Adalimumab v léčbě dětské psoriázy

Souhrn:
Kasuistika pojednává o rozšířených možnostech léčby dětské psoriázy biologickými léky. Do roku 2015 byla schválena biologická léčba dětské psoriázy etanerceptem pro děti ve věku od šesti let. Nyní je pro děti nově k dispozici další biologický lék – adalimumab. V kasuistice je popisován případ jedenáctileté-ho chlapce s těžkou formou psoriázy neúspěšně léčeného nejen lokální, ale i celkovou léčbou – methotrexatem, cyklosporinem i retinoidy. Proto byla zvolena léčba adalimumabem v dávce 0,8 mg/kg. Docházelo k postupnému zlepšování zdravotního stavu chlapce (hodnota PASI se po třech měsících léčby snížila z 26,8 na 5,5). Lék je dobře snášen, bez nežádoucích celkových či lokálních účinků.

Key words: pediatric psoriasis – biological therapy – etanercept – adalimumab.

Summary:
This case study documents the widening of therapeutic options in pediatric psoriasis, now comprising biologics as well. Until 2015, biological therapy of pediatric psoriasis with etanercept has been approved for children older than 4. Another biologic became available to children now – adalimumab. Our case study describes an 11-year-old boy with severe psoriasis, which has been refractory to both local and systemic treatment (with methotrexate, cyclosporine, and retinoids). Thus, treatment with adalimumab (0.8 mg/kg) was chosen. The boy’s condition improved gradually, the PASI index decreasing from 26.8 to 5.5 during 3 months of therapy. Adalimumab is well tolerated, without any systemic or local adverse effects.

Úvod

Psoriáza (lupénka) je systémové chronické zánětlivé hyperproliferativní onemocnění charakterizované tvorbou papul a deskvamací. V průběhu onemocnění se střídají období remise s exacerbacemi, začátek nemoci i délka trvání jsou nepředvídatelné, onemocnění je značně variabilní i z hlediska klinických projevů a jejich tíže. Lupénka se vyskytuje přibližně u 2–3 % populace, u dětí je prevalence okolo 0,4 %. U dětí začíná onemocnění ve třetině případů před 16. rokem, v 10 % před 10. rokem a ve 2 % před druhým rokem života. Jde o multifaktoriální, polygenní onemocnění, které vzniká na podkladě interakce provokačních vlivů (u dětí často infekčních – streptokokových infekcí, hormonálních změn, emočního stresu) v geneticky disponovaném terénu. Onemocnění je imunitně zprostředkované, při vzniku zánětu se uplatňují především T‑lymfocyty (Th1 a Th2), Langerhansovy buňky a polymorfonukleáry. V patogenezi jsou kromě zánětu klíčové změny keratinocytů, které vedou k hyperplazii epidermis a ke zvýšené angiogenezi. Klinické projevy lupénky u dětí se od projevů u dospělých příliš neliší. Setkáváme se nejčastěji s ložiskovou lupénkou a s akutní gutátní psoriázou. Pustulózní a erytrodermické formy jsou u dětí vzácné. Může se objevit i psoriatická artritida a vzácněji psoriatická uveitida. Jako u dospělých i u dětí psoriáza zvyšuje riziko rozvoje dalších chorob (metabolického syndromu, obezity, dyslipidemie, hypertenze, diabetu). Léčba musí odpovídat typu, tíži, lokalizaci psoriázy a věku dítěte. Vždy dbáme na bezpečnost, zvažujeme přínos a riziko léčby. Hodnocení tíže onemocnění se řídí stejnými pravidly jako u dospělých – pomocí skóre PASI (Psoriasis Area and Severity Index, postižení plochy a index tíže onemocnění) a BSA (body surface area, plocha kožního povrchu postižená lupénkou), více přihlížíme k psychosociálním aspektům (dotazník kvality života – DLQI). Základem je vždy léčba lokální – emoliencia, keratolytika, lokální kortikosteroidy a analoga vitaminu D3, topické imunomodulátory a dehtové deriváty. U 8 % dětských pacientů s psoriázou je indikována fototerapie či celková léčba. Je vyhrazena pro pacienty se závažnými formami psoriázy (erytrodermickou či pustulózní), se středně těžkou až těžkou ložiskovou psoriázou, která nereaguje na lokální léčbu a přetrvávají hodnoty PASI, BSA nebo DLQI ≥ 10, a pro děti s psoriatickou artritidou. Ve fototerapii využíváme nejvíce úzko­spektré UVB záření. Klasickými celkovými léčivy jsou methotrexat, cyklosporin a retinoidy. Mohou způsobit toxické poškození orgánů, zvláště při dlouhodobém podávání, navíc léčba některými z nich u dětí není povolena lékopisem. Přesto je se souhlasem rodičů podáváme. Selektivními léky jsou biologická léčiva, která zasahují v konkrétním patogenetickém kroku psoriázy. U dětí jsou v současné době registrovány dva – adalimumab (od 4 let věku) a etanercept (od 6 let věku). Oba biologické léky jsou určeny k léčbě dětí s těžkou formou chronické ložiskové lupénky (PASI ≥ 10, BSA ≥ 10, DLQI ≥ 10), u nichž selhala lokální léčba a není účinná, popř. je kontraindikována fototerapie a jiná celková léčba. Kontraindikovány jsou u dětí mladších čtyř let, při prokázané infekci (latentní tuberkulóza, chronické infekce), malignitě, prekanceróze nebo při těžkém imunodefektu. Účinek léčby posuzujeme po indukční fázi (za 3 měsíce), kdy má být hodnota PASI zlepšena o 50 % oproti výchozímu stavu. Adalimumab je humánní monoklonální protilátka namířená proti tumor nekrotizujícímu faktoru alfa. Je indikován k léčbě těžké chronické ložiskové psoriázy u dětí a dospívajících od 4 let, u kterých reakce na lokální terapii a fototerapie nebyla dostatečná nebo nejsou pro tuto léčbu vhodnými kandidáty. Doporučená dávka adalimumabu je 0,8 mg/kg tělesné hmotnosti (do maximální jednotlivé dávky 40 mg) podávaná jednou týdně u prvních dvou dávek a následně každé dva týdny subkutánní injekcí. Pokračování terapie déle než 16 týdnů by mělo být pečlivě zváženo u pacientů, kteří během této doby na léčbu neodpovídají.

