Čím pomaleji, tím lépe? Výsledky klinické studie BEAUTIFUL.
Čím pomaleji, tím lépe? Výsledky klinické studie BEAUTIFUL. Remedia 2008; 18: 385–388. Východisko: Klinická studie BEAUTIFUL byla navržena a provedena s cílem ověřit, zda zpomalení srdeční frekvence specifickým inhibitorem kanálů If v sinoatriálním uzlu ivabradinem bude mít za následek snížení kardiovaskulární mortality a morbidity u nemocných se stabilizovanou ischemickou chorobou srdeční (ICHS) a systolickou dysfunkcí levé srdeční komory. V placebové větvi studie byla také testována hypotéza, že zvýšená klidová srdeční frekvence je markerem následné kardiovaskulární mortality a morbidity. Metodika: Do studie bylo zařazeno celkem 10 917 nemocných s dokumentovanou ICHS a ejekční frakcí levé komory < 0,40, kteří byli v poměru 1 : 1 randomizováni k užívání ivabradinu v dávce 5 mg dvakrát denně titrované do cílové dávky 7,5 mg dvakrát denně nebo k užívání placeba. Primárním sledovaným složeným klinickým ukazatelem byl součet kardiovaskulárních úmrtí, hospitalizací pro akutní infarkt myokardu a hospitalizací pro nově se objevivší nebo zhoršené srdeční selhání. Průměrná doba sledování nemocných ve studii byla 19 měsíců. Výsledky: Průměrná bazální srdeční frekvence (SF) byla 71,6 tepu/min. Po korekci na vstupní klinické charakteristiky měli nemocní v placebové větvi, kteří měli bazální klidovou SF ≥ 70 tepů/min, ve srovnání s těmi, kteří měli bazální klidovou SF < 70 tepů/min, vyšší riziko úmrtí z kardiovaskulárních příčin (o 34 %; p = 0,0041), hospitalizací pro srdeční selhání (o 53 %; p < 0,001), hospitalizací pro infarkt myokardu (o 46 %; p = 0,0066) a vyšší riziko koronární revaskularizace (o 38 %; p = 0,037). Přestože ivabradin v průměru snížil proti placebu SF o 6 tepů/min, neovlivnil výskyt kombinovaného klinického ukazatele (HR = 1,0; p = 0,94). V předem specifikované podskupině nemocných s bazální klidovou SF ≥ 70 tepů/min neovlivnila léčba ivabradinem výskyt primárního kombinovaného klinického ukazatele (HR = 0,91; p = 0,17), kardiovaskulární mortalitu a hospitalizace pro srdeční selhání. Podávání ivabradinu v této podskupině ale významně snížilo výskyt některých sekundárních endpointů – hospitalizace pro infarkt myokardu (HR = 0,64; p = 0,001) a nutnost koronárních revaskularizací (HR = 0,70; p = 0,016). Ve výskytu nežádoucích účinků nebyl při podávání ivabradinu a placeba pozorován významný rozdíl. Většina nemocných ve studii (87 %) užívala b-blokátory a nebyla registrována žádná bezpečnostní rizika jejich kombinace s ivabradinem. Závěr: Zvýšená klidová SF (≥ 70 tepů/min) u nemocných s ICHS a systolickou dysfunkcí levé komory identifikuje ty, kteří mají zvýšené riziko kardiovaskulárních příhod. Snížení SF ivabradinem u těchto nemocných nesnížilo riziko výskytu kardiovaskulárních příhod, příznivý účinek na prognózu byl zjištěn pouze u podskupiny nemocných s bazální klidovou SF ≥ 70 tepů/min.
Velké epidemiologické studie s mnohaletým sledováním i lékové intervenční studie uniformně ukázaly, že vysoká klidová srdeční frekvence (SF) je nezávislým prediktorem celkové a kardiovaskulární mortality u všeobecné populace [5] i u nemocných s různými kardiovaskulárními chorobami, jako je hypertenze [6], ischemická choroba srdeční [7] nebo chronické srdeční selhání [8]. Snížení SF by mohlo snížit mortalitu i výskyt kardiovaskulárních příhod, ale tato hypotéza nebyla nikdy formálně testována, protože dosud existující léky, které snižují SF, jako
b
-blokátory nebo bradykardizující blokátory kalciových kanálů, mají kromě bradykardizujícího ještě řadu dalších účinků, které znemožňují hodnocení prostého snížení SF.
Nový lék ivabradin je specifickým inhibitorem proudu I
f
v buňkách atrioventrikulárního uzlu [9]. Výsledkem blokády tohoto kanálu u osob se sinusovým rytmem je čisté snížení SF. Ivabradin neovlivňuje ani krevní tlak, ani kontraktilitu myokardu, ani intraventrikulární vedení, ani komorovou repolarizaci. Léčení ivabradinem proto poskytuje příležitost studovat účinky prostého snížení SF bez přímého ovlivnění ostatních aspektů srdeční funkce. Ivabradin je lékem, který má výrazné antiischemické a antianginózní účinky a v současné době je v klinické medicíně používán jako účinný lék k terapii chronické stabilní anginy pectoris.
Proto byla navržena a provedena randomizovaná dvojitě zaslepená a placebem kontrolovaná mezinárodní klinická studie BEAUTIFUL (morBidity-mortality EvA-lUaTion of the I
f
inhibitor ivabradine in patients with coronary disease and left ventricULar dysfunction), která měla za cíl zjistit, zda snížení SF přidáním ivabradinu ke standardní léčbě povede ke snížení kardiovaskulární mortality a morbidity. Uspořádání studie a základní klinická charakteristika zařazených nemocných byly publikovány již dříve [1, 2]. O probíhající studii, jejím uspořádání
a charakteristice zařazených nemocných jsme informo
vali i v časopisu Remedia [3, 4], proto nyní jen stručné shrnutí. Do studie BEAUTIFUL bylo randomizováno 10 917 nemocných se stabilizovanou chronickou ischemickou chorobou srdeční, která byla dokumentována buď prodělaným infarktem myokardu, předcházející chirurgickou nebo katetrizační revaskularizací nebo angiograficky doloženým zúžením alespoň jedné věnčité tepny o ≥ 50 %,
a se systolickou dysfunkcí levé komory (EF < 0,40
a LVEDD > 56 mm). Všichni nemocní museli mít sinusový rytmus s frekvencí > 60 tepů/min. Byli randomizováni v poměru 1 : 1 buď k užívání placeba nebo ivabradinu v počáteční dávce 5 mg dvakrát denně, která byla titrována k cílové dávce 7,5 mg dvakrát denně. Primárním sledovaným klinickým ukazatelem byla kombinace kardiovaskulárních úmrtí, hospitalizací pro akutní infarkt myokardu a hospitalizací pro nově se objevivší nebo akutně zhoršené srdeční selhání. Jako sekundární ukazatele byly sledovány celková mortalita, srdeční mortalita (úmrtí na infarkt
myokardu, srdeční selhání nebo úmrtí v souvislosti
s instrumentálním srdečním výkonem), kardiovaskulární mortalita v kombinaci s hospitalizací pro srdeční selhání, hospitalizace pro všechny akutní koronární syndromy (infarkty myokardu a nestabilní anginu pectoris), koronární revaskularizace, kardiovaskulární mortalita, hospitalizace pro srdeční selhání a hospitalizace pro infarkt myokardu. V protokolu studie bylo plánováno, že délka sledování
se bude řídit dosažením předem určeného počtu 950
příhod, tvořících primární sledovaný ukazatel (studie „event driven"). Výskyt primárního ukazatele ve studii však byl vyšší, než se v protokolu předpokládalo, zřejmě proto, že zařazení nemocní měli vyšší kardiovaskulární riziko (např. nižší podíl nemocných ve funkční třídě I podle NYHA, vyšší procento diabetiků a hypertoniků). Podle původního protokolu by tak bylo dosaženo 950 příhod tvořících primární sledovaný ukazatel a studie by byla
ukončena v době, kdy by poslední zařazený nemocný
byl sledován pouhé 3 měsíce. Proto v průběhu studie
řídicí výbor rozhodl, že studie bude změněna z „event-
driven"
na „time-driven" a bude pokračovat až do doby, kdy
poslední zařazený nemocný bude sledován alespoň 12 měsíců. Průměrná doba sledování nemocných nakonec trvala 19 měsíců. Pozoruhodné bylo, že 87 % nemocných ve studii užívalo
b
-blokátory.
Výsledky studie BEAUTIFUL byly poprvé prezentovány v sekci Hot Lines na výročním kongresu Evropské kardiologické společnosti 31. srpna 2008. Paralelně byly také publikovány online v prestižním časopisu Lancet
[10]. Měsíc po randomizaci byla průměrná dávka iva
bra
dinu 6,18 mg 2x denně, 40 % nemocných v ivabradino
vé
větvi dostávalo cílovou denní dávku 2 x 7,5 mg. Prů
měr
ná klidová SF při randomizaci představovala 71,6
tepu/ min. Po 6 měsících od randomizace snížil ivabradin proti placebu průměrnou klidovou srdeční frekvenci (SF) o 7,2 tepu/min, s prodlužující se dobou sledování průměrný rozdíl SF klesal, po 12 měsících byl 6,4 tepu/min, po 18 měsících 6,0 tepů/min a po 24 měsících 5,6 tepu/ min. Tento pokles byl způsoben tím, že pokud u nemocného klesla klidová SF pod 50 tepů/min, byla podle protokolu studijní medikace ukončena bez ohledu na to, zda bradykardie byla symptomatická či nikoliv. Pokles klidové SF při léčbě ivabradinem u prespecifikované
podskupiny nemocných se vstupní klidovou SF ≥ 70
tepů/min byl výraznější – 6 měsíců po randomizaci
o 9,0 tepů/
min, po 12 měsících o 7,5 tepu/min, po 18
měsí
cích o 7,5
tepu/min a po 24 měsících o 6,9 tepu/min.
V
grafu 1
je uveden hlavní výsledek studie BEAUTIFUL.
Ivabradin nesnížil výskyt primárního sledovaného kombinovaného klinického ukazatele, který se vyskytl u 844 nemocných (15,4 %) v ivabradinové skupině a u 832 nemocných (15,3 %) v placebové skupině; poměr
rizik (HR) = 1,0 (95 % CI: 0,91–1,1); p = 0,94. Účinnost
ivabradinu byla podobná ve všech prespecifikovaných podskupinách nemocných. Ani výskyt sledovaných sekundárních klinických ukazatelů se v celé studované populaci nelišil mezi skupinou užívající ivabradin a skupinou užívající placebo.
V předem specifikované podskupině nemocných se vstupní klidovou SF ≥ 70 tepů/min sice došlo při podávání ivabradinu k malému poklesu výskytu primárního klinického ukazatele o 9 %, ale tento pokles nebyl statisticky významný (HR = 0,91; 95 % CI: 0,81–1,04; p = 0,17). Ani u této podskupiny nemocných ivabradin neovlivnil počet kardiovaskulárních úmrtí (HR = 1,02; 95 % CI: 0,86–1,21; p = 0,82), úmrtí na srdeční selhání a hospitalizací pro srdeční selhání. V kontrastu s tím ale ivabradin u této podskupiny nemocných statisticky významně snížil počet hospitalizací pro akutní infarkty myokardu (HR = 0,64; 95 % CI: 0,49–0,84; p = 0,001), počet hospitalizací pro všechny akutní koronární příhody – akutní infarkty myokardu + nestabilní anginu pectoris – (HR = 0,78; 95 % CI: 0,62–0,97; p = 0,023) a nutnost koronárních revaskularizací (HR = 0,70; 95 % CI: 0,52–0,93; p = 0,016), viz
tab. 1
.
Výskyt závažných nežádoucích účinků byl u nemocných, kteří užívali ivabradin, stejný jako u nemocných, kteří užívali placebo (23 % pro obě skupiny). Jak se dalo očekávat a jak také vyplývá z mechanismu účinku ivabradinu, byl výskyt bradykardie (< 50 tepů/min) významně vyšší při užívání ivabradinu (13 %) než při užívání placeba (2 %). U všech těchto nemocných bylo podle protokolu trvale přerušeno podávání studijní medikace. U naprosté většiny z nich však byla bradykardie asymptomatická, symptomatická byla jen u 21 % nemocných s bradykardií. Výskyt vizuálních nežádoucích účinků včetně fosfenů byl překvapivě nízký – byl zaznamenán jen u 0,5 % nemocných léčených ivabradinem oproti 0,2 % nemocných ze skupiny dostávající placebo.
Vedlejším, ale velmi cenným výsledkem studie BEAUTIFUL byla subanalýza placebové skupiny, která umožnila poprvé v historii prospektivním způsobem sledovat a hodnotit vztah mezi klidovou SF a výskytem kardiovaskulárních příhod [11]. Výskyt kardiovaskulárních příhod byl analyzován pomocí Coxových proporcionálních modelů rizika u dvou podskupin nemocných z placebové skupiny – nemocných se vstupní klidovou SF ≥ 70 tepů/min (n = 2693 nemocných) a nemocných se vstupní klidovou SF < 70 tepů/min (n = 2745 nemocných). Byly provedeny také analýzy se SF jako kontinuálním parametrem. Po korekci na vstupní charakteristiky měli nemocní se vstupní klidovou SF ≥ 70 tepů/min významně zvýšené riziko kardiovaskulárního úmrtí (o 34 %; p = 0,0041), hospitalizace pro srdeční selhání (o 53 %; p < 0,0001), hospitalizace pro infarkt myokardu (o 46 %; p = 0,0066)
a koronární revaskularizace (o 38 %; p = 0,037) –
graf
2
A–D. Na každý vzestup klidové SF o 5 tepů/min stoupl výskyt kardiovaskulárních úmrtí o 8 % (p = 0,0005), počet hospitalizací pro srdeční selhání o 16 % (p < 0,0001), hospitalizací pro infarkt myokardu o 7 % (p = 0,052) a koronárních revaskularizací o 8 % (p = 0,034). Vzestup mortality a počtu klinických příhod, jejichž příčinou je srdeční selhání (hospitalizace a úmrtí), je při SF ≥ 70 tepů/min kontinuální, zatímco pro koronární příhody je vztah mezi stoupající SF a stoupajícím počtem příhod méně zřetelný.
Studie BEAUTIFUL nepochybně přinesla celou řadu zajímavých a důležitých poznatků. Především subanalýza vztahu klidové SF a výskytu kardiovaskulárních příhod prospektivním způsobem definitivně potvrdila to, co jsme předpokládali na základě epidemiologických studií a dodatečných podskupinových analýz. Zvýšená klidová SF (≥ 70 tepů/min) identifikuje nemocné, kteří mají zvýšené riziko kardiovaskulárních příhod. Nicméně hypotéza, že farmakologické snížení srdeční frekvence ivabradinem výskyt budoucích kardiovaskulárních příhod sníží, se bohužel nepotvrdila, respektive potvrdila se jen pro nemocné se zvýšenou klidovou SF (≥ 70 tepů/min) a jen u pacientů s koronárními příhodami, jako jsou infarkty myokardu, nestabilní angina pectoris a nutnost koronární revaskularizace. A to i přesto, že většina nemocných (87 %) byla současně léčena
b
-blokátory. To je v souladu s prokázanými antiischemickými účinky ivabradinu. Naopak, překvapivě se nepotvrdilo, že snížení SF léčbou ivabradinem může snížit výskyt hospitalizací pro srdeční selhání a počet úmrtí v důsledku srdečního selhání, přestože zvýšená klidová SF je jednoznačně mohutným prediktorem takovýchto příhod. Zřejmě to znamená, že zvýšená SF je markerem vysokého rizika vzniku a progrese srdečního selhání (tedy důsledkem), nikoliv jeho rizikovým faktorem (tedy příčinou). Větší jasno do vztahu mezi SF, jejím snížením léčbou ivabradinem a srdečním selháním vnesou výsledky probíhající studie SHIFT
(Systolic Heart failure treatment with the I
f
-inhibitor iva
bradine Trial). A v neposlední řadě studie BEAUTIFUL prokázala, že léčba ivabradinem podávaná nemocným se stabilizovanou chronickou ischemickou chorobou srdeční a systolickou dysfunkcí levé komory je naprosto bezpečná, a to dokonce i v situaci, kdy u 87 % nemocných byl ivabradin podáván současně s
b
-blokátorem.
