemž ostatní léky pokračovaly. Protože nebyla provedena vstupní endoskopie, pacienti byli randomizováni do skupin bez znalosti stavu v gastroduodenální oblasti. Velmi pravděpodobně tak část pacientu vstupovala do studie s vytvořenými erozemi či asymptomatickými vředy. Jasný rozdíl mezi oběma skupinami a velice nízká frekvence vředu ve skupině s celecoxibem u H. pylori negativních pacientu mluví proti možnosti indukce vředu i proti zhoršení hojení již vytvořených erozí či vředu při podávání celecoxibu.

Podání celecoxibu se ukázalo účinným i u pacientu s ankylozující spondylitidou, kde vedlo k signifikantnímu snížení bolesti a zlepšení funkce [47].

Použití celecoxibu u familiární adenomatózní polypózy

Pacienti s touto diagnózou mají téměř 100% riziko časného vzniku kolorektálního karcinomu. Dvojitě slepá, placebem kontrolovaná studie ukázala, že pacienti, kteří užívali 400 mg celecoxibu 2x denně, měli statisticky významnou redukci v pruměrném počtu polypu tlustého střeva (28% redukce) a v celkových rozměrech polypu (30,7% redukce) ve srovnání s placebem, kde pokles byl mezi 4–5 % [19]. Na základě této studie je celecoxib schválen jako adjuvantní léčba FAP k redukci počtu a velikosti polypu. Pokles o 31 % v rozsahu postižení byl pozorován i u duodenálních polypu u stejného onemocnění [48].

Použití celecoxibu u akutní bolesti

Bylo publikováno několik studií, ve kterých byl celecoxib užit k tlumení bolesti po extrakci zubu nebo ortopedickém zákroku. Ve většině studií byla analgetická účinnost podobná srovnávanému léčivu a lepší než u placeba, případně se při delším podávání po ortopedickém výkonu ukázala lepší účinnost celecoxibu než hydroxycodonu 10 mg/paracetamolu 1 000 mg. Další studie hodnotila účinek podání celecoxibu 200 mg a rofecoxibu 50 mg před chirurgickým zákrokem (spinální fúze) [49]. Po 4 hodinách byl analgetický účinek obou léčiv stejný a významně rozdílný proti placebu. Při hodnocení po 24 hodinách se ukázal rozdíl mezi rofecoxibem a celecoxibem, nejspíše jako výraz vyšší podané dávky rofecoxibu a jeho delšího biologického poločasu eliminace.

Preemptivní analgezie byla také hodnocena při premedikaci celecoxibem a paracetamolem při otolaryngologickém výkonu. Vysoce účinná zde byla především kombinace obou léčiv [50].

Nedávný přehledný článek hodnotí účinky celecoxibu 200 mg v jediné dávce k tlumení pooperační bolesti jako srovnatelné se 600 či 650 mg kyseliny acetylsalicylové nebo 1 000 mg paracetamolu [51]. Účinek celecoxibu

400 mg denně byl také srovnatelný v tlumení bolesti u akutního podvrtnutí kotníku s ibuprofenem v dávce 2 400 mg a účinnější než placebo, přičemž skupina s celecoxibem měla nevýznamně rychlejší funkční úpravu než skupina s ibuprofenem [52].

Zařazení do současné palety léčiv

Celecoxib patří mezi protizánětlivá léčiva, užívaná k léčbě zánětlivých a bolestivých symptomu postižení muskuloskeletálního aparátu. Je indikován v podobných situacích jako nesteroidní antirevmatika. Vzhledem ke specifické inhibici cyklooxygenázy 2 má příznivější profil z hlediska gastrointestinální toxicity a neovlivňuje destičkové funkce.

Podle současných doporučení je předepisován revmatologem nebo ortopedem pacientum s níže uvedeným rizikem:

– prodělaná vředová choroba žaludku či duodena, ověřená fibroskopicky, v předchozích 20 letech života nebo současně, nebo

– současná dlouhodobá celková léčba kortikosteroidy (tj. déle než 6–8 týd-nu), nebo

– současná léčba antikoagulancii warfarinového typu.

Pacientum s uvedenými riziky jsou tato léčiva předepisována u následujících diagnóz:

– revmatoidní artritida dospělých ve všech stadiích onemocnění,

– osteoartróza nosných kloubu rentgenologicky III.–IV. stadia podle Kellgrena ve stadiu bolestivé dekompenzace či zánětlivé iritace.

Z prostředku veřejného zdravotního pojištění je hrazena v indikaci osteoartróza denní dávka celecoxibu do 200 mg včetně; v indikaci revmatoidní artritida denní dávka celecoxibu do 400 mg včetně.

Indikace

Celecoxib je určen k symptomatické terapii osteoartrózy a revmatoidní artritidy.

Nežádoucí účinky

Bezpečnost podávání celecoxibu u OA a RA

Hlavní výhodou COX-2 inhibitoru je jejich lepší snášenlivost a bezpečnost oproti nespecifickým inhibitorum COX.

Snášenlivost celecoxibu ve studiích provedených u OA a RA byla velmi dobrá. Celková frekvence vyřazení z duvodu vedlejších nežádoucích účinku byla podobná mezi celecoxibem (7,1 %) a placebem (6,1 %) [15]. Celecoxib obsahuje sulfonamidovou skupinu, a proto existovala jistá obava z hlediska přecitlivělosti vuči sulfonamidum. Metaanalýza 14 studií (11 008 pa-cientu) však ukázala, že riziko alergických reakcí je podobné mezi celecoxibem (7,17 %), placebem (6,6 %) a srovnávanými NSA (5,89 %) [53]. Vysvětlení spočívá pravděpodobně v tom, že produkty biotransformace celecoxibu jsou odlišné od metabolických produktu běžně používaných sulfonamidu, a proto není riziko alergických reakcí zvýšeno.

