Rivastigminum

Rivastigmin je centrální inhibitor cholinesteráz (acetyl- i butyrylcholinesterázy). Vlastním mechanismem účinku je tzv. pseudoireverzibilní inhibice cholinesteráz. Dojde tak k zablokování enzymu odbourávajících acetylcholin a ke zvýšení počtu molekul tohoto neuromediátoru. Rivastigmin účinkuje selektivně v hippocampu a neokortexu, tedy oblastech mozku, které jsou při Alzheimerově demenci nejvíce postiženy. Tato vlastnost vyplývá z přednostní inhibice G1 izoformy acetylcholinesterázy. Nežádoucím účinkem jsou nejčastěji gastrointestinální obtíže, předejít jim lze pomocí titrace dávky. Rivastigmin má nízký potenciál pro vznik lékových interakcí.

Farmakologická skupina

Rivastigmin je kognitivum (cholinomimetikum), reverzibilní inhibitor acetylcholinesterázy.

Chemické a fyzikální vlastnosti

Rivastigmin je chemicky (-)-m-[(S)-1-(dimethylamino)ethyl]fenylethylmethylkarbamát.

Sumární vzorec: C14H22N2O2 (rivastigmin)

C14H22N2O2 . C4H6O6 (rivastigmini hydrogenotartras)

Molekulová hmotnost: 250,34 (rivastigmin)

400,43 (rivastigmini hydrogenotartras)

Přibližně 1,6 mg rivastigmin hydrogentartarátu odpovídá 1 mg báze rivastigminu. Rivastigmin hydrogentartarát je bílý nebo téměř bílý, jemně krystalický prášek, který je dobře rozpustný ve vodě, rozpustný v ethanolu a acetonitrilu, slabě rozpustný v n-oktanolu a velmi slabě rozpustný v ethylesteru kyseliny octové.

Mechanismus účinku

Rivastigmin je inhibitor mozkových acetylcholinesteráz i butyrylcholinesteráz – enzymu odbourávajících acetylcholin. Inhibuje obě formy cholinesteráz přítomných v mozku – formu G4 (tetramer, který u zdravého člověka převažuje, ale u Alzheimerovy choroby je minoritní) a G1 (monomer, který je minoritní v mozku zdravého člověka, ale v mozku člověka s Alzheimerovou chorobou jeho podíl výrazně roste). Inhibice formy G1 spojené s alzheimerovskou patologií a je ještě výraznější než inhibice formy G4.

U Alzheimerovy choroby i demence s Lewyho tělísky je výrazně postižen centrální acetylcholinergní systém, významný pro paměť a kvalitativní úroveň vědomí. Je snížena hladina enzymu syntetizujícího acetylcholin z cholinu a acetylkoenzymu A – cholinacetyltrans-ferázy. Je také porušeno zpětné vychytávání cholinu (vysokoafinitní Na+ dependentní cholinový uptake). V dusledku těchto změn je porušeno presynaptické vyplavování acetylcholinu. Acetylcholinesterázy odbourávají acetylcholin na cholin a kyselinu octovou. Za patologických podmínek Alzheimerovy choroby a demencí s Lewyho tělísky se v hojném počtu tvoří molekuly enzymu butyrylcholinesterázy, která se rovněž podílí na odbourávání acetylcholinu. Butyrylcholinesteráza je tvořena v mobilizovaných gliových elementech tvořících lem akumulací b-amyloidu – plak. Tvorba butyrylcholinesteráz i jejich podíl na odbourávání acetylcholinu rostou s délkou a závažností demence. Butyrylcholinesterázy jsou kódovány třetím chromozomem a vyznačují se genetickým polymorfismem. Některé formy pak vykazují větší katalytickou aktivitu v odbourávání acetylcholinu než jiné [1].

Použitím cholinesterázových inhibitoru dojde k zablokování enzymu odbourávajících acetylcholin a ke zvýšení počtu molekul tohoto neuromediátoru schopného vazby na své muskarinové i nikotinové receptory. Bylo prokázáno, že stupeň inhibice acetyl- i butyrylcholin-esteráz, prokázaný v likvoru, koreluje se stupněm kognitivního zlepšení, měřeného pomocí baterie neuropsychologických testu [2].

Porucha acetylcholinergní transmise není zjišťována pouze u uvedených demencí, ale v menší míře i u dalších demencí včetně vaskulárních.

Inhibitory acetylcholinesteráz včetně rivastigminu však mají ještě další mechanismus pusobení. Acetylcholin-esterázy a butyrylcholinesterázy jsou u Alzheimerovy choroby a demence s Lewyho tělísky distribuovány v CNS i mimo oblast rozšíření acetylcholinergních neuronu. Podílejí se na formaci a toxicitě patologického proteinu

b-amyloidu.  Podání inhibitoru tak ovlivní i tyto molekuly cholinesteráz nevázané přímo na acetylcholinergní vlákna, a tak má význam i v ovlivnění základních patogenetických mechanismu demencí.

(Demence s Lewyho tělísky představují z neuropatologického hlediska kombinaci neuropatologických změn typických pro Alzheimerovu chorobu – ukládání patologického proteinu b-amyloidu s tvorbou plaku, v nichž jsou spouštěny další neuropatologické mechanismy, jako je sterilní zánět, uvolnění volných kyslíkových radikálu, excitotoxicita a další s degradací intraneuronálního t- proteinu a tvorbou tzv. neurofibrilárních tangles a změn typických pro Parkinsonovu chorobu – degenerace proteinu a-synukleinu s tvorbou intraneuronálních Lewyho tělísek. Lewyho tělíska se na rozdíl od čisté Parkinsonovy choroby nevyskytují pouze v neuronech bazálních ganglií, ale i v kortikálních neuronech. Klinicky má demence s Lewyho tělísky dlouhodobě progredientní charakter jako Alzheimerova choroba, ale v krátkých časových horizontech značně fluktuuje. Je přidružen extrapyramidový hypertonicko-hypokinetický syndrom, tranzitorní deliria, velmi často se vyskytují zrakové halucinace, bývá přidružená i paranoidní a/nebo depresivní symptomatika. Pacienti jsou velmi přecitlivělí na podání antipsychotik, především „klasických", první generace – tato farmaka jim zvyšují parkinsonské projevy a ohrožují pacienty pády. Podle neuropatologických studií je demence s Lewyho tělísky poměrně častá, představuje 10–20 % všech demencí. Neuropatologicky také existuje řada přechodných forem, některé z nich se označují jako Lewy body varianta Alzheimerovy choroby).

Porušení centrálního acetylcholinergního systému je základní poruchou přenosu vzruchu v CNS u lehkých až středních forem alzheimerovských a některých dalších demencí. Postupně přistupuje porucha glutamátergního systému i dalších neurotransmiterových systému.

Farmakodynamické vlastnosti

Inhibitory acetylcholinesteráz, jako je rivastigmin, snižují odbourávání acetylcholinu v synaptické štěrbině – tak vlastně dochází ke zvýšení stimulace muskarinových receptoru, jejichž výskyt je u pacientu s Azheimerovou chorobou snížen [3]. Rivastigmin nevykazuje afinitu k muskarinovým, a- nebo b-adrenergním, dopaminergním či opioidním receptorum [4,5]. 

Rivastigmin ve studiích na potkanech in vitro a in vivo inhibuje acetylcholinesterázu méně výrazně než fysostigmin (in vitro 100krát méně, in vivo u potkanu jen 10krát méně [6]), avšak na rozdíl od fysostigminu účinkuje rivastigmin specificky v mozku (tedy více než v srdečním či kosterním svalstvu) a konkrétně selektivněji v hippocampu a kortexu (více než ve striatu a pontu či prodloužené míše). Tato selektivita pro hippocampus a neokortex (afinita ke striatu, pontu a prodloužené míše je nižší řádově), tedy oblasti mozku, které jsou při Alzheimerově demenci nejvíce postiženy, vyplývá z přednostní inhibice G1 izoformy acetylcholinesterázy [7].

Ve výsledcích studií uskutečněných na zvířecích modelech vykazoval rivastigmin centrální cholinergní aktivitu, periferní cholinergní aktivita byla mírná. Poměr centrálních a periferních cholinergních účinku byl 5krát vyšší než u fysostigminu [4–6].

Rivastigmin (1–6 mg 2x denně) snižuje u pacientu s Alzheimerovou chorobou v závislosti na dávce aktivitu acetylcholinesterázy a butyrylcholinesterázy v cerebrospinálním moku (CSF). Signifikantní inhibice acetylcholinesterázy bylo dosaženo přibližně za 1,2 hodiny po podání a trvala až 12 hodin. Inhibice butyrylcholinesterázy v plazmě je několikrát nižší než v CSF a celkově je míra inhibice tohoto enzymu variabilnější než u acetylcholinesterázy [8].

U starých potkanu rivastigmin zvyšuje sníženou hladinu acetylcholinu a aktivitu cholinacetyltransferázy na úroveň pozorovanou u mladších potkanu. Snížení aktivity cholinacetyltransferázy u potkanu s mozkovými lézemi bylo oslabeno rivastigminem, nikoliv však tacrinem či fysostigminem. Podávání rivastigminu rovněž vedlo ke zvýšení počtu muskarinových M1-receptoru ve frontálním kortexu starých potkanu a zmírnilo sníženou schopnost vazby acetylcholinu na kortikální muskarinové receptory pozorovanou u těchto potkanu [6].

Rivastigmin u potkanu s lézemi předního mozku zmenšil problémy s prostorovou pamětí a/nebo s poškozením schopnosti učení v testu ve vodním bludišti a dalších testech [6].

Ve studiích s opicemi nebylo pro riva-stigmin prokázáno riziko vzniku závislosti.

Farmakokinetické vlastnosti

Rivastigmin se po perorálním podání rychle a dobře absorbuje (více než 96 % podané dávky). Biologická dostupnost po podání dávky 3 mg je přibližně 35 %, je ovlivněna biotransformací při prvním pruchodu játry (first-pass effect) [6].

Po podání jednorázové dávky 6 mg rivastigminu p.o. bylo dosaženo pruměrné maximální plazmatické koncentrace (cmax) 25,6 mg/l, odpovídající plocha pod křivkou plazmatické koncentrace (AUC) byla 69,8 mg.h/l. Po jednohodinové infuzi dávky 2 mg byla maximální koncentrace rivastigminu v plazmě 16,3 mg/l

a hodnota AUC 35,7 mg.h/l [10]. Závislost mezi dávkou a plochou pod křivkou plazmatické koncentrace je lineární. čas dosažení maximální plazmatické koncentrace po perorálním podání je 0,8–1,7 hodiny. Současné podání riva-stigminu s potravou zpomaluje jeho vstřebávání a vede ke snížení cmax o 30 % a zvýšení hodnot AUC, tedy biologické dostupnosti, rovněž o 30 %. Přesto by měl být rivastigmin podáván v kombinaci s potravou pro zlepšení snášenlivosti ze strany gastrointestinálního traktu [8].

Rivastigmin snadno proniká hematoencefalickou bariérou do místa svého pusobení v CNS. čas dosažení maximální koncentrace v cerebrospinálním moku je mírně delší než v plazmě (1,4–3,8 hodiny), hodnoty cmax naměřené v CSF dosahují asi 40 % plazmatických [11].

Distribuční objem rivastigminu se pohybuje mezi 1,8 a 2,7 l/kg. Vazba na plazmatické bílkoviny je poměrně nízká – 40 %, ve stejné míře se rivastigmin váže na erytrocyty (40–50 %) [8].

Rivastigmin je biotransformován rychle a extenzivně, převážně v játrech, v menší míře i v tenkém střevě. Hlavním metabolitem rivastigminu vznikajícím účinkem jaterních cholinesteráz je NAP 226-90, který je N-demethylován a dále konjugován. NAP 226-90 má jen minimální schopnost inhibice acetylcholinesterázy [11]. Eliminace je rychlá, probíhá ve více než 90 % ledvinami. Biologický poločas eliminace po dávce rivastigminu 2 mg i.v. formou infuze je 1,4 hodiny, po perorálním podání 6 mg rivastigminu 1,7 hodiny [10]. Podle výsledku farmakokinetické analýzy během II. fáze klinického zkoušení nedochází k akumulaci rivastigminu ani jeho metabolitu v organismu [6].

Protože se na biotransformaci rivastigminu prakticky nepodílí enzymatický systém cytochromu P-450, nevzniká riziko klinicky významných interakcí na této úrovni. Rovněž nízká vazba na plazmatické bílkoviny nepodporuje riziko interakcí [11].

Studie s rivastigminem u pacientu vyššího věku neprokázaly klinicky významné změny farmakokinetických parametru ve srovnání se zdravými dobrovolníky, bylo zaznamenáno mírné prodloužení biologického poločasu eliminace. U pacientu s poškozením renálních funkcí či středním poškozením jaterních funkcí se zvýšila hodnota AUC 1,4krát, resp. 2,3krát. U těchto pacientu není třeba specifické úpravy dávkování [11].

