Atorvastatin v primární prevenci kardiovaskulárního onemocnění u diabetiků 2. typu (studie CARDS)
Riziko kardiovaskulární morbidity a mortality je u pacientů s DM 2.typu vysoké, což je dáno mj. tím, většina diabetiků má vysoce aterogenní lipidový profil. Ve velkých studiích se statiny (HPS, ASCOT-LLA) došlo ke snížení incidence KV onemocnění (ve studii HPS signifikantnímu, ve studii ASCOT-LLA nedosaženo statistické významnosti) u podskupiny diabetiků 2.typu. Studie CARDS je primárně preventivní studií, provedenou s cílem zhodnotit terapeutickou účinnost atorvastatinu oproti placebu u diabetiků 2. typu.
Metodika
Uspořádání: multicentrická, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie. Pacienti byli randomizováni buď k aktivní léčbě – atorvastatin v dávce 10 mg/den, nebo k podávání placeba. V případě potřeby bylo možno použít kromě sledované látky také jiný statin, a to: simvastatin (až 40 mg/den), pravastatin (až 40 mg/den), fluvastatin (až 80 mg/den) nebo cerivastatin 0,3 mg /den.
Výběr pacientů: věk 40–75 let s anamnézou diabetu 2. typu nejméně 6 měsíců, důležitá byla přítomnost alespoň jednoho z následujících rizikových faktorů – hypertenze, retinopatie, albuminurie nebo kouření. Požadované průměrné hodnoty LDL-cholesterolu a triglyceridů (po 12 hodinovém lačnění) během úvodní fáze byly LDL≤4,14mmol/l a TG≤6,78mmol/l. Randomizace probíhala v období listopad 1997–červenec 2001.
Kontroly pacientů probíhaly první 3 měsíce každý měsíc a dále po 6 měsících. Zaznamenávány byly nepříznivé události (nežádoucí účinky a cílové proměnné), krevní tlak a váha, compliance s medikací.
Primární cíl: akutní koronární příhoda (IM – včetně němého infarktu, nestabilní angina pectoris, úmrtí způsobené akutní koronární příhodou, resuscitovaná srdeční zástava), koronární revaskularizace, CMP.
Sekundární cíle: ovlivnění celkové mortality a výskytu akutních, v nemocnici verifikovaných, kardiovaskulárních příhod.
Metoda analýzy: intention-to-treat (všichni randomizovaní pacienti, kteří užili alespoň jednu dávku medikace, byli zahrnuti do analýzy).
Výsledky vyjádřeny jako snížení rizika (HR, RR) a NNT (numer needed to treat).
Výsledky
Studie byla ukončena o 2 roky dříve (červenec 2003), než bylo původně plánováno, pro výrazný efekt ATV na primární a sekundární cíle.
Charakteristika pacientů: Do analýzy vstupovalo 4 053 pacientů a 3 249 (80 %) jich vstupovalo do úvodní fáze, z nich 2 838 bylo randomizováno a užili alespoň jednu dávku medikace. 94 % populace byli běloši, 68 % muži, průměrný věk byl 62 let (SD = 8). 63 % pacientů mělo jeden, 30 % dva, 6 % tři a 1 % mělo čtyři rizikové faktory. Před randomizací měla 4 % pacientů koncentrace LDL cholesterolu > 4,14 mmol/l, 15 % celkový cholesterol > 6,2 mmol/l, 18 % pacientů z každé skupiny bylo při vstupu do studie léčeno metforminem, 28 % v obou skupinách užívalo kombinovanou léčbu metformin a deriváty sulfonylurey, 23 % bylo léčeno pouze deriváty sulfonylurey. 99 % randomizovaných pacientů bylo možné zhodnotit co do mortality a morbidity na konci studie. Medián sledovacího období primárního cíle byl 4,0 roky (interkvartilové rozmezí, IQR = 3,0–4,7) v ATV skupině a 3,9 roků (IQR = 2,9–4,6) ve skupině placeba. Počet osoboroků pro hodnocení primárního cíle: 5 384 ve skupině ATV a 5 166 ve skupině placeba.
Během studie 9 % pacientů ve skupině placeba užilo některý ze statinových preparátů, ve skupině ATV potom 85 % pacientů užívalo ATV nebo nějaký jiný statin, případně oba.
Po celou délku studie mělo 75 % pacientů v aktivně léčené skupině LDL cholesterol < 2,47 mmol/l a nejméně 25 % < 1,66 mmol/l. Aktivní léčba významně snížila sérové koncentrace LDL cholesterolu, celkového cholesterolu, non HDL cholesterolu, triglyceridů, apolipoproteinu B a signifikantně se zvýšila koncentrace HDL cholesterolu (graf 1).
Atorvastatin signifikantně snížil relativní riziko primárního cíle o 37 % včetně jednotlivých jeho komponent (graf 2).
