CHOPN na podkladě deficitu alfa1 antitrypsinu: význam augmentační léčby

Virtuálnímu sympoziu společnosti CSL Behring předsedali profesor Timm Greulich (Univerzita v Marburgu, Německo), profesor Tobias Welte (Hannover, Německo) a profesor Marco Idzko (Vídeň, Rakousko). Diskuse byla zaměřena především na budoucnost léčby plicních onemocnění s důrazem na nové přípravky zkoumané v laboratořích CSL Behring. Speciální prezentace byly věnovány randomizovaným klinickým studiím s inhibitorem alfa1 proteázy (Respreeza) v léčbě chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN) na podkladě vrozeného deficitu alfa1 antitrypsinu (AATD), terapii AATD v době COVID‑19 a srovnání klinických studií s daty reálné klinické praxe shromážděnými v registrech.

Jak se léčí pneumologická onemocnění v době COVID 19

Profesor Tobias Welte v úvodu své přenášky řekl, že SARS CoV 2 je v mnohých ohledech odlišný od doposud známých virů. Pro pneumology je podstatné, že v první linii napadá epitel dýchacího traktu, a přestože nepůsobí poškození sliznice dýchacích cest, vbrzku se dostává do krevního oběhu, dochází k viremii a k infiltraci endotelu a jeho poškození. Proto primárně nejsou ohroženi pacienti s chorobami dýchacího traktu, ale lidé s onemocněními cévního endotelu, jako jsou diabetici, obézní a jedinci s kardiovaskulárním onemocněním. Je již známo, že v průběhu COVID 19 dochází k hyperkoagulačnímu stavu a k novotvorbě cév, které přispívají k riziku tvorby mikrotrombů v interalveolárních septech, což je pokládáno za patofyziologický podklad těžkého průběhu COVID 19. Pro léčbu máme nyní tři možnosti. Remdesivir snižuje virovou nálož v časných stadiích onemocnění. Kortikosteroidy potlačují hyperinflamatorní stav vyvolaný několika mediátory a cytokiny, který vede k imunitní odpovědi poškozující endotel. Třetí možností je antikoagulační terapie. „Bylo by však zapotřebí vyvinout více cílené přípravky k ovlivnění koagulační kaskády, aby se snížil pravolevý zkrat v plicích a tak se zmírnila hypoxemie a předešlo se nutnosti umělé plicní ventilace,“ uvedl profesor Welte.

Terapie AATD v současné krizi

Profesor Marco Idzko a profesor Timm Greulich se zamýšleli nad tím, jaký problém představuje léčba těžkých plicních onemocnění, jako je deficit alfa₁ antitrypsinu (alpha 1 antitrypsin deficiency, AATD), v době pandemie COVID 19. Je nutné nejen zabránit přenosu viru mezi pacienty navštěvujícími specializovaná centra, ale především ochránit zdravotnické pracovníky. „Používáme například modifikovaná vyšetření plicních funkcí, aby nedošlo k nákaze personálu, ale přitom je nutné pokračovat v léčbě,“ komentoval profesor Idzko. K tomu profesor Greulich dodal, že zatím není jasné, nakolik SARS CoV 2 ohrožuje pacienty s AATD, ale je nutné předpokládat, že klinické výsledky u pacientů s těžce postiženými plícemi budou horší. Přes vzdálené připojení představila doktorka Maria Sucena (Porto), jak situaci zvládají v Portugalsku, kde jsou pacienti s AATD léčeni praktickými lékaři nebo v místních (veřejných a soukromých) nemocnicích. Léčba je hrazena jen těm pacientům, kterým ji doporučil specialista ve veřejné nemocnici. Inhibitor alfa₁ proteázy je pak aplikován jedenkrát týdně v nemocnici. Jakmile se v Portugalsku objevila první onemocnění COVID 19, byla učiněna přísná epidemiologická opatření, která znesnadňovala pacientům bez COVID 19 dostat se do nemocnice. Ambulance byly uzavřeny, kontroly nemocných se konaly po telefonu, mnoho výkonů, jako například bronchoskopie a operace, se provádělo jen v urgentních případech. V Portugalsku je velmi málo pacientů s potvrzeným AATD, kteří se infikovali SARS CoV 2.

Protože byly ambulance uzavřeny, mnoho pacientů nemohlo dostávat augmentační léčbu. Do ambulancí, kde byla léčba dostupná, se zase pacienti báli jít, aby se neinfikovali. V některých nemocnicích a ambulancích bylo před podáním léčby vyžadováno vyšetření na COVID 19. „Od konce května 2020 jsme se však pozvolna vrátili k normálnímu režimu. Koronavirus nezmizel, ale péče non COVID 19 pacientům již není odpírána,“ uzavřela Maria Sucena.

Profesor Felix Herth (Heidelberg) přidal do diskuse zkušenosti z Německa, kde se pneumologové inspirovali každoročními opatřeními při epidemii sezonní chřipky. Využívali set schválený pro domácí intravenózní aplikaci, jímž si předem vytipovaní a vyškolení pacienti aplikovali inhibitor alfa₁ proteázy doma. Společnost CSL Behring poskytuje velkou podporu, například tréninkový program, který ukazuje krok za krokem, jak postupovat. „Pro všechny pacienty není domácí aplikace vhodná. Nabízíme ji asi 50 % pacientů, ale kolem 30 % nemocných si nakonec přípravek aplikuje doma,“ uvedl profesor Herth.