Klinické zkušenosti

Rivastigmin je používán jako lék příznivě ovlivňující pruběh některých demencí, především Alzheimerovy choroby a demence s Lewyho tělísky (Lewy body disease). Je určen k léčbě lehkých až středních stadií těchto demencí. řada klinických kontrolovaných, dvojitě slepých studií prokázala účinek rivastigminu u těchto demencí [12–18]. Dobré účinky rivastigminu na lehkou až střední alzheimerovskou demenci prokazuje také metaanalýza sedmi dvojitě slepých, placebem kontrolovaných studií, provedených celkově u 3 370 pacientu [19].

Od podání rivastigminu (ani dalších inhibitoru acetylcholinesteráz) nelze očekávat vyléčení demence. Hlavním účinkem, který podání přináší, je zpomalení pruběhu, a tím podstatné oddálení těžkých stadií demence, která jsou spojena s plnou nesoběstačností pacienta, s odkázaností na péči okolí a velmi často s umístěním pacienta v ústavu sociální péče či ve zdravotnickém zařízení. Ve většině případu podle kontrolovaných klinických studií i empirie však dochází po nasazení rivastigminu k přechodnému zlepšení kognitivních (poznávacích) funkcí oproti výchozí hodnotě před nasazením, které je statisticky signifikantní. K verifikaci se používají testové metody, jako je orientační MMSE (Mini-Mental State Examination) a sofistikovanější ADAS-cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – kognitivní) nebo SKT (Symptom Kurz Test) a další metody. Toto zlepšení trvá pruměrně 0,5–1 rok, pak se hodnoty vrací na výchozí úroveň a pomalu se dostávají pod ni. U pacientu léčených placebem ke zlepšování nedochází, a pokles výkonnosti kognitivních funkcí je ve srovnání s rivastigminem strmý, výrazný. Při analýze drop-outu v několika velkých kontrolovaných rivastigminových studiích bylo dokázáno, že pacienti užívající před ukončením studie rivastigmin vykazovali podstatně menší stupeň úpadku kognitivních funkcí než pacienti, kteří ve studii dostávali placebo [20].

Rivastigmin příznivě ovlivňuje nejen kognitivní, funkce, ale také funkce exekutivní a z toho vyplývající aktivity denního života, které bývají u demencí výrazně porušeny.  Podáváním rivastigminu se podstatně zvyšuje soběstačnost nemocných, schopnost lépe vykonávat běžné denní životní aktivity. Při včasném  podání u lehkých demencí zustávají déle zachovány i složitější instrumentální aktivity, jako je schopnost obsluhovat ruzné elektrospotřebiče, telefonovat, manipulovat s penězi. Výrazně déle zustávají zachovány základní aktivity všedního dne typu péče o sebe sama, o svuj zevnějšek, příjem jídla, vyměšování a další.  Klinické zkušenosti navíc ukazují, že rivastigmin, podobně jako další inhibitory acetylcholinesteráz, příznivě ovlivňuje i tzv. behaviorální a psychologické symptomy demence, především chování, emotivitu, spánek. Toto zlepšení je někdy ještě výraznější než zlepšení kognitivních funkcí. Méně často se vyskytují stavy neklidu včetně tzv. agitovanosti (většinou drobný, avšak neustálý neklid) [21,22]. U demencí s Lewyho tělísky dochází ke zmenšování výskytu halucinací, delirií i paranoidity. Přitom, jak je známo z empirie, nedochází ke zhoršování parkinsonských projevu. Dochází naopak ke zlepšování psychomotorického tempa.

Kromě Alzheimerovy choroby a demence s Lewyho tělísky je rivastigmin zkoušen u dalších demencí. Nadějné se jeho užití jeví u vaskulárních demencí [23,24]. Zde spočívá racionální podklad podávání rivastigminu i dalších inhibitoru acetylcholinesteráz ve faktu, že i u vaskulárních demencí je acetylcholinergní deficit podobný jako u Alzheimerovy choroby, i když menší. Nejvýraznější acetylcholinergní deficit bývá zjišťován u převážně subkortikální vaskulární demence (Binswangerovy choroby). Navíc existuje mnoho přechodných, smíšených forem demence, u kterých se etiopatogeneticky uplatňují jak alzheimerovské, tak i vaskulární neuropatologické změny.