Byla provedena retrospektivní analýza

5 randomizovaných, 12týdenních, dvojitě slepých paralelních studií, ve kterých byl podáván celecoxib ve srovnání s naproxenem a placebem nemocným s OA či RA [54]. Střední až závažné bolesti břicha, dyspepsie nebo nauzea nebyly mezi pacienty s ruznými dávkami celecoxibu odlišné od situace u pacientu užívajících placebo. Signifikantně častější však byly ve skupinách nemocných užívajících naproxen.

Byla také uveřejněna analýza 14 kontrolovaných studií provedených s celecoxibem (11 008 pacientu) trvajících 2–24 týdnu a separátní analýza rozsáhlé otevřené studie u 5 155 nemocných dostávajících celecoxib po dobu maximálně

2 roky [55]. V kontrolovaných studiích byl porovnáván celecoxib 25–400 mg 2x denně s naproxenem 500 mg 2x denně, diclofenacem 50–75 mg 2x denně a ibuprofenem 800 mg 3x denně. Roční incidence komplikací vředu v horní části GI traktu byla 0 % u placeba, 0,2 % u celecoxibu (statisticky nevýznamný rozdíl proti placebu) a 1,68 % u NSA (významný rozdíl proti celecoxibu i placebu). Znamená to tedy téměř 8x více komplikací vředu u pacientu užívajících běžná NSA oproti těm, kteří dostávali celecoxib. Roční incidence kolem 0,2 % komplikací vředu se blíží publikovaným údajum v běžné populaci a podobná byla nalezena i v otevřené studii s celecoxibem (0,18 %).

Ve studii Goldsteina a kol. byly prováděny endoskopie žaludku během podávání celecoxibu 200 mg 2x denně, nebo naproxenu 500 mg 2x denně u nemocných s OA a RA [56]. Frekvenci gastroduodenálních vředu ukazuje obr. 5. Po 12 týdnech léčení byla kumulativní incidence gastroduodenálních vředu 9 % u celecoxibu a 41 % u naproxenu. Ve skupině s celecoxibem byly vředy asociovány s pozitivitou H. pylori, současným užíváním kyseliny acetylsalicylové a anamnézou vředu.

Otázka vztahu redukce rizika v GIT a současného podávání omeprazolu byla řešena u 287 nemocných, kterým byl podáván celecoxib 200 mg 2x denně, nebo diclofenac 75 mg + omeprazol 20 mg 2x denně po dobu

6 měsícu [57]. Šlo o pacienty, kteří měli v minulosti krvácení v souvislosti s užíváním NSA a u kterých došlo ke zhojení tohoto stavu. Všichni nemocní byli

H. pylori negativní. Pravděpodobnost rekurentního krvácení byla 4,9 % (3,1–6,7) u nemocných s celecoxibem a 6,4 % (4,3–8,4) s diclofenacem + omeprazolem. Rozdíl nebyl statisticky významný. Studie vzbudila značný ohlas a diskusi. Pokud jsou uvažována všechna krvácení z GIT, nejenom z horní části, procento nemocných na celecoxibu bylo 6,2 % ve srovnání s 10,5 % u diclofenacu s omeprazolem (relativní riziko 0,59) [58], což ukazuje určitý trend ve prospěch celecoxibu a také naznačuje účinnost omeprazolu v dolních částech GIT. Vzhledem k tomu, že chyběly kontrolní skupiny pacientu bez NSA a pacientu s NSA bez omeprazolu (ta z celkem pochopitelných duvodu), a také vzhledem k tomu, že se jedná o vysoce selektovanou populaci pacientu, nemužeme zatím s jistotou říci, jaký je opravdový rozdíl mezi těmito dvěma přístupy redukce GI rizika. Otázku by měla zodpovědět připravovaná rozsáhlejší studie.

Studie CLASS

Studie CLASS (The Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study) byla randomizovaná, kontrolovaná studie provedená s celecoxibem u pacientu s osteo-artrózou a revmatoidní artritidou [7]. Hlavním cílem bylo zjistit, zda je léčba celecoxibem asociována s nižším výskytem komplikací vředu ve srovnání s konvenčními NSA. Zařazeno bylo

8 059 pacientu, kteří byli randomizováni do skupiny s celecoxibem 400 mg 2x denně (2–4krát vyšší dávka než dávka doporučená FDA pro léčbu OA či RA), do skupiny s ibuprofenem

800 mg 3x denně a do skupiny s diclofenacem 75 mg 2x denně. Celkem

7 968 pacientu obdrželo alespoň

1 dávku léku. Podávání kyseliny acetylsalicylové v dávce £325 mg z duvodu kardiovaskulární profylaxe bylo povoleno. Publikované výsledky zahrnují

