Hypertenze a vzácná forma centrální hypertyreózy

Popis případu 67leté pacientky, která je u mě v ordinaci léčena pro hypertenzi. Při dalším vyšetřování zjištěn adenom hypofýzy produkující tyreotropní hormon (TSH). Pacientka k navrženým léčebným modalitám zaujala odmítavý postoj.

Kazuistika

Pacientka, 67 let, je u nás sledována pro hypertenzi již asi 3 roky, na kontroly chodí pravidelně a je léčena přípravkem Caduet 5/10 mg. V anamnéze mimo hypertenzi nic závažného neuvádí, v dětství pacientka prodělala jen běžné choroby, žádný úraz hlavy. V rodině se nevyskytovaly tyreopatie ani jiné závažné choroby. Jedná se o důchodkyni, dříve účetní, s relativně dobrým socioekonomickým zázemím. Vstupní laboratorní vyšetření: cholesterol 5,4 mmol/l, kreatinin 67 mmol/l, echokardiografie i EKG fyziologické. Při druhé kontrole si stěžuje na občasné palpitace, proto doporučeno vyšetření tyreoidálních hormonů – TSH 6,5 IU/ml (norma 0,5–4,5), fT4 28,4 pmol/l (norma 10,6–25,5). Vyšetření bylo zopakováno v jiné laboratoři a rozšířeno o vyšetření hladiny protilátek a prolaktinu: TSH 7,34 IU/ml (norma 0,5–5,0), fT4 27,6 pmol/l (norma 9,6–24,9), fT3 7,3 nmol/l (norma 2,8–6,6), anti-Tg neg., anti-TPO neg., TRAK 3 j (norma ≤ 9), prolaktin 14,6 mg/l (norma ≤ 23). Dále provedena sonografie štítné žlázy, která neprokázala patologii, nebyla zjištěna zvýšená vaskularizace při dopplerovském vyšetření. Bolesti hlavy ani diplopii pacientka nezaznamenala. Vyšetření na perimetru bez výpadku zorného pole. Vzhledem k malým periferním symptomům byl přidán k běžné medikaci jen metoprolol 12,5 mg při palpitacích a kontrolní odběry za 2 měsíce. Během této doby byla nemocná bez potíží, bez váhového úbytku, TSH 6,35 IU/ml, fT4 27,8 pmol/l, vysloveno podezření na centrální hypertyreózu. