Desmopresin
Souhrn
Vranová V. Desmopresin. Remedia 2024; 34: 162–164.
Desmopresin acetát je syntetickým analogem antidiuretického hormonu. Jeho indikací je léčba centrálního diabetu insipidu, primární enuresis nocturna u pacientů starších pěti let s normální koncentrační schopností ledvin a terapie nykturie dospělých. Bezpečnost a účinnost léčiva jsou dlouhodobě známy, což prokazuje i jeho zařazení do aktuálních doporučených postupů.
Klíčová slova: desmopresin – centrální diabetes insipidus – enuresis nokturna – nykturie.
Summary
Vranova V. Desmopressin. Remedia 2024; 34: 162–164.
Desmopressin acetate is a synthetic analogue of anti‑diuretic hormone. It is indicated in central diabetes insipidus, primary nocturnal enuresis in patients older than 5 years of age with normal kidney concentrating ability, and in nycturia affecting adults. The safety and effectiveness of this drug have been known for a long time, which is reflected by its position in the current guidelines.
Key words: desmopressin – central diabetes insipidus – nocturnal enuresis – nycturia.
Úvod
Antidiuretický hormon (ADH) hraje klíčovou roli při udržování homeostázy organismu pomocí ovlivňování metabolismu vody. Sekrece ADH je regulována osmolalitou séra, objemem intravaskulární tekutiny a krevním tlakem. Historicky se mělo za to, že se jedná o dva oddělené systémy, v nichž účinkují dva zvláštní hormony, a to antidiuretický hormon a vazopresin, nyní jsou to dva názvy jednoho hormonu. Účinek ADH je zprostředkován specifickými receptory. Receptor V1a působí zejména vazokonstrikci, receptor V1b (nazývaný také V3) se nachází v buňkách adenohypofýzy, kde stimuluje produkci adrenokortikotropního hormonu (ACTH). Receptor V2 je přítomen ve sběracích kanálcích ledvin a jeho stimulace vede k tomu, že se zvyšuje propustnost pro vodu, při vazbě ADH na receptory V2 ve stěně sběracích kanálků dochází ke zvýšené resorpci vody [1].
Desmopresin acetát je syntetickým analogem ADH s vysokou afinitou k receptorům V2 a s antidiuretickým účinkem. Oproti ADH nemá desmopresin žádnou relevantní afinitu k receptorům V1, a tedy ani žádný hypertenzní účinek [2]. Po jeho užití v době před usnutím je snížena tvorba moči a počet nykturií [3].
Indikace
Léčba centrálního diabetu insipidu
Diabetes insipidus (DI) může být způsoben nedostatečnou sekrecí ADH (centrální diabetes insipidus) nebo jeho neúčinností na úrovni ledvin (nefrogenní diabetes insipidus). Oba stavy mohou být jak vrozené, tak získané. U centrálního DI je desmopresin lékem volby, u diabetu insipidu nefrogenního užívání desmopresinu nemá opodstatnění [4].
Léčba primární noční enurézy u dětí
Noční pomočování u dětí je klasifikováno jako intermitentní mimovolný únik moči, a to u dítěte staršího pěti let. Nejčastěji se jedná o poruchu probuzení při plném močovém měchýři, může jít i o zvýšenou tvorbu moči z důvodu nedostatečné noční sekrece ADH [5].
Symptomatická léčba nykturie u dospělých ve věku do 65 let
Nykturie je definována jako stav, kdy je pacient během spánku probuzen s pocitem nucení na močení. Za normu se pokládá nykturie jedenkrát za noc, za patologickou hranici se považuje vzbuzení pocitem nucení na močení dvakrát a vícekrát za noc. Nykturie má široké spektrum příčin přesahujících urologickou oblast. Hlavními příčinami jsou polyurie, noční polyurie a poruchy jímací nebo evakuační funkce močového měchýře [6].
Dávkování
Centrální diabetes insipidus
Vhodná počáteční dávka u dospělých i dětí je 60 μg desmopresinu sublinguálně třikrát denně. Tento režim dávkování se upravuje podle odpovědi pacienta. U většiny pacientů je udržovací dávka 60–120 μg třikrát denně [7].
Primární noční enuréza
Doporučená počáteční dávka je 120 μg sublinguálně před spaním. Není‑li tato dávka dostatečně účinná, lze ji zvýšit na 240 μg. V této indikaci je třeba dodržovat restrikci příjmu tekutin [7].
Nykturie u dospělých
Doporučená počáteční denní dávka je 60 μg sublinguálně před spaním. Není‑li tato dávka dostatečně účinná, lze ji zvýšit na 120 μg a následně na 240 μg sublinguálně vždy v týdenních intervalech. V této indikaci je třeba dodržet restrikci příjmu tekutin [7].
Desmopresin se má podávat s opatrností a se sníženým dávkováním u starších pacientů a pacientů s kardiovaskulárními poruchami (srdeční nedostatečnost, arteriální hypertenze, riziko intrakraniální hypertenze). U pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin nebo jater není třeba snižovat dávku [7].
Způsob podání
Sublinguální tabletu je nutné umístit pod jazyk a nechat ji rozpustit bez zapití vodou. Používá‑li se přípravek k léčbě primární noční enurézy a nykturie, musí být omezen příjem tekutin v období mezi jednou hodinou před podáním a osmi hodinami po podání přípravku.
Zařazení do současné palety léčiv
Desmopresin se řadí do ATC skupiny Vazopresin a analoga (H01BA), kde je jediným zástupcem.
Centrální diabetes insipidus
V indikaci centrální diabetes insipidus je desmopresin lékem volby [8].
Primární noční enuréza
V rámci farmakoterapie monosymptomatické noční enurézy je desmopresin lékem první volby [5,9].
Nykturie u dospělých
Základem medikamentózní terapie je léčba desmopresinem. U některých pacientů lze využít léčbu diuretiky podávanými v podvečer („tea‑time diuretics“). Smyslem léčby je snížení objemu extracelulární tekutiny eskalací diurézy ještě před ulehnutím k spánku, a tím snížení nabídky extracelulární tekutiny během noci. Nejčastěji je využíván furosemid, který inhibuje reabsorpci sodných a chloridových iontů nejenom v proximálním a distálním tubulu, ale i v Henleově kličce. Dávkování musí být individuální (nejčastěji 20–80 mg), po titraci dávky dle účinku se doporučuje laboratorní kontrola vnitřního prostředí [6].
Mechanismus účinku, farmakodynamický efekt
Jak je uvedeno výše, desmopresin je strukturální analog přirozeného ADH a stejně jako přirozený hormon zvyšuje reabsorpci vody v ledvinách. Ve srovnání s ADH se desmopresin vyznačuje zvýšenou a prodlouženou antidiuretickou aktivitou, zatímco jeho vazopresorická aktivita je velmi potlačena. Po jeho užití v době před usnutím je během spánku snížena tvorba moči, a proto je prodloužen čas do nucení na močení a počet nykturií jak u dospělých, tak i u dětí [2,3].
Farmakokinetické vlastnosti
Vazopresin cirkulující v krvi je rychle inaktivován, jeho biologický poločas je u člověka asi 18 minut. Účinek na ledviny nastupuje rychle, ale trvá jen krátce [10]. Strukturní změny desmopresinu vedou k podstatně delší době účinku, klinický efekt ve smyslu snížení objemu vytvořené moči a zvýšené osmolality moči trvá přibližně 8–12 hodin [2].
Desmopresin vykazuje střední až vysoké rozdíly v biologické dostupnosti, a to jak v rámci subjektů, tak mezi subjekty. Plazmatické koncentrace desmopresinu se zvyšují úměrně podané dávce, maximální sérové koncentrace bylo dosaženo po 0,5–2 hodinách (tmax). Desmopresin neprochází hematoencefalickou bariérou [7]. Odbourávání probíhá zejména v ledvinách a játrech, není ale závislé na cytochromovém systému P450.
Kontraindikace
Přípravek je kontraindikován při habituální nebo psychogenní polydipsii. Kontraindikací je i srdeční insuficience a další stavy vyžadující léčbu diuretiky, stejně jako středně těžká až těžká renální insuficience. Vzhledem k mechanismu účinku je kontraindikací i známá hyponatremie nebo syndrom nepřiměřené sekrece ADH. Samozřejmostí je vyloučení hypersenzitivity na léčivou nebo kteroukoliv pomocnou látku. Co se týče věkových omezení, přípravek je v indikaci léčby primární noční enurézy nevhodný pro děti mladší pěti let; v indikaci léčby primární noční enurézy nebo nykturie je nevhodný pro pacienty starší 65 let [7].
Nežádoucí účinky
Nejčastěji udávanými nežádoucími účinky v krátkodobých (do tří týdnů) a dlouhodobých (do 12 měsíců) studiích byly bolesti hlavy, nauzea, průjem, bolesti břicha, závratě, pocit sucha v ústech; potenciálně nejzávažnějším nežádoucím účinkem je hyponatremie [4].
Hyponatremie
Při podání desmopresinu dochází ke zvýšení sekrece kalciových iontů a k poklesu sekrece draselných iontů do moči. Přestože sekrece iontů sodíku do moči dotčena není, vzhledem k retenci molekul vody dochází k relativní diluční hyponatremii. Pokles osmolality krevního séra vede k buněčné hyperhydrataci, zejména v centrálním nervovém systému (edém mozku). Pacienti bývají apatičtí, trpí anorexií, nauzeou, hypotonií, objevuje se Cheyneovo–Stokesovo dýchání, jindy dominuje neklid, cefalgie, popř. křeče či bezvědomí [11]. Vzhledem k tomu, že hyponatremie je život ohrožující stav, měli by být všichni pacienti poučeni o jejích prodromech – bolestech hlavy, nauzee a insomnii, přírůstku hmotnosti a otocích. Nejlepší prevencí vzniku hyponatremie je respektovat doporučení restrikce tekutin jednu hodinu před podáním a osm hodin po podání desmopresinu přibližně na 0,2 l [4].
Lékové interakce
Farmakodynamické interakce
Farmakodynamické interakce představují zesílení či zeslabení účinku léčiva na základě interakce mechanismů účinku. Jde například o interakce léčiv, jež působí na konkrétní receptor, enzym, fyziologickou funkci apod. Riziko závažné hyponatremie zvyšuje konkomitantní medikace diuretiky, tricyklickými antidepresivy, inhibitory vychytávání serotoninu (SSRI), chlorpromazinem, karbamazepinem, loperamidem, antidiabetiky ze skupiny derivátů sulfonylurey, nesteroidními antiflogistiky [7,12]. Diurézu ovlivňují i běžně požívané potraviny a nápoje, např. alkohol tlumí sekreci vazopresinu. Kofein působí diureticky, snižuje tubulární resorpci sodíku a zvyšuje glomerulární filtraci [10]. Slaná a kořeněná jídla působí dráždivě na močové cesty, což také zvyšuje diurézu. Diuretický účinek mají i některé druhy zeleniny, např. petržel nebo libeček [13].
Farmakokinetické interakce
K farmakokinetické interakci dochází, pokud jedno léčivo zasahuje do farmakokinetických procesů jiného podávaného léčiva, prostřednictvím interakcí na úrovni absorpce, distribuce, metabolismu nebo exkrece léčiva může dojít k ovlivnění plazmatických koncentrací léčiva a následně k zesílení nebo zeslabení jeho účinku. Farmakokinetické interakce desmopresinu jsou málo pravděpodobné. Léková forma – sublinguální tablety – zajišťuje dobré vstřebávání z dutiny ústní a zároveň minimalizuje riziko ovlivnění vstřebávání jinými léčivy. Výhodnou vlastností desmopresinu je, že se neúčastní jaterního metabolismu přes CYP450 ani jej nijak neovlivňuje, což minimalizuje riziko farmakokinetických interakcí [14,15].
Těhotenství a kojení
Těhotenství
Údaje o limitovaném počtu (n = 53) těhotných žen s diabetem insipidem, stejně tak jako údaje o limitovaném počtu (n = 54) těhotných žen s von Willebrandovou chorobou nepotvrdily žádný nepříznivý účinek desmopresinu na těhotenství nebo na zdraví plodu či novorozence. Zatím nejsou k dispozici žádné jiné relevantní epidemiologické údaje. Studie na zvířatech neprokázaly přímý ani nepřímý vliv na těhotenství, na vývoj embrya či plodu, na porod ani na vývoj po narození. Při předepisování desmopresinu těhotným ženám je nutná opatrnost [7].
Kojení
Výsledky analýz mléka kojících matek, které byly léčeny vysokými dávkami desmopresinu (300 µg intranazálně), ukazují, že jeho množství, které je následně vyloučeno do mateřského mléka, je podstatně nižší než množství, které je nezbytné pro ovlivnění diurézy. Kumulace desmopresinu v mateřském mléce při opakovaném užívání přípravku nebyla studována [7].
Preskripční a indikační omezení
Desmopresin v tabletách a sublinguálních tabletách je hrazen u nemocných se stanovenou diagnózou centrální diabetes insipidus; primární enuresis nocturna u pacientů starších pěti let s normální koncentrační schopností ledvin a s odpovědí na terapii; nykturie dospělých spojená s noční polyurií po vyloučení kardiologické etiologie, dekompenzace diabetu, poruch spánku a po urologickém vyšetření, které vyloučilo sníženou funkční kapacitu močového měchýře a obstrukci močových cest s postmikčním reziduem.
Přípravek je oprávněn předepsat k úhradě zdravotní pojišťovnou pouze lékař se specializovanou způsobilostí endokrinologie, gynekologie a porodnictví, dětská gynekologie, dětské lékařství, praktické lékařství pro děti a dorost, urologie, dětská urologie a urogynekologie [16].
Závěr
Desmopresin acetát je syntetickým analogem ADH s vysokou afinitou k V2 receptorům a antidiuretickým účinkem. Jedná se o lék volby u diagnóz centrální diabetes insipidus; primární enuresis nocturna u pacientů starších pěti let a nykturie dospělých spojená s noční polyurií. Bezpečnost a účinnost léčiva jsou dlouhodobě známy, což prokazuje i jeho zařazení do aktuálních doporučených postupů. Hlavním rizikem je vznik hyponatremie, všichni pacienti by proto měli být poučeni o jejích prodromech – bolestech hlavy, nauzee a insomnii, přírůstku hmotnosti a otocích. Desmopresin je široce používán k léčbě noční polyurie u dospělých ve věku do 65 let, toto omezení je stanoveno kvůli výše uvedenému riziku hyponatremie. Vzhledem k tomu, že prevalence noční polyurie stoupá s věkem, jsou ti nejvíce postižení vyloučeni z léčby. Je proto třeba další výzkum, který umožní terapii i u těchto pacientů [17].
PharmDr. MVDr. Vilma Vranová, Ph.D.
Farmaceutická fakulta Masarykovy univerzity
Palackého tř. 1946/1, 612 42 Brno
e-mail: vranavi@seznam.cz
Literatura
[1] Brownstein MJ. Vasopressin/oxytocin receptor family. In Lennarz WJ, Lane MD. Encyclopedia of biological chemistry, Four‑Volume Set, 2004, p. 114–116.
[2] Zachoval R, Krhut J, Šottner O, et al. Léčba noční polyurie desmopresinem. Česká gynekologie 2013; 78: 385–389.
[3] Hvistendahl GM, Riis A, Norgaard JP, et al. The pharmacokinetics of 400 µg of oral desmopressin in elderly patients with nocturia, and the correlation between the absorption of desmopressin and clinical effect. BJU Int 2005; 95: 804–809.
[4] Čáp J. Léčba diabetes insipidus u dospělých. Med praxi 2013; 10: 22–25.
[5] Karasová N. Farmakoterapie nočního pomočování u dětí. Prakt lékáren 2022; 18: 132–139.
[6] Zachoval R, Krhut J Krhovský M. Doporučené postupy pro diagnostiku a léčbu nykturie v České republice. Ces Urol 2016; 20: 285–292.
[7] Souhrn údajů o přípravku Desmopressin STADA [cit. 25.3.2024]. Dostupné na: https://prehledy.sukl.cz/prehled_leciv.html#/detail‑reg/0276784
[8] Ganong WF. Přehled lékařské fyziologie. Praha: Galén, 2001; 890 s.
[9] Rokyta R. Fyziologie a patologická fyziologie: pro klinickou praxi. Praha: Grada Publishing, a.s., 2015; 712 s.
[10] Bojdani E, Chen A, Buonocore S, et al. Meloxicam‑desmopressin drug‑drug interaction producing hyponatremia. Psychiatry Res 2019; 279: 284–286.
[11] Alwis US, Monaghan TF, Haddad R, et al. Dietary considerations in the evaluation and management of nocturia. F1000Res 2020; 9: F1000 Faculty Rev‑165.
[12] SÚKL: Desmopressin STADA. Detail varianty léčivého přípravku [online]. [cit. 1. 4. 2024]. Dostupné na: http://www.sukl.cz/modules/medication/detail.php?code=0207594&tab=texts
[13] Weiss JP, Everaert K. Management of Nocturia and Nocturnal Polyuria. Urology 2019; 133S: 24–33.
[14] Alford N, Hashim H. Desmopressin acetate the first sublingual tablet to treat nocturia due to nocturnal polyuria. Expert Rev Clin Pharmacol 2021; 14: 939–954.
[15] Gasthuys E, Dossche L, Michelet R, et al. Pediatric Pharmacology of Desmopressin in Children with Enuresis: A Comprehensive Review. Paediatr Drugs 2020; 22: 369–383.
[16] Köhler M, Harris A. Pharmacokinetics and haematological effects of desmopressin. Eur J Clin Pharmacol 1988; 35; 281–285.
[17] Alford N, Hashim H. Desmopressin acetate the first sublingual tablet to treat nocturia due to nocturnal polyuria, Expert Rev Clin Pharmacol 2021; 14: 939–954.