6 měsícu léčby. Výsledky (vyjádřené jako roční incidence) ukázaly, že kombinovaný výskyt vředu a jejich komplikací byl statisticky významně nižší při podávání celecoxibu (2,08 %) ve srovnání s NSA (3,54 %) (obr. 6). Samostatné hodnocení komplikací vředu (perforace, obstrukce, krvácení), které bylo primárním cílem studie, ukázalo trend k menšímu výskytu ve skupině s celecoxibem (0,76 %) proti NSA (1,45 %), avšak tento rozdíl nedosáhl statistické významnosti. Roční incidence komplikací vředu 0,76 % je poměrně vysoká a více než dvojnásobná ve srovnání s dříve zjištěnými údaji. Tento jev, jak se zdá, je zpusoben především tím, že 20,6 % pacientu užívalo současně malé dávky kyseliny acetylsalicylové, která je význačným COX-1 inhibitorem. Jestliže byli porovnáni jen pacienti, kteří neužívali kyselinu acetylsalicylovou, byl rozdíl mezi komplikovanými vředy v horní části GIT mezi celecoxibem (0,44 %) a srovnávanými NSA (1,27 %) významný (obr. 6). Při porovnání pacientu užívajících kyselinu acetylsalicylovou nebyl nalezen rozdíl mezi komplikovanými  vředy v horní části GIT mezi celecoxibem (0,44 %) a srovnávanými NSA (1,27 %) významný (obr. 6). Při porovnání pacientu užívajících kyselinu acetylsalicylovou nebyl nalezen rozdíl mezi komplikovanými vředy u nemocných, kteří dostávali celecoxib (2,01 %) a srovnávaná NSA (2,12 %). Nicméně určitá tendence k redukci nežádoucích účinku v horní části GIT byla pozorována i u těchto pacientu užívajících kyselinu acetylsalicylovou, protože kombinovaný výskyt symptomatických vředu a jejich komplikací byl u celecoxibu nevýznamně nižší (4,7 %) než u NSA (6,0 %).

Celecoxib byl také asociován s nižším výskytem klinicky významného poklesu hematokritu, a to i tehdy, jestliže byli z analýzy vyloučeni pacienti se zjevnými komplikacemi v GIT. Celkový výskyt kardiovaskulárních a cerebrovaskulárních příhod nebyl rozdílný u všech sledovaných nemocných, a ani při separátní analýze pacientu neužívajících aspirin. Podrobné analýze tromboembolických příhod ve studii CLASS se věnovala další práce, která nenašla rozdíl v incidenci vážných tromboembolických komplikací (kardiální, cerebrovaskulární a periferní vaskulární komplikace) mezi celecoxibem a NSA [59]. Celkový počet renálních nežádoucích účinku byl ve skupině s celecoxibem nižší (5,0 %) než u srovnávaných NSA (6,6 %). Významně častější byly u NSA také hepatální nežádoucí účinky (2,3 %), především ve skupině s diclofenacem, v porovnání s celecoxibem (0,6 %). Léčba celecoxibem vedla významně častěji ke vzniku vyrážky (5,5 %) a pruritu (2,3 %) než u porovnávaných NSA (2,6 % a 1,5 %). Studie CLASS potvrdila, že celecoxib i v dávkách vyšších než běžně používaných terapeuticky vede ke sníženému výskytu symptomatických vředu a jejich komplikací. Tento účinek je pozorovatelný především u nemocných neužívajících současně kyselinu acetylsalicylovou. Byly redukovány i další nežádoucí účinky obvykle spojované s terapií NSA.

Studie CLASS byla i kritizována, především proto, že podávání léčiv trvalo 12–16 měsícu a byly publikovány výsledky po prvních 6 měsících léčby. V dalším pruběhu se rozdíl mezi celecoxibem a NSA snížil. Autoři tento postup vysvětlují snahou o publikaci údaju, které byly nejvíce vědecky a klinicky validní. Problém byl totiž v tom, že poměrně značné procento pacientu (více než 50 %) nedokončilo léčbu a po 6 měsících se jednalo o vysoce selektované skupiny, které neodrážely běžný stav, za něhož jsou koxiby nebo NSA podávány. U těchto pacientu byl již vznik nových komplikací vředu vše-obecně podstatně nižší [60–63].

Novější studie s celecoxibem

Rozsáhlou systematickou studii publikovali Deeks a kol. v roce 2002 [64]. Jednalo se o rozsáhlou metaanalýzu randomizovaných studií s celecoxibem, ve kterých byl srovnáván s jinými NSA, nebo placebem (tab. 6). Identifikovali celkem 9 studií, které splnily náročná kritéria na kvalitu a které zahrnovaly celkem 15 172 pacientu s OA a RA. Potvrdili ekvivalentní účinnost mezi celecoxibem a srovnávanými NSA (diclofenac, naproxen, ibuprofen), ale významně lepší snášenlivost. Ta byla prokázána jednak menším počtem předčasného ukončení terapie, jednak nižší incidencí definovaných gastrointestinálních komplikací (symptomatické vředy, perforace, krvácení). Podle jejich výsledku bylo možné aplikovat tyto poznatky i na podskupinu nemocných, kteří brali malé dávky kyseliny acetylsalicylové jako tromboembolickou profylaxi.

V rozsáhlé observační studii v Kanadě zjišťovali Mamdani a kol. počet pacientu, kteří byli přijati do nemocnice pro krvácení z horních částí gastrointestinálního traktu [65]. Jednalo se o nemocné starší 66 let, kteří užívali bui ruzná NSA, nebo diclofenac s misoprostolem, nebo samostatně rofecoxib anebo celecoxib (tab. 7). Výsledky srovnávali s rozsáhlou kontrolní skupinou. Během 6 měsícu sledování se ukazuje, že koxiby jsou asociovány s menší frekvencí krvácení z horní části GIT ve srovnání s NSA, a to i tehdy, pokud byl k NSA přidáván misoprostol. Studie vyzněla dobře pro celecoxib, u kterého nalezli signifikantně menší počet nemocných s krvácením než u rofecoxibu (riziko hospitalizace pro rofecoxib versus celecoxib bylo 1,9) a četnost hospitalizací při celecoxibu se prakticky nelišila od četnosti v kontrolním souboru. Při všech limitacích, které taková observační studie nutně musí mít (údaje pouze o krvácení z GIT, není nic známo o další medikaci, počtu úmrtí, komplikacích mimo nemocnice, jiných nežádoucích účincích, dávkování atd.), přece jen poskytuje určitou informaci o bezpečnosti užívání těchto léčiv v běžných rutinních podmínkách a potvrzuje údaje o bezpečnosti celecoxibu.

MacDonald a kol. publikovali v loňském roce práci, ve které si všímali, jaká léčiva jsou předepisována rizikovým pacientum [66]. Koxiby – celecoxib a rofecoxib a v menší míře i meloxicam – jsou předepisovány 2x častěji nemocným s rizikovými faktory v GI traktu. Pokud při statistickém zpracování brali v úvahu tyto rizikové faktory, zjistili, že redukce relativního rizika krvácení byla nevýznamně snížena pro meloxicam na 0,86 (95% interval spolehlivosti: 0,6–1,17), ale významně pro celecoxib a rofecoxib na 0,36 (0,14–0,97).

Rozsáhlou studii publikovali koncem roku 2003 Layton a kol. [67]. Sledovali incidenci vybraných GI příhod u pacientu, kteří dostali recept na celecoxib nebo meloxicam v běžné praxi v Anglii. Pokud vzali v úvahu rozdíly ve věku, pohlaví, anamnéze GI příhod a pres-kripce NSA v předcházejících 3 měsících, nalezli signifikantní redukci

symptomatických nežádoucích příhod v horní části GIT o 23 % a redukci komplikovaných příhod (krvácení, perforace) o 44 % ve prospěch celecoxibu ve srovnání s meloxicamem.

Nejnovější údaje ohledně celecoxibu pocházejí ze sledování jeho vlivu na slizniční léze v tenkém střevě kapslovou endoskopií [68]. Zdraví dobrovolníci, kteří neměli při bazální kapslové endoskopii žádné léze v tenkém střevě, byli randomizováni do skupin s celecoxibem 200 mg 2x denně, naproxenem 500 mg + omeprazolem 20 mg 2x denně a placebem. Po 2 týdnech bylo množství slizničních lézí hodnoceno opět kapslovou endoskopií. Ze 462 subjektu bylo randomizováno 356;

13,8 % mělo slizniční léze před začátkem sledování a byli vyřazeni. Počet a incidenci slizničních lézí u léčených dobrovolníku ukazuje tab. 8. Je evidentní, že naproxen s omeprazolem je asociován s vyšším počtem lézí v tenkém střevě než samotný celecoxib. Vzhledem k tomu, že v práci Chana a kol. [57,58] tvořilo vážné komplikace ve formě krvácení z dolní části GIT kolem 40 % všech krvácení, je tato informace o neschopnosti omeprazolu zabránit těmto komplikacím velmi duležitá.

Kardiovaskulární riziko

Je dobře známo, že NSA zvyšují krevní tlak u léčených hypertenzních pacientu o 4–6 mm Hg. Elevace systolického TK je nezávislým významným rizikem pro kardiovaskulární postižení (lineární vzestup) a studie systolické hypertenze ve stáří ukazují, že redukce systolického krevního tlaku o 12 mm Hg snižuje riziko infarktu myokardu o 27 %, srdečního selhání o 55 % a cévní mozkové příhody o 36 %. Je tedy nutné vědět, jaký klinický dopad má podávání koxibu na hodnoty krevního tlaku a na další faktory asociované s možnými nežádoucími účinky léčby v oblasti kardiovaskulárního aparátu a v ledvinách.

Některé údaje týkající se tromboembolických příhod byly uvedeny u studie CLASS, kde se neprokázala vyšší incidence kardiovaskulárních, cerebrovaskulárních či periferních vaskulárních nežádoucích reakcí [7,59].

Analýza pěti 12týdenních studií s celecoxibem u OA a RA (9 666 pacientu) hodnotila také renální toxicitu. Celkový počet renálních nežádoucích účinku (edémy, hyponatrémie, hyperkalcémie, akutní renální selhání, nefrotický syndrom s intersticiální nefritidou, renální papilární nekróza) byl významně vyšší mezi pacienty léčenými celecoxibem a srovnávanými nesteroidními antirevmatiky (4,4 % a 4,1 %) v porovnání s placebem (2,5 %) [15]. Periferní edém byl pozorován častěji u celecoxibu a NSA (2,1 %) než u placeba (1 %). Významně méně pacientu užívajících celecoxib mělo generalizovaný edém (0,1 %) ve srovnání s pacienty užívajícími NSA (0,5 %).

Renální toxicita u osob vyššího věku byla také hodnocena ve speciální studii provedené u 29 zdravých dobrovolníku ve stáří 65–80 let [26]. V této studii se ukázalo, že srovnávaný naproxen vedl k významně vyšší redukci glomerulární filtrace po 6 dnech podávání ve srovnání s celecoxibem. Obě léčiva však významně redukovala výdej močových prostaglandinu ve srovnání s bazální hladinou a rovněž vedla k malé a přechodné redukci výdeje sodíku. Zdá se tedy, že celecoxib nevyvolává změny v hemodynamické funkci ledvin, nicméně má stejný účinek na redukci tvorby prostaglandinu v ledvinách a na přechodnou retenci sodíku jako nespecifická NSA.