Incidence akutních koronárních příhod byla 1,47/100 osoboroků v riziku ve skupině placeba oproti 0,94/100 osoboroků v riziku ve skupině ATV.
– ‑Pokud byla nestabilní angina pectoris vyloučena z definice nechirurgicky řešených akutních koronárních příhod (sjednocení definice s jinými klinickými studiemi): incidence = 1,31/100 osoboroků v riziku ve skupině placeba a 0,88/100 osoboroků v riziku ve skupině ATV, ukazatel RRR = - 33 % (95% CI: -53 – (-3).
– ‑Incidence parametru akutní koronární příhody a revaskularizace byla 1,93/100 osoboroků v riziku ve skupině placeba a 1,18/100 osoboroků v riziku ve skupině ATV.
Incidence závažných kardiovaskulárních příhod: léčba ATV signifikantně snížila riziko akutní kardiovaskulární příhody o 32 %. Incidence závažných KV příhod byla 24,6/1 000 osoboroků v riziku ve skupině placeba a 15,4/1 000 osoboroků v riziku ve skupině ATV, za 4 roky tedy je možné léčbou ATV předejít 37 prvním závažným kardiovaskulárním příhodám/1 000 pacientů; 27 pacientů by muselo být 4 roky léčeno, aby se předešlo 1 příhodě (NNT). Incidence prvních a dalších závažných KV příhod byla: 31,8/1 000 osoboroků v riziku ve skupině placeba a 19,5/1 000 osoboroků v riziku ve skupině ATV; za 4 roky tedy je možné léčbou ATV předejít 50 závažným KV příhodám/1 000 pacientů (první i následující dohromady). Aktivní léčba rovněž signifikantně snížila celkovou mortalitu o 27 % (graf 2).
Bezpečnost: celkový výskyt nežádoucích příhod se mezi větvemi nelišil. Shodný podíl pacientů (1,1 %) v obou skupinách mělo během studie jeden nebo více vážných nežádoucích účinků, které by mohly být způsobeny terapií. 10 % pacientů ve skupině placeba a 9 % ve skupině ATV opustilo z důvodu nežádoucích účinků studii. 30 pacientů ve skupině placeba a 20 ve skupině ATV zemřelo na karcinom (p = 0,14), 3,2 % pacientů ve skupině placeba a 2,5 % ve skupině ATV zemřelo z jiné než KV příčiny. Podíl pacientů s nežádoucími účinky včetně vážných se mezi skupinami nelišil po vyloučení pacientů ze skupiny placeba, kteří užili během studie některý ze statinů.
Nebyla zaznamenána rabdomyolýza. Během studie se vyskytl jeden případ myopatie v obou skupinách. Myalgie se vyskytla u 72 pacientů ve skupině placeba a 61 pacientů ve skupině ATV. 0,7 % z placebové skupiny a 0,1 % z ATV větve mělo při rutinním vyšetření nejméně 1krát zjištěno zvýšení hodnot kreatinfosfokinázy > 10 x ULN (horní limit normy). Kvůli nežádoucím účinkům na svaly studii opustilo 9 pacientů ze skupiny placeba a 7 z ATV větve. Shodně 1 % pacientů v obou větvích mělo nejméně 1krát zjištěno zvýšení ALT > 3 x ULN. Podobně zvýšení AST > 3 x ULN mělo nejméně 1krát zjištěno 0,3 % pacientů ze skupiny placeba a 0,4 % z ATV větve.
Průměrné hodnoty krevního tlaku po 4 letech: systolický 144 (SD = 17) mm Hg, diastolický 79 (SD = 10) mm Hg ve skupině placeba a 143 (SD = 17)/80 (SD = 10) mm Hg ve skupině ATV. Hodnota indexu BMI po 4 letech 29,4 kg/m2 (SD = 4, placebo) a 29,2 kg/m2 (SD = 4, ATV); HbA1c – 8,1 % (SD = 1,5, placebo) a 8,3 % (SD = 1,6, ATV). Během studie se zvýšila spotřeba inzulinu a kombinace inzulinu s perorálními hypoglykemiky: na konci studie pouze inzulin užívalo 20 % (placebo) a 21 % pacientů (ATV), kombinovanou léčbu 17 % (placebo) a 19 % pacientů (ATV), snížila se spotřeba perorálních hypoglykemik; 57 % pacientů ve skupině placeba bylo léčeno pouze těmito látkami a 54 % pacientů ve skupině ATV.
Závěry
Studie provedená u diabetiků 2. typu zjistila významné snížení rizika akutní koronární příhody, koronární revaskularizace, CMP, celkové mortality a akutní KV příhody, významně byly ovlivněny hladiny lipidů a lipoproteinů (kromě apolipoproteinu A1). Výskyt nežádoucích účinků byl obdobný v obou větvích studie.