Komentář: Osilodrostat

Cushingův syndrom patří mezi vzácná onemocnění s předpokládanou incidencí 2–4 nové případy na jeden milion obyvatel a jeden rok. Příčinou je nadměrná autonomní produkce kortizolu a následně jeho nadměrné působení na buňky, tkáně a orgány lidského těla. Onemocnění své nositele těžce poškozuje a je spojeno s významně zvýšenou morbiditou a mortalitou, především z kardiovaskulárních příčin. Cushingův syndrom tak patří k onemocněním, která bezprostředně ohrožují život svých nositelů a je nutné je co nejdříve správně diagnostikovat a léčit, respektive normalizovat sekreci kortizolu. Jedná se o onemocnění s vícečetnou etiologií, a proto jeho diagnostika a diferenciální diagnostika jsou často obtížné a rovněž volba a provedení správné léčby mohou být komplikované.

Etiologicky dělíme Cushingův syndrom na ACTH‑dependentní formy (Cushingovu nemoc a ektopický Cushingův syndrom) a ACTH‑independentní formy (nadledvinové, adenom, karcinom a vzácné bilaterální formy). Diferenciální diagnostika zejména ACTH‑dependentních forem je obtížná a někdy komplikovaná. Snaha o správnou etiologickou diagnózu pak může vést k prodlení, které však může přinášet pro hormonálně aktivní pacienty neúměrné riziko.

U Cushingovy choroby je léčbou první volby chirurgické odstranění adenomu hypofýzy, při neúspěchu reoperace nebo radioterapie. U ektopických forem je rovněž obvykle péčí první volby léčba chirurgická, další terapeutické modality jsou voleny dle konkrétního ACTH produkujícího tumoru. U jednostranných nadledvinových forem je též péčí první volby léčba chirurgická – unilaterální adrenalektomie, u bilaterálních forem pak bilaterální adrenalektomie, či v některých případech léčba medikamentózní. V situacích, kdy trvá významná hormonální aktivita i přes použitou léčbu, u těžších případů i předoperačně, je důležitá snaha o její normalizaci. K tomuto účelu používáme léčbu medikamentózní [1].

Základními indikacemi medikamentózní léčby jsou následující situace:

• a) Trvající hormonální aktivita po neúspěšném chirurgickém řešení, včetně pacientů, kteří prodělali neúspěšnou neurochirurgickou operaci, byla u nich provedena radioterapie a čekáme na nástup jejího účinku.
• b) Normalizace nebo snížení hormonální aktivity u stavů, kdy se nám nedaří identifikovat zdroj nadprodukce ACTH, jako dočasné řešení mezi vyšetřovacími procedurami nebo kontrolními vyšetřeními.
• c) Normalizace nebo snížení hormonální aktivity nebo pokus o ni u pacientů, u nichž by byla indikována bilaterální adrenalektomie.
• d) Paliativní léčba u inoperabilních stavů a u metastazujících tumorů produkujících kortizol či ACTH.
• e) Léčba nově diagnostikovaných pacientů s Cushingovým syndromem před chirurgickým řešením. Medikamentózní snížení hormonální aktivity onemocnění předoperačně vede ke korekci metabolických odchylek, ke zlepšení klinického stavu pacientů a následně pravděpodobně ke snížení frekvence komplikací chirurgického výkonu a ke snížení preoperační, perioperační a pooperační morbidity a mortality pacientů s Cushingovým syndromem.

Podle místa, na kterém zasahuje, dělíme medikamentózní léčbu Cushingova syndromu na léčbu adrenolytickou, v praxi nejpoužívanější, které se dále budeme věnovat podrobněji, léčbu neuromodulační a léčbu antagonisty glukokortikoidních receptorů. Léčba neuromodulační působí na úrovni ACTH produkujícího tumoru hypofýzy a v současnosti máme k dispozici léčbu multiligandovým agonistou somatostatinových receptorů pasireotidem a tzv. off‑label léčbu D₂ agonistou kabergolinem, která je málo účinná [1]. Léčba antagonisty glukokortikoidního receptoru t. č. není v České republice k dispozici, a navíc je její použití komplikováno především z hlediska nedostatečných možností monitorování léčby.

Adrenolytická léčba je v současnosti nejpoužívanější především z důvodu dobré účinnosti a poměrně rychlého nástupu účinku. Používáme k ní inhibitory steroidogeneze, které působí v kůře nadledvin a na různých úrovních blokují syntézu kortizolu. Nejvíce používanými jsou: ketokonazol, metopiron a osilodrostat. K dispozici máme dále ještě mitotan, který je používán při léčbě karcinomu nadledvin, a etomidat, který je celkovým anestetikem zároveň schopným blokovat steroidogenezi a který se aplikuje kontinuálně parenterálně zpravidla u vysoce aktivních pacientů, optimálně za monitorování na jednotce intenzivní péče.