Účinek celecoxibu na změny krevního tlaku byl zjišťován u hypertenzních nemocných užívajících inhibitory ACE. Pacienti s osteoartrózou a hypertenzí, která byla stabilizována lisinoprilem, dostávali 200 mg celecoxibu, nebo placebo [69]. Po 4 týdnech byla pruměrná změna systolického a diastolického tlaku 2,6/1,5 Ī0,9/0,6 mm Hg u celecoxibu a 1,0/0,3 Ī1/0,6 mm Hg u placeba, což byl nevýznamný rozdíl.

Dvě prakticky totožné studie byly provedeny u starších (≥65 let) hypertenzních nemocných s osteoartrózou [70,71]. Nemocní dostávali bui celecoxib 200 mg, nebo rofecoxib 25 mg denně po dobu 6 týdnu. Téměř dvojnásobek nemocných s rofecoxibem vyvinul významné edémy (9,5 % vs. 4,9 %) v první studii a poněkud menší, ale stále významný rozdíl byl pozorován ve studii druhé (7,7 % vs. 4,7 %). Signifikantně vyšší počet nemocných ve skupině s rofecoxibem měl významně zvýšený systolický krevní tlak, což bylo definováno jako změna o >20 mm Hg plus absolutní hodnota ≥≥140 mm Hg (obr. 7). Pruměrnou změnu systolického krevního tlaku v jednotlivých týdnech ukazuje tab. 9. Autoři obou studií uzavírají své výsledky poukazem na nutnost sledování možného vývoje kardiovaskulárních nežádoucích účinku při užívání koxibu s tím, že nemocní dostávající celecoxib 200 mg měli menší množství těchto nežádoucích projevu než nemocní užívající rofecoxib 25 mg denně.

Retrospektivní studie krevního tlaku ukázala statisticky významný vzestup systolického krevního tlaku při podávání rofecoxibu (4,76 mm Hg) po 3 měsících, zatímco při celecoxibu systolický krevní tlak nesignifikantně poklesl (–1,15 mm Hg) [72]. Celková denní dávka celecoxibu byla 219,2 mg a rofecoxibu 25,23 mg. Analýza nemocných starších než 65 let ukázala významný vzestup systolického tlaku o 7,37 mm Hg u rofecoxibu a nevýznamný pokles o 1,94 mm Hg u celecoxibu.

Zcela nedávno bylo uveřejněno srovnání incidence tromboembolických příhod u pacientu dostávajících celecoxib, nebo meloxicam v běžné praxi v Anglii [73]. Výsledky, které byly upraveny vzhledem k rizikovým faktorum věku a pohlaví, ukázaly, že cerebrovaskulární tromboembolické příhody byly častější u nemocných s celecoxibem než s meloxicamem (relativní riziko 1,66), ale rozdíl nebyl nalezen v kardiovaskulárních či periferních trombotických nežádoucích účincích. Autoři upozorňují, že všech těchto komplikací bylo velice málo, pod 0,5 %.

Vliv na funkci krevních destiček a mechanismus krevního srážení byl zkoumán v randomizované, kontrolované studii u 24 dobrovolníku ve srovnání s naproxenem [63]. Byly použity supraterapeutické dávky celecoxibu, tj. 600 mg 2x denně. Ukázalo se, že ani v těchto dávkách nevede celecoxib ke změnám v agregaci trombocytu, v sérových hladinách tromboxanu či k prodloužené době krvácivosti. Na rozdíl od celecoxibu a placeba vedl naproxen k významným změnám v těchto parametrech.

Nedávná práce se pokusila shrnout pohled na vztah kardiovaskulární bezpečnosti koxibu, podávání malých dávek kyseliny acetylsalicylové a vztah ke GI bezpečnosti [74]. Výsledkem je kompromisní návrh postupu u nemocných z hlediska kardiovaskulárního a GI rizika (tab. 7). Nutno poznamenat, že návrh nebere v úvahu potenciální a výše popsané rozdíly mezi koxiby z hlediska vlivu na kardiovaskulární systém.

Kontraindikace

Podání je kontraindikováno při přecitlivělosti na účinnou látku či některou složku přípravku nebo při přecitlivělosti na sulfonamidy. Celecoxib nemá být podáván pacientum s astmatem, akutním zánětem nosní sliznice, nosními polypy, angioneurotickým edémem, kopřivkou nebo jinou reakcí z přecitlivělosti po užití kyseliny acetylsalicylové nebo nesteroidních antirevmatik.

Dalšími kontraindikacemi jsou závažné poruchy funkcí jater (sérový albumin pod 25 g/l nebo Child-Pugh ≥10) a ledvin (clearance kreatininu pod 30 ml/min), závažná městnavá slabost srdeční, aktivní peptický vřed nebo krvácení do zaž