Kasuistika

Jedenáctiletý chlapec trpí psoriázou od svých tří měsíců. Otec má lupénku od tří let, matka je zdráva, třináctiletý bratr je rovněž zdráv. Chlapec se narodil z druhé fyziologické gravidity, porod byl spontánní, v termínu, kojen byl do věku 1,5 roku. V půl roce prodělal varicelu, celkově je zdráv, stůně málo, dobře prospívá. Očkován je podle plánu. Alergie nemá. S výjimkou kožní ambulance není sledován v žádných odborných ambulancích. První projevy lupénky měl pacient jako tříměsíční kojenec, začaly v tříslech, perianálně a na penisu, zpočátku byly považovány za kandidózu (obr. 1). Pro projevy na penisu byla provedena ve věku jeden rok cirkumcize. V péči naší ambulance je od svých čtyř let. V té době byla lupénka lokalizována v tříslech, perianálně, na genitálu a na nehtech. Jednalo se o zarudlá ložiska až nepravidelné plochy postihující obě třísla a přecházející na vnitřní plochy stehen, infiltrovaná, s jemnými šupinami na povrchu. Stejně postižena byla i perianální oblast a intergluteální rýha. Zarudlá drobnější ložiska byla přítomna i na penisu. Nehty byly dolíčkované, postupně se stávaly dystrofickými s hyperkeratózami. K dosažení účinku lokální léčby bylo třeba použít kortikosteroidy III. třídy, i tak byl efekt částečný. Ve věku pět let se připojilo postižení kštice, nejdříve při vlasové hranici nad čelem a za ušima, velmi rychle se ložiska rozšířila na celou oblast kštice s vysokými nánosy bělavých silných hyperkeratotických šupin. K jejich odstranění bylo nutné používat dlouhodobě keratolytika s obsahem urey, kortikosteroidní externa, účinek léčby byl vždy krátkodobý. Od šesti let nebyl pacient nikdy zhojen, kromě ložisek v tříslech, na genitálu a ve kštici stále přibývala ložiska různé velikosti vyskytující se na končetinách a trupu, zarudlá, infiltrovaná a s nánosy hyperkeratotických těžko odloučitelných šupin. Celkově byl chlapec zdráv, bez fokálních infekcí, bez kloubního postižení. Léčba byla lokální – keratolytika, kortikosteroidní externa III. třídy, deriváty vitaminu D3, dehtové přípravky – vše jen s malým účinkem. Z tohoto důvodu byla zahájena fotoléčba UVB zářením 311 nm, během níž došlo k výsevu dalších ložisek, proto nebyla dokončena. Poté byl chlapec léčen methotrexatem v dávce 0,4 mg/kg/týden. Po čtyřech týdnech došlo ke zlepšení, které dosáhlo vrcholu po půl roce, kdy zbývala drobná ložiska na dolních končetinách a ve kštici, nehty zůstaly beze změny. Léčba u dětí nemá trvat déle než jeden rok, při postupném snižování dávek docházelo ke zhoršení stávajících ložisek a k výsevu nových. Další zvolený celkový lék – cyklosporin A (Sandimmun Neoral v dávce 3 mg/kg/den) – nebyl pacientem tolerován, chlapec trpěl bolestmi břicha a průjmy, podávání přípravku proto bylo po šesti týdnech ukončeno. I poslední lék – retinoid Neotigason (v dávce 0,5 mg/kg/den) – měl obdobný účinek jako methotrexat. Po několika týdnech došlo ke zlepšení, při snižování dávky k opětovnému zhoršení. V té době chlapec nemohl sportovat pro praskání a bolestivost ložisek, měl problémy se spolužáky, kteří se mu smáli, a uzavíral se do sebe. Proto jsme se rozhodli pro léčbu biologickými léky a požádali o schválení léčby adalimumabem. Před zahájením léčby bylo provedeno plicní vyšetření k vyloučení TBC plic (RTG plic, QuantiFERON-TB Gold a Mantoux test) a vzhledem k negativním výsledkům nebyly vzneseny námitky proti biologické léčbě. Také laboratorní vyšetření bylo bez patologií. Rozsah a tíže lupénky byla vyhodnocena pomocí skóre PASI (tab. 1a), které mělo hodnotu 26,8. Index kvality života byl 25, chlapec tedy splňoval všechna kritéria pro biologickou léčbu. Lék byl schválen, léčba byla zahájena v dávce 0,8 mg/kg, první dva týdny byla podávána v týdenním intervalu, poté  v dvoutýdenním intervalu. Po šesti týdnech činila hodnota PASI 10,3 (tab. 1b), po třech měsících hodnota PASI poklesla na 5,5 (tab. 1c, graf 1.). Chlapec lék velmi dobře snáší, bez celkových a lokálních nežádoucích účinků. Laboratorní vyšetření jsou v pořádku. Chlapec je spokojený, sportuje, zlepšil si prospěch ve škole a vztahy se spolužáky se upravily. Zůstává dlouhodobě léčen biologickými přípravky s pečlivým monitorováním případných ­nežádoucích účinků.