Seznam použité literatury
- [1] Fox KH, Ferrari R, Tendera M, et al. on behalf of the BEAUTIFUL Steering Committee. Rationale and design of a randomized, double-blind, placebo-controlled trial of ivabradine in patiens with stable coronary artery disease and left ventricular systolic dysfunction: the morBidity-mortality EvAlUaTion of the If inhibitor ivabradine in patiens with coronary disease and left ventricULar dysfunction (BEAUTIFUL) Study. Am Heart J 2006; 152: 862–866.
- [2] The BEAUTIFUL Study Group. The BEAUTIFUL study: randomized trial of ivabradine in patients with stable coronary artery disease and left ventricular systolic dysfunction – baseline characteristics of the study population. Cardiology 2008; 110: 271–282.
- [3] Hradec J. Studie BEAUTIFUL. Vliv ivabradinu na riziko kardiovaskulárních příhod u nemocných s ICHS a systolickou dysfunkcí levé komory aneb zlepší zpomalení srdeční frekvence prognózu nemocných s ICHS? Remedia 2006; 16: 303–304.
- [4] Hradec J. Selektivní ovlivnění srdeční frekvence – nový fenomén v kardiovaskulární farmakoterapii. Remedia 2008; 18: 114–119.
- [5] Kannel WB, Kannel C, Paffenberger RSJR, Cupples LA. Heart rate and cardiovascular mortality: the Framingham study. Am Heart J 1987; 113: 1489–1494.
- [6] Palatini P, Casiglia E, Paulleto P. Relation between physical training and ambulatory blood pressure in stage I hypertensive subjects: results of the HARVEST trial. Circulation 1994; 90: 2870–2872.
- [7] Diaz A, Bourassa GM, Guertin MC, Tardiff JC. Long-term prognostic value of resting heart rate in patients with suspected or proven coronary artery disease. Eur Heart J 2005; 26: 967–974.
- [8] Kjekhus J, Gullestad J. Heart rate as a therapeutic target in heart failure. Eur Heart J 1999; 1 (suppl H): H64–69.
- [9] DiFrancesco D, Camm AJ. Heart rate lowering by a specific and selective If current inhibition with ivabradine. A new therapeutic perspective in cardiovascular disease. Drugs 2004; 64: 1757–1765.
- [10] Fox K, Ford I, Steg G, et al. on behalf of the BEAUTIFUL investigators. Ivabradine for patients with stable coronary artery disease and left-ventricular systolic dysfunction (BEAUTIFUL): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. www.thelancet.com published online August 31, 2008 DOI:10.1016/S0140-6736(08)61170–8.
- [11] Fox K, Ford I, Steg G, et al. on behalf of the BEAUTIFUL investigators. Heart rate as a prognostic risk factor in patients with coronary artery disease and left-ventricular systolic dysfunction (BEAUTIFUL): a subgroup analysis of a randomised controlled trial. www.thelancet.com published online August 31, 2008 DOI: 10.1016/S0140-6736(08)61171-X.