Seznam použité literatury

  • [1] Vane JR. Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for aspirin-like drugs. Nat New Biol 1971;231:232–235.
  • [2] Vane JR, Bakhle YS, Botting RM. Cyclooxyge-nases 1 and 2. Annu Rev Pharmacol Toxicol 1998;38:97–120.
  • [3] Hawkey CJ. COX-2 inhibitors. Lancet 1999;353:
  • [4] Gierse JK, McDonald JJ, Hauser SD, Rangwala SH, Koboldt CM, Seibert K. A single amino acid difference between cyclooxygenase-1 (COX-1) and -2 (COX-2) reverses the selectivity of COX-2 specific inhibitors. J Biol Chem 1996;271:
  • [5] Pairet M. Inhibition of cyclooxygenase-1 and cyclooxygenase-2. Analysis of in vitro test systems and their clinical relevance. J Clin Rheumatol 1998;4:17–25.
  • [6] Wolfe MM, Lichtenstein DR, Singh G. Gastrointestinal toxicity of nonsteroidal antiinflammatory drugs. N Engl J Med 1999;340:
  • [7] Silverstein FE, Faich G, Goldstein JL, et al. Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs. nonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: the CLASS study: A randomized controlled trial. Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study. JAMA 2000;284:
  • [8] Catella-Lawson F, Crofford LJ. Cyclooxygenase inhibition and thrombogenicity. Am J Med 2001;110(Suppl 3A):28S–32S.
  • [9] Hamberg M, Svensson J, Samuelsson B. Thromboxanes: a new group of biologically active compounds derived from prostaglandin endoperoxides. Proc Natl Acad Sci U.S.A 1975;
  • [10] Fitzgerald DJ, Roy L, Catella F, FitzGerald GA. Platelet activation in unstable coronary disease. N Engl J Med 1986;315:983–989.
  • [11] Weksler BB, Marcus AJ, Jaffe EA. Synthesis of prostaglandin I2 (prostacyclin) by cultured human and bovine endothelial cells. Proc Natl Acad Sci U.S.A 1977; 74:3922–3926.
  • [12] Nantel F, Meadows E, Denis D, Connolly B, Metters KM, Giaid A. Immunolocalization of cyclooxygenase-2 in the macula densa of human elderly. FEBS Lett 1999;457:475–477.
  • [13] Schnermann J, Briggs JP. The macula densa is worth its salt. J Clin Invest 1999;104:
  • [14] Weir, M. R. Weighing the renal effects of NSAIDs and COX-2 inhibitors. Clinical dilemmas 2000;1:3–12.
  • [15] Clemett D, Goa KL. Celecoxib: a review of its use in osteoarthritis, rheumatoid arthritis and acute pain. Drugs 2000;59:957–980.
  • [16] Penning TD, Talley JJ, Bertenshaw SR, et al. Synthesis and biological evaluation of the 1,5-diarylpyrazole class of cyclooxygenase-2 inhibitors: identification of 4-[5-(4-methylphenyl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzenesulfonamide (SC-58635, celecoxib). J Med Chem 1997;40:1347–1365.
  • [17] McAdam BF, Catella-Lawson F, Mardini IA, Kapoor S, Lawson JA, FitzGerald GA. Systemic biosynthesis of prostacyclin by cyclooxygenase (COX)-2: the human pharmacology of a selective inhibitor of COX-2. Proc Natl Acad Sci U.S.A 1999; 96:272–277.
  • [18] Oshima M, Dinchuk JE, Kargman SL, et al. Suppression of intestinal polyposis in Apc delta716 knockout mice by inhibition of cyclooxygenase 2 (COX-2). Cell 1996; 87:803–809.
  • [19] Steinbach G, Lynch PM, Phillips RK, et al. The effect of celecoxib, a cyclooxygenase-2 inhibitor, in familial adenomatous polyposis. N Engl J Med 2000;342:1946–1952.
  • [20] Smith CJ, Zhang Y, Koboldt CM, et al. Pharmacological analysis of cyclooxygenase-1 in inflammation. Proc Natl Acad Sci U.S.A
  • [21] Maziasz T. Preclinical pharmacology of celecoxib and demonstration of superior GI safety compared with NSAID in dogs. Seibert K. Arthritis Rheum 1997;(suppl 40): 195.
  • [22] Simon LS, Lanza FL, Lipsky PE, et al. Preliminary study of the safety and efficacy of SC-58635, a novel cyclooxygenase 2 inhibitor: efficacy and safety in two placebo-controlled trials in osteoarthritis and rheumatoid arthritis, and studies of gastrointestinal and platelet effects. Arthritis Rheum 1998;41:1591–1602.
  • [23] Geis GS. A comparative study of platelet function in subject receiving either celecoxib, a specific COX-2 inhibitor or ibuprofen, a nonspecific inhibitor of cyclooxygenase. FitzGerald, G. A. Ann Rheum 1999;205.
  • [24] Leese PT, Hubbard RC, Karim A, Isakson PC, Yu SS, Geis GS. Effects of celecoxib, a novel cyclooxygenase-2 inhibitor, on platelet function in healthy adults: a randomized, controlled trial. J Clin Pharmacol 2000;40:124–132.
  • [25] Schafer AI. Effects of nonsteroidal anti-inflammatory therapy on platelets. Am J Med 1999;106:25S–36S.
  • [26] Whelton A, Schulman G, Wallemark C, et al. Effects of celecoxib and naproxen on renal function in the elderly. Arch Intern Med 2000;160:1465–1470.
  • [27] Davies NM, McLachlan AJ, Day RO, Williams KM. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of celecoxib: a selective cyclo-oxygenase-2 inhibitor. Clin Pharmacokinet 2000;38:225–242.
  • [28] Davies B, Morris T. Physiological parameters in laboratory animals and humans. Pharm Res 1993;10:1093–1095.
  • [29] Paulson SK, Hribar JD, Liu NW, et al. Metabolism and excretion of [(14)C]celecoxib in healthy male volunteers. Drug Metab Dispos 2000;28:308–314.
  • [30] Cryer B, Dubois A. The advent of highly selective inhibitors of cyclooxygenase – a review. Prostaglandins Other Lipid Mediat 1998;56:
  • [31] Karim, A. SC-58635 (celecoxib): a highly selective inhibitor of cyclooxygenase-2 disposition kinetics in man and identification of its major CYP 450 isoenzyme in its bio-
  • [32] Singh G. Recent considerations in nonsteroidal anti-inflammatory drug gastropathy. Am J Med 1998;105:31S–38S.
  • [33] Lichtenstein DR, Wolfe MM. COX-2-Selective NSAIDs: new and improved? JAMA 2000;284:
  • [34] Singh G, Rosen RD. NSAID induced gastrointestinal complications: the ARAMIS perspective -1997. Arthritis, Rheumatism, and Aging Medical Information System. J Rheumatol Suppl 1998;51:8–16.
  • [35] Myllykangas-Luosujarvi R, Aho K, Isomaki H. Death attributed to antirheumatic medication in a nationwide series of 1666 patients with rheumatoid arthritis who have died. J Rheumatol 1995;22:2214–2217.
  • [36] Singh G, Ramey DR, Morfeld D, Shi H, Hatoum HT, Fries JF. Gastrointestinal tract complications of nonsteroidal anti-inflammatory drug treatment in rheumatoid arthritis. A prospective observational cohort study. Arch Intern Med 1996;156:1530–1536.
  • [37] MacDonald TM, Morant SV, Robinson GC, et al. Association of upper gastrointestinal toxicity of non-steroidal anti-inflammatory drugs with continued exposure: cohort study. BMJ 1997;315:1333–1337.
  • [38] Bensen WG, Fiechtner JJ, McMillen JI, et al. Treatment of osteoarthritis with celecoxib, a cyclooxygenase-2 inhibitor: a randomized controlled trial. Mayo Clin Proc 1999;74:
  • [39] Zhao SZ, McMillen JI, Markenson JA, et al. Evaluation of the functional status aspects of health-related quality of life of patients with osteoarthritis treated with celecoxib. Pharmaco-therapy 1999;19:1269–1278.
  • [40] Williams GW. Treatment of osteoarthritis with a once-daily dosing regimen of celecoxib. A randomized, controlled trial. Ettlinger RE, Rudeman EM. J Clin Rheumatol 2000;6:65–74.
  • [41] McKenna F, Borenstein D, Wendt H, Wallemark C, Lefkowith JB, Geis GS. Celecoxib versus diclofenac in the management of osteoarthritis of the knee. Scand J Rheumatol 2001;30:
  • [42] McKenna F. COX-2 specific inhibitors in the management of osteoarthristis of the knee: a placebo-controlled, randomized, double-blind study. Weaver A, Fiechtner JJ Bello AE Fort JG. J Clin Rheumatol 2001;7:151–159.
  • [43] Geba GP, Weaver AL, Polis AB, Dixon ME, Schnitzer TJ. Efficacy of rofecoxib, celecoxib, and acetaminophen in osteoarthritis of the knee: a randomized trial. JAMA 2002; 287:
  • [44] Gibofsky A, Williams GW, McKenna F, Fort JG. Comparing the efficacy of cyclooxygenase
  • [45] Simon LS, Weaver AL, Graham DY, et al. Anti-inflammatory and upper gastrointestinal effects of celecoxib in rheumatoid arthritis: a randomized controlled trial. JAMA 1999;
  • [46] Emery P, Zeidler H, Kvien TK, et al. Celecoxib versus diclofenac in long-term management of rheumatoid arthritis: randomised double-blind comparison. Lancet 1999;354:2106–2111.
  • [47] Dougados M, Behier JM, Jolchine I, et al. Efficacy of celecoxib, a cyclooxygenase 2-specific inhibitor, in the treatment of ankylosing spondylitis: a six-week controlled study with comparison against placebo and against a conventional nonsteroidal antiinflammatory drug. Arthritis Rheum 2001;44:180–185.
  • [48] Phillips RKS. A randomised, double blind, placebo controlled study of celecoxib, a selective cyclooxygenase 2 inhibitor, on duodenal polyposis in familiar adenomatous polyposis. Wallace MH, Lynch PM. Gut 2002;50:875–880.
  • [49] Reuben SS, Connelly NR. Postoperative analgesic effects of celecoxib or rofecoxib after spinal fusion surgery. Anesth Analg 2000;91:1221–1225.
  • [50] Issioui T, Klein KW, White PF, et al. The efficacy of premedication with celecoxib and acetaminophen in preventing pain after otolaryngologic surgery. Anesth Analg 2002;94:1188–93.
  • [51] Barden J, Edwards JE, McQuay HJ, Moore RA. Single dose oral celecoxib for postoperative pain. Cochrane Database Syst Rev 2003;CD004233.
  • [52] Ekman EF, Fiechtner JJ, Levy S, Fort JG. Efficacy of celecoxib versus ibuprofen in the treatment of acute pain: a multicenter, double-blind, randomized controlled trial in acute ankle sprain. Am J Orthop 2002;31:445–451.
  • [53] Patterson R, Bello AE, Lefkowith J. Immunologic tolerability profile of celecoxib. Clin Ther 1999;21:2065–2079.
  • [54] Bensen WG, Zhao SZ, Burke TA, et al. Upper gastrointestinal tolerability of celecoxib, a COX-2 specific inhibitor, compared to naproxen and placebo. J Rheumatol 2000;27:1876–1883.
  • [55] Goldstein JL, Silverstein FE, Agrawal NM, et al. Reduced risk of upper gastrointestinal ulcer complications with celecoxib, a novel COX-2 inhibitor. Am J Gastroenterol 2000;95:
  • [56] Goldstein JL, Correa P, Zhao WW, et al. Reduced incidence of gastroduodenal ulcers with celecoxib, a novel cyclooxygenase-2 inhibitor, compared to naproxen in patients
  • [57] Chan FK, Hung LC, Suen BY, et al. Celecoxib versus diclofenac and omeprazole in reducing the risk of recurrent ulcer bleeding in patients with arthritis. N Engl J Med 2002;347:
  • [58] Lanas A. Celecoxib versus diclofenac and omeprazole to prevent recurrent ulcer bleeding. N Engl J Med 2003;348:2464–2466.
  • [59] White WB, Faich G, Whelton A, et al. Comparison of thromboembolic events in patients treated with celecoxib, a cyclooxygenase-2 specific inhibitor, versus ibuprofen or diclofenac. Am J Cardiol 2002;89:425–430.
  • [60] Gottlieb S. Researchers deny any attempt to mislead the public over JAMA article on ar-
  • [61] Hrachovec JB, Mora M. Reporting of 6-month vs. 12-month data in a clinical trial of celecoxib. JAMA 2001;286:2398–2400.
  • [62] Silverstien F, Simon L, Faich G. Reporting of
  • [63] Wright JM, Perry TL, Bassett KL, Chambers GK. Reporting of 6-month vs. 12-month data in a clinical trial of celecoxib. JAMA 2001;286:
  • [64] Deeks JJ, Smith LA, Bradley MD. Efficacy, tolerability, and upper gastrointestinal safety of celecoxib for treatment of osteoarthritis and rheumatoid arthritis: systematic review of randomised controlled trials. BMJ 2002;325:
  • [65] Mamdani M, Rochon PA, Juurlink DN, et al. Observational study of upper gastrointestinal haemorrhage in elderly patients given selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors or conventional non-steroidal anti-inflammatory drugs. BMJ 2002;325:624–627.
  • [66] MacDonald TM, Morant SV, Goldstein JL, Burke TA, Pettitt D. Channelling bias and the incidence of gastrointestinal haemorrhage in users of meloxicam, coxibs, and older, non-specific non-steroidal anti-inflammatory drugs. Gut 2003;52:1265–1270.
  • [67] Layton D, Hughes K, Harris S, Shakir SA. Comparison of the incidence rates of selected gastrointestinal events reported for patients prescribed celecoxib and meloxicam in general practice in England using prescription-event monitoring (PEM) data. Rheumatology 2003;42:1332–1341.
  • [68] Goldstein JL. Gibofsky A, Eisen G. Small bowel mucosal lesions and drug tolerability with naproxen plus ome-prazole, celecoxib and placebo in healthy subjects using capsule endoscopy: results from a double-blind, randomized, controlled trial. Arthritis Rheum 2003;
  • [69] White WB, Kent J, Taylor A, Verburg KM, Lefkowith JB, Whelton A. Effects of celecoxib on ambulatory blood pressure in hypertensive patients on ACE inhibitors. Hypertension 2002;39:929–934.
  • [70] Whelton A, Fort JG, Puma JA, Normandin D, Bello AE, Verburg KM. Cyclooxygenase-2--specific inhibitors and cardiorenal function: a randomized, controlled trial of celecoxib and rofecoxib in older hypertensive osteoarthritis patients. Am J Ther 2001;8:85–95.
  • [71] Whelton A, White WB, Bello AE, Puma JA, Fort JG. Effects of celecoxib and rofecoxib on blood pressure and edema in patients > or =65 years of age with systemic hypertension and osteoarthritis. Am J Cardiol 2002;90:959–963.
  • [72] Cho J, Cooke CE, Proveaux W. A retrospective review of the effect of COX-2 inhibitors on blood pressure change. Am J Ther 2003;10:
  • [73] Layton D, Hughes K, Harris S, Shakir SA. Comparison of the incidence rates of thromboembolic events reported for patients pres-cribed celecoxib and meloxicam in general practice in England using Prescription-Event Monitoring (PEM) data. Rheumatology 2003;42:1354–1364.
  • [74] Baigent C, Patrono C. Selective cyclooxygenase 2 inhibitors, aspirin, and cardiovascular disease: a reappraisal. Arthritis Rheum 2003;48:12–20.
  • [75] Miners JO, Birkett DJ. Cytochrome P4502C9: an enzyme of major importance in human drug metabolism. Br J Clin Pharmacol 1998;45:
  • [76] Bolten WW. Scientific rationale for specific inhibition of COX-2. J Rheumatol 1998; (Suppl 51):2–7.
  • [77] Karim A, Tolbert DS, Hunt TL, Hubbard RC, Harper KM, Geis GS. Celecoxib, a specific COX-2 inhibitor, has no significant effect on methotrexate pharmacokinetics in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1999;26:2539–2543.
  • [78] Karim A Piergies A. Selective inhibitor of cyclooxygenase-2 (COX-2), SC-58635 (Celecoxib),

Sdílejte článek

Doporučené

Desmopresin

30. 4. 2024

Souhrn Vranová V. Desmopresin. Remedia 2024; 34: 162–164. Desmopresin acetát je syntetickým analogem antidiuretického hormonu. Jeho indikací je…

Dostarlimab

30. 4. 2024

Dostarlimab je humanizovaná monoklonální protilátka izotypu IgG4, která se váže na receptory programované buněčné smrti 1 (PD‑1), a blokuje tak…

Lebrikizumab

28. 3. 2024

V posledních letech se výrazně rozšířily možnosti léčby těžkých forem atopické dermatitidy, ke klasické biologické léčbě přibyly i inhibitory Janus…