(Existuje i názor, který však není obecně přijímán, že většina demencí je smíšené etiologie a čistá Alzheimerova choroba na jedné a čistá vaskulární  demence na druhé straně jsou krajní extrémy.)

Další nadějnou oblastí, kde je rivastigmin zkoušen, je tzv. mírná porucha kognitivních funkcí (mild cognitive impairment). Tato porucha je duležitá především proto, že muže představovat latentní, preklinické stadium Alzheimerovy choroby. Ročně přechází do Alzheimerovy choroby 12–18 % pacientu s touto poruchou – výsledky jednotlivých sledování se liší.

(Mírná porucha kognitivních funkcí je charakterizována subjektivní i objektivní měřitelnou poruchou paměti, která však nedosahuje stupně demence. Je plně zachována schopnost základních aktivit denního života.)

Rivastigmin je zkoušen i u dalších klinických jednotek: u demence při Parkinsonově chorobě, u Huntingtonovy chorey, Downova syndromu a u autismu. Existující studie však byly provedeny s malým počtem pacientu – je potřeba provést rozsáhlejší randomizované, dvojitě slepé, placebem kontrolované studie.

Duležité upozornění: Zdravotní pojišťovny v čR hradí z větší části rivastigmin i další inhibitory acetylcholinesteráz pouze u pacientu s diagnózou pravděpodobné lehké až střední Alzheimerovy choroby, u kterých dosahují hodnoty testu Mini-Mental State Examination (MMSE) 20–13 bodu. V jiných případech nejsou acetylcholinesterázové inhibitory hrazeny. Pokud jde o demenci s Lewyho tělísky – tato demence nemá zatím vlastní kód v mezinárodní statistické klasifikaci nemocí a úrazu a diagnostikuje se jako atypická alzheimerovská demence.

Zařazení do současné palety léčiv

Rivastigmin je centrální inhibitor cholin-esteráz (acetyl- i butyrylcholinesterázy). Náleží do skupiny kognitiv – látek zvyšujících centrální acetylcholinergní transmisi. Kognitiva jsou určena pro léčbu demencí. Primární cílovou skupinou jsou pacienti s lehkou až středně těžkou formou Alzheimerovy choroby a demencí s Lewyho tělísky.

V současnosti jsou v čR (a téměř v celém světě) používány 3 inhibitory acetylcholinesteráz: rivastigmin, donepezil a galantamin. Každé z těchto farmak je lékem první  volby u lehké až střední formy Alzheimerovy choroby a demence s Lewyho tělísky. Všechna tři léčiva jsou v kontrolovaných klinických studiích i v klinické praxi přibližně shodně účinná, avšak každé má svá specifika. Ke specifikum rivastigminu náleží především pseudoireverzibilní typ inhibice cholinesteráz, a z toho vyplývající naprosté minimum lékových interakcí, a duální mechanismus inhibice cholinesteráz – inhibice acetylcholin-esteráz i butyrylcholinesteráz.

Rivastigmin je jeden ze tří u nás a ve většině světa používaných centrálních inhibitoru acetylcholinesteráz. Inhibitory acetylcholinesteráz jsou zatím jedinými léčivy, u kterých byla rozsáhlými placebem kontrolovanými klinickými studiemi prokázána účinnost u lehkých až středních alzheimerovských demencí a demencí s Lewyho tělísky. Nadějné je však také použití rivastigminu u dalších demencí a mírné poruchy poznávacích funkcí, i když dosud nebyl uzavřen dostatečný počet klinických studií na dostatečném souboru osob, a proto toto podání není hrazeno zdravotními pojišťovnami a nemuže se zatím pokládat za dostatečně založené na dukazech.

I přes poměrně vysokou cenu přípravku je použití u alzheimerovských demencí a demencí s Lewyho tělísky výhodné. Rivastigmin prodlužuje lehká a střední stadia demencí, oddaluje těžká stadia spojená s institucionalizací pacientu. Tato institucionalizace, ale i velká zátěž rodiny pacientu jsou dražší než podávání tohoto farmaka.

Indikace

Rivastigmin je indikován k symptomatické léčbě mírné až středně závažné Alzheimerovy demence.

