Erdostein ‒ léčivo vykazující mnohočetné účinky v léčbě respiračních onemocnění
Časopis Pulmonary Pharmacology & Therapeutics recentně uveřejnil článek Roberta Dal Negra a kolegů o významu erdosteinu v léčbě respiračních onemocnění, a to i u pacientů s chronickou bronchitidou a chronickou obstrukční plicní nemocí (Dal Negro RW, et al. Erdosteine: Drug exhibiting polypharmacy for the treatment of respiratory diseases. Pulm Pharm Ther 2018; 53: 80–85).
Mukoaktivní léčivé přípravky se běžně používají při léčbě akutních infekčních onemocnění horních i dolních dýchacích cest, chronické bronchitidy (CB) a chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN), u nichž dochází ke zvýšení sekrece hlenu (sputa). Tyto léky jsou navrženy k podpoře sekreční clearance ‒ specificky mění viskoelastické vlastnosti hlenu, obnovují mukociliární clearance a snižují bronchiální obstrukci. Současně s mukolytiky pacienti často také užívají antibiotika ke snížení bakteriální zátěže a k omezení uvolňování prozánětlivých látek. Erdostein je jednou z nejpoužívanějších mukoaktivních látek pro léčbu několika respiračních onemocnění, u nichž je současně přítomna bakteriální infekce. Ačkoliv účinnost při snižování množství hlenu u akutních i chronických respiračních onemocnění byla prokázána rovněž u ostatních mukolytik, mnohá v určitých situacích způsobují pokles efektivity antibiotik. Publikovaná práce přináší přehled studií (in vivo, in vitro), které prokazují, že erdostein podporuje účinky antibiotik a má protizánětlivé a antiadhezivní působení při infekčních a/nebo zánětlivých onemocněních dýchacích cest.
Mukoaktivní látky
Hlen je heterogenní směsí polymerů glykoproteinů, proteinů, v níž jsou přítomny tuky, minerály, voda a další složky. U zdravých jedinců zajišťuje vlhkost sliznic a představuje hlavní obranný a očistný mechanismus. V průběhu infekčního a/nebo zánětlivého onemocnění se zvyšuje objem produkovaného hlenu. Zánětlivý proces negativně ovlivňuje fungování ciliárního aparátu, zvyšuje riziko poškození epiteliálních buněk, v nichž se hromadí prozánětlivé produkty. Tyto faktory přispívají k tvorbě hnisavého sputa.
Mukoaktivní látky zlepšují viskoelastické vlastnosti hlenu ‒ expektorancia usnadňují transport sputa z dýchacích cest, mukoregulační látky upravují sekreci hlenu a mukolytika snižují viskozitu sputa a zvyšují mukociliární clearance.
Mukolytika jsou často předepisována pacientům s CB a CHOPN s cílem zlepšit viskoelastické vlastnosti sputa k obnově mukociliární clearance a k redukci bronchiální obstrukce.
Jsou dvě účinné látky s mukolytickými účinky ‒ N acetylcystein (NAC) a erdostein. Ve studiích s NAC bylo prokázáno, že tato látka redukuje antibakteriální aktivitu antibiotik, jako jsou aminoglykosidy, fluorochinolony, erytromycin, a dokonce i karbapenemy [1‒5].
Vlastnosti erdosteinu
Erdostein, N (karboxymetylthioacetyl) homocystein thiolakton, je molekula proléčiva, která je charakterizována přítomností dvou atomů síry, z nichž jeden je blokován v uhlíkovém řetězci a druhý je uzavřen v heterocyklickém kruhu (thiolakton). Blokádou těchto dvou thiolových skupin je zachována stabilita erdosteinu v suché formě a v kyselém prostředí. Po požití prochází erdostein žaludkem beze změn. Po přechodu do alkalického prostředí se otevírá thiolaktonový kruh, látka přechází do krevního oběhu, kde dokončuje svou transformaci na aktivní metabolit – na N thiodiglykolylhomocystein (MET I). V důsledku volné thiolové skupiny přerušuje MET I disulfidické vazby hlenu, a tím zlepšuje mukociliární clearance.
Pozitivní interakci mezi erdosteinem a antibiotiky popisuje několik studií [6‒9]. Erdostein zvyšuje penetraci amoxicilinu do sputa, čímž zvyšuje jeho koncentraci na sliznici dýchacích cest. Ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii byla kombinace amoxicilinu s placebem (po dobu 7–10 dní) v léčbě CB účinnější než amoxicilin s placebem. Další studie prokázala lepší efekt kotrimoxazolu, byl li podáván současně erdostein. Taktéž klinická randomizovaná, dvojitě zaslepená studie prokázala, že erdostein zlepšuje klinické výsledky léčby CB ciprofloxacinem. Hodnocena byla taková kritéria, jako je vzhled sputa a jeho viskozita, zánět sliznic, kašel a dušnost.
Mnohočetné účinky
Erdostein sám o sobě má protizánětlivé účinky, což prokazují studie jak in vitro, tak na zvířecím modelu, ale především studie klinické. Účinnost erdosteinu byla zkoumána u pacientů s CHOPN, u aktivních kuřáků, u nichž prozánětlivé změny hrají klíčovou roli v patofyziologii onemocnění. V rámci zánětlivé odpovědi jsou aktivovány epiteliální buňky, makrofágy, neutrofily, eozinofily, monocyty i lymfocyty. Aktivace těchto buněk spolu s oxidativním stresem a produkcí ROS (reactive oxygen species) vede k závažnému poškození epiteliálních, alveolárních, svalových buněk i fibroblastů. Zánětlivě aktivované buňky produkují prozánětlivé cytokiny, jako jsou interleukin (IL) 8, IL 6 a tumor nekrotizující faktor alfa (TNFα). Ve studii Dal Negra a kol. koncentrace uvedených prozánětlivých faktorů poklesly ve čtvrtém dni podávání erdosteinu [10].
Pokles produkce prozánětlivých faktorů byl prokázán i ve dvojitě zaslepené studii s erdosteinem a placebem, v níž byly sledovány prozánětlivé mediátory u pacientů s CHOPN (třída III podle GOLD – Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease) po fyzické zátěži. Rozdíl mezi oběma skupinami byl na vysoké hladině statistické významnosti [11].
V dřívější studii Moretti (2015) prokázal, že erdostein snižuje systémový zánět u pacientů, kteří byli hospitalizováni pro exacerbaci CHOPN [12]. Intenzita systémového zánětu byla posuzována podle hodnoty sérové koncentrace C reaktivního proteinu (CRP).
Antiadhezivní aktivita erdosteinu
Bakterie se udržují na povrchu sliznic pevným ukotvením fimbriemi, což je šroubovice jednoduchého proteinu zvaného pilin, který se váže na povrch buněk disulfidickými vazbami. Studie in vitro prokázala, že erdostein tyto vazby oslabuje a snižuje adhezivitu bakterií k povrchu eukaryot [13]. Toto antiadhezivní působení se in vivo kombinuje s potenciací účinku antibiotik, což bylo prokázáno ve studii, v níž byla kombinace ciprofloxacinu s erdosteinem účinnější než kombinace s placebem [14]. Podobné účinky byly prokázány v klinické studii s klaritromycinem [15].
V závěru autoři uvádějí, že erdostein není novou molekulou, ale s postupem času přibývá důkazů a porozumění jeho účinnosti jak u akutních, tak i chronických respiračních chorob, jako jsou CB a CHOPN.
Redakčně zpracovala MUDr. Marta Šimůnková