Vliv AATD na mortalitu a nutnost transplantace plic

Úmrtnost pacientů s AATD je sledována v registru National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI), ale tento registr je často kritizován za to, že neobsahuje relevantní data a že neodráží informace z randomizovaných klinických studií, sdělil profesor Welte.

Největší studií, která byla u pacientů s AATD provedena, je RAPID, multicentrická, dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná, porovnávající účinnost a bezpečnost terapie inhibitorem alfa₁ proteázy s placebem u pacientů s emfyzémem, jenž vznikl v důsledku AATD. Do studie bylo zařazeno 180 nekuřáků ve věku 18‒65 let, kteří byli randomizováni buď k intravenózní léčbě inhibitorem alfa₁ proteázy jednou týdně, nebo k podávání placeba.

Výsledky prokázaly u aktivně léčených pacientů statisticky významnou redukci progrese úbytku plicní denzity (o 34 % v porovnání s placebem) při vyšetření výpočetní tomografií (CT) při plném nádechu. Výskyt závažných nežádoucích účinků u obou skupin nevykazoval statisticky významný rozdíl. V aktivně léčené skupině došlo k jednomu úmrtí, ve skupině s placebem ke třem úmrtím, musela být provedena jedna transplantace plic. Jak profesor Welte podotkl, v porovnání s jinými klinickými studiemi u pacientů s chronickou obstrukční plicní nemocí (CHOPN) jde o malý počet, z něhož nelze činit závěry o mortalitě. Můžeme však čerpat z národních AATD registrů.

Srovnání léčené (US) a neléčené (UK) kohorty

Data z velkého amerického registru pak představil profesor Robert Sandhaus (Denver, USA), který rovněž provedl studii, v níž mortalitní data standardně léčených pacientů s AATD dostávajících navíc inhibitor alfa₁ proteázy porovnal se standardně léčenou kohortou britských nemocných (kontrolní skupina). Pacienti byli sledováni od roku 2008 a v měsíčních intervalech byli telefonicky dotazováni vyškolenými pracovníky (St. George’s Respiratory Questionnaire, SGRQ). Mortalitní data byla zjišťována na základě záznamů v Národním registru obyvatelstva a verifikována příbuznými.

Britská kohorta byla klinicky kontrolována minimálně jedenkrát ročně, zmínila profesorka Alice Turner (Birmingham, Velká Británie). Byla provedena spirometrie a měřen obsah plynů v krvi. Mortalita byla zjišťována od příbuzných, jejich praktických lékařů a z Národního registru obyvatelstva.

Do kohorty byli pacienti zařazeni na základě závažnosti poklesu plicních funkcí (usilovně vydechnutý objem za jednu sekundu/klidová vitální kapacita [FEV₁/SVC] < 70 % náležitých hodnot), klinických příznaků CHOPN, nálezu emfyzému na CT hrudníku. U pacientů musela být přítomna alela Pi*ZZ nebo její alternativy, jako je Pi*Z null, respektive vzácné alely. Pacienti museli být starší 18 let. Po zařazení do studie byli spárováni s nemocnými z americké kohorty. Statisticky se hodnotila doba přežití od začátku augmentační léčby u pa­cien­tů v americké kohortě nebo od začátku sledování v britské kohortě. Cílovými parametry byly smrt a transplantace plic. Sledování bylo ukončeno k 31. prosinci 2016. Do studie bylo zařazeno 655 amerických a stejný počet britských nemocných ve věku průměrně 52 let a přibližně 40 % tvořily ženy. Britská kohorta byla sledována sedm let, americká devět. Zhruba 6 % pacientů v obou kohortách podstoupilo transplantaci plic. V britské kohortě zemřelo 193 osob, v americké 167 osob. Američtí nemocní žili déle, přestože byli starší, měli horší symptomy a horší plicní funkce na začátku studie.

Statistické zhodnocení prokázalo významně delší dobu přežití aktivně léčené americké kohorty. První rozdíly se objevují již po třech letech sledování. Riziko transplantace plic se zvyšuje hned v druhém roce u nemocných bez augmentační léčby. Další data se zpracovávají a v současnosti nelze předjímat další hodnocení, uvedla profesorka Turner. Limitace studie představuje skutečnost, že šlo o observační studii, při párování nebyly zohledněny komorbidity. Do dalších studií bude zařazeno více pacientů a bude zohledněno více parametrů, aby se předešlo zkreslení výsledků.

Profesor Sandhaus k tomu dodal, že augmentační léčba také významně ovlivňuje kvalitu života a její hodnocení bude zařazeno do příštích studií stejně jako sledování vývoje plicních funkcí a komorbidit.

Z této první observační studie jasně vyplynulo, že augmentační léčba prodlužuje přežití a snižuje riziko nutnosti plicní transplantace. V dotazníku SGRQ vyšlo po tři roky takřka stabilní skóre u léčených pacientů po dobu tří až čtyř let, zatímco u kontrol došlo za stejnou dobu k výraznému a statisticky významnému poklesu kvality života podle SGRQ, přičemž na začátku studie bylo skóre stejné u obou kohort. V přímém srovnání délky přežití byly výsledky nekompromisní: 20,3 roku vs. 13,7 roku ve prospěch léčených.

Statistický model vycházející ze studie RAPID (Gerry McElvaney) prokazuje podobné výsledky: augmentační léčba prodlužuje přežití o 5,6 roku a o zhruba o 5,5 roku se zpomalila progrese úbytku plicní tkáně a plicního selhání.

Redakčně zpracovala MUDr. Marta Šimůnková