Nežádoucí účinky

Výskyt nežádoucích účinku při léčbě rivastigminem je závislý na dávce, je možné jej úspěšně snížit titrací dávky (viz Dávkování) a užíváním v pruběhu jídla.

Jedná se o cholinergní nežádoucí účinky, které vyplývají z mechanismu účinku rivastigminu a obecně inhibitoru acetylcholinesterázy. Zvýšená aktivita cholinergního systému v gastrointestinálním traktu vede k nejčastěji se vyskytujícím nežádoucím účinkum, kterými jsou nechutenství, nauzea (38 %), dyspepsie, prujmy nebo vomitus (23 %). Pacienti někdy v dusledku těchto obtíží ubývají na hmotnosti. Tyto příznaky se vyskytují zpravidla na začátku užívání a v pruběhu titrace při přechodu na vyšší dávku. Rivastigmin muže, obdobně jako jiná cholinergní léčiva, pusobit zvýšení sekrece žaludeční kyseliny.  U pacientu s aktivním žaludečním či duodenálním vředem nebo u pacientu s predispozicemi k tomuto stavu je  nutná zvýšená opatrnost. V dusledku alterace tonu parasympatiku v kardiovaskulárním systému se muže objevit bradykardie či závratě. Méně časté jsou cefalea, vnitřní neklid, křeče, únava či nespavost.

Kontraindikace

Rivastigmin je kontraindikován u pacientu se známou přecitlivělostí na tuto účinnou látku, jiné karbamátové deriváty nebo některou pomocnou látku obsaženou v přípravku. Rivastigmin by se rovněž neměl používat u pacientu se závažným poškozením jaterních funkcí, protože jeho účinek u těchto pacientu nebyl studován.

Opatrnosti je třeba u pacientu s aktivní vředovou chorobou gastroduodenální a závažnější poruchou síňokomorového převodu, kardiální dekompenzací či poruchami srdečního rytmu.

Lékové interakce

Rivastigmin má velmi málo lékových interakcí. Je odbouráván vlastními cholinesterázami (acetyl- i butyrylcholin-esterázami), nikoli systémem jaterních enzymu P-450. Rivastigmin neinteraguje s digoxinem, warfarinem, benzodiazepiny ani s fluoxetinem. Interakce vznikají se stejně pusobícími léčivy. Z toho duvodu se nepoužívají kombinace jednotlivých inhibitoru cholinesteráz.

Spolu s rivastigminem se nepodávají látky, které by jeho účinky rušily – centrálně pusobící anticholinergika.

Při přechodu z jiných druhu inhibitoru acetylcholinesteráz stačí v případě galantaminu jednodenní přestávka, ale v případě donepezilu musí být přestávka minimálně třídenní vzhledem k jeho dlouhému biologickému poločasu eliminace.

Dávkování

Rivastigmin je nutno titrovat, dávka se zvyšuje postupně – předchází se tak vedlejším nežádoucím účinkum. Rivastigmin se podává perorálně, v kapslích, ve dvou denních dávkách.

Počáteční dávka rivastigminu je 2x denně 1,5 mg. Tato dávka se podává 4 týdny. Další 4 týdny se podává 2x denně 3 mg, následující 4 týdny 2x denně 4,5 mg, a pak konečná dávka 2x denně 6 mg. Pokud dojde k projevum nesnášenlivosti při zvýšení dávky, vracíme se k dávce předchozí. Dávka 2x denně 4,5 mg je pokládána za dávku  účinnou, avšak dávku 2x 3 mg jako dávku trvalou nelze doporučit, i když  je pokládána za minimální účinnou dávku.

Výjimečně je používána i rychlá titrace, kdy jsou denní dávky zvyšovány nikoliv v osmadvacetidenních, ale ve čtrnáctidenních intervalech. Při takovémto dávkovacím schématu je však podstatně vyšší výskyt nežádoucích účinku, a proto toto dávkovací schéma není doporučováno.

Při přerušení kontinuity podávání riva-stigminu delšího než 3 dny je nutné začít nižší dávkou, než byla podávána, aby se předešlo výskytu nežádoucích účinku.

Doporučení před zahájením léčby

Kromě zhodnocení psychického stavu a provedení klinické diagnózy je nutné somatické vyšetření. Mělo by být provedeno EKG vyšetření. V případě vředové choroby v anamnéze by mělo být také provedeno gastroenterologické vyšetření pro potvrzení inaktivity poruchy.

Balení

(viz tab. 4)