Diskuse

U našeho pacienta s těžkou formou ložiskové psoriázy je celková léčba adalimumabem v porovnání s předchozí celkovou léčbou standardními léky velmi úspěšná. Pacient lék dobře snáší, žádné nežádoucí účinky se neprojevily. Jedinou nevýhodou byla zpočátku injekční aplikace, chlapec si ale již zvykl, a navíc nejsou oproti standardní celkové léčbě nutné časté laboratorní odběry (postačí po třech měsících). Standardní systémová léčiva nesou riziko toxického poškození orgánů a mnohdy nejsou snášena pro nežádoucí účinky. Methotrexat je hepatotoxický a může potlačovat krvetvorbu, k jeho nežádoucím účinkům patří nauzea, únava, bolest hlavy, vzácněji akutní pneumonitida. Navíc, pokud dítě současně netrpí psoriatickou artritidou, není methotrexat podle lékopisu schválen. Cyklosporin je nefrotoxický, může způsobit hypertenzi a jeho podávání provází zvýšené riziko vzniku malignit. K nežádoucím účinkům patří gastrointestinální obtíže, parestezie, třes, bolesti hlavy. Retinoidy (acitretin) při dlouhodobém užívání způsobují předčasný uzávěr epifýz nebo vznik hyperostóz. Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou suchost kůže a sliznic, dyslipidemie a elevace hodnot jaterních testů. U dětí retinoidy podáváme výjimečně. Pro riziko orgánového postižení je léčba těmito systémovými léčivy časově omezena na půl roku až jeden rok. Po jejich vysazení často dochází k recidivám. Biologické léky díky svému selektivnímu působení nemají toxické orgánové účinky. Vyznačují se rychlým nástupem účinku, vedou k dosažení a k dlouhodobému udržení remise. Mezi nežádoucí účinky patří bolesti hlavy, reakce v místě vpichu, respirační infekce, nauzea, dyspepsie, únava. V průběhu léčby, podobně jako při podávání methotrexatu a cyklosporinu, nelze očkovat živými vakcínami.

Závěr

Adalimumab obohacuje možnosti celkové léčby psoriázy u dětí. Jeví se jako lék účinný a bezpečný. Zmírněním nebo zhojením lupénky vede jeho užívání ke zlepšení kvality života. Dítě není omezeno ve svých aktivitách, nabývá sebevědomí, případné psychické následky plynoucí z pocitu méněcennosti a obtížného navazování sociálních kontaktů jsou minimalizovány. Zkušenosti s touto léčbou jsou však u dětí zatím omezené, chybějí zejména údaje o její dlouhodobé bezpečnosti. Nicméně ze studií je prokázáno, že nežádoucí účinky u dětí jsou, pokud jde o typ a četnost výskytu, podobné těm, které byly pozorovány u dospělých pacientů. Bezpečnostní profil adalimumabu byl ověřen dlouholetou klinickou praxí i globálními klinickými studiemi. Analýza bezpečnostního profilu adalimumabu zahrnovala 23 458 pacientů v 71 klinických studiích u šesti systémových zánětlivých indikací: u revmatoidní artritidy, juvenilní idiopatické artritidy, ankylozující spondylitidy, psoriatické artritidy, psoriázy a Crohnovy nemoci. Tento soubor reprezentuje nejrozsáhlejší bezpečnostní databázi zahrnující více indikací s 12letou expozicí adalimumabu. Nejvíce nežádoucích účinků bylo hlášeno u revmatoidní artritidy a Crohnovy nemoci. Nejčastějším hlášeným nežádoucím účinkem byly infekce. Výskyt malignit u pacientů léčených adalimumabem byl srovnatelný s běžnou populací. Celkově byl bezpečnostní profil adalimumabu vyhodnocen jako konzistentní, neobjevily se žádné nové bezpečnostní signály a výsledky byly bez významnějších odchylek od výsledku registračních studií.