Ketokonazol je původně antimykotikum, jehož vedlejším účinkem je inhibice steroidogeneze na několika úrovních syntézy kortizolu (StAR/SCC, 17α‑hydroxyláza, 11β‑hydroxyláza). Dle různých studií bylo ketokonazolem možno kontrolovat produkci kortizolu u přibližně 50 % pacientů. Jeho výhodami je rychlý nástup a blokáda steroidogeneze na více úrovních. Proto při jeho použití nedochází k významnému zvyšování produkce androgenů a mineralokortikoidů. Doba působení je 2–3 dny. Mezi hlavní nežádoucí účinky patří hepatotoxicita, gastrointestinální nežádoucí účinky (nauzea, zvracení), hypogonadismus a gynekomastie u mužů.

Metopiron je inhibitor 11β‑hydroxylázy a 18‑hydroxylázy cíleně vyvinutý pro léčbu Cushingova syndromu. Ke kontrole hormonální aktivity vede u přibližně 50 % pacientů. Doba působení je v řádu hodin. Je relativně dobře tolerován. Hlavními nežádoucími účinky jsou hirsutismus, akné u žen a při použití vyšších dávek arteriální hypertenze a hypokalemie.

Osilodrostat je rovněž inhibitorem 11β‑hydroxylázy, oproti metopironu má delší biologický poločas (4 h vs. 2 h) a vyšší afinitu k 11β‑hydroxyláze, resp. vyšší účinnost (in vitro IC₅₀ 7,5 nM vs. 2,5 nM). Doba působení je několik hodin. Nežádoucí účinky nejsou časté a patří mezi ně nauzea, bolesti hlavy, únavnost a insuficience kůry nadledvin. Insuficience kůry nadledvin je však důsledkem vysoké účinnosti a její výskyt lze minimalizovat správnou titrací [1,2].

Osilodrostat je tedy v současnosti nejúčinnějším inhibitorem steroidogeneze. Účinnost a bezpečnost osilodrostatu byly prokázány řadou studií, z nichž bych jmenoval zejména LINC 3 a LINC 4 včetně jejich extenzí. Tyto studie byly prvními randomizovanými prospektivními a placebem kontrolovanými hodnoceními s inhibitorem steroidogeneze na relativně velkém (vzhledem k vzácnosti onemocnění) souboru pacientů. Výsledky těchto studií prokazují dlouhodobou kontrolu produkce kortizolu u většiny pacientů, a to včetně osob s vysokou hormonální aktivitou [2–7]. Na základě studie LINC 3 a její extenze lze rovněž konstatovat, že se u žen není nutné obávat hirsutismu. Hodnoty testosteronu se po zahájení léčby u pacientek jen mírně zvýšily a v průběhu další léčby se navracely k normálním hodnotám a hirsutismus se jako nežádoucí účinek vyskytoval pouze zřídka [2,3]. Je tak pravděpodobné, že díky osilodrostatu bude možné zlepšit prognózu řady pacientů s vysoce hormonálně aktivním Cushingovým syndromem a u některých pacientů bude moci být upuštěno od bilaterální adrenalektomie, která se dosud, byť málo často, u části těchto nemocných jako ultimum refugium prováděla. Naše zkušenosti s léčbou osilodrostatem nám dovolují předpokládat, že tomu tak bude.

Prof. MUDr. Michal Kršek, CSc., MBA
3. interní klinika – klinika endokrinologie
a metabolismu 1. LF UK a VFN, Praha
U Nemocnice 504/1, 128 08 Praha 2
e‑mail: michal.krsek@vfn.cz

Literatura

[1]   Ferriere A, Tabarin A. Cushing’s syndrome: Treatment and new therapeutic approaches. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2020; 34: 101381.
[2]   Pivonello R, Fleseriu M, Newell‑Price J, et al. Efficacy and safety of osilodrostat in patients with Cushing’s disease (LINC 3): a multicentre phase III study with a double‑blind, randomised withdrawal phase. Lancet Diabetes Endocrinol 2020; 8: 748–761.
[3]   Fleseriu M, Newell‑Price J, Pivonello R, et al. Long‑term outcomes of osilodrostat in Cushing’s disease: LINC 3 study extension. Eur J Endocrinol 2022; 187: 531–541.
[4]   Gadelha M, Bex M, Feelders RA, et al. Randomized trial of osilodrostat for the treatment of Cushing disease. J Clin Endocrinol Metab 2022; 107: e2882–e2895.
[5]   Gadelha M, Snyder PJ, Witek P, et al. Long‑term efficacy and safety of osilodrostat in patients with Cushing’s disease: results from the LINC 4 study extension. Front Endocrinol 2023; 14: 1236465.
[6]   Newell‑Price J, Fleseriu M, Pivonello R, el al. Improved clinical outcomes during long‑term osilodrostat treatment of Cushing disease with normalization of late‑night salivary cortisol and urinary free cortisol. J Endocr Soc 2024; 9: bvae201.
[7]   Pivonello R, Fleseriu M, Newell‑Price J, et al. Improvement in clinical features of hypercortisolism during osilodrostat treatment: findings from the Phase III LINC 3 trial in Cushing’s disease. J Endocrinol Invest 2024; 47: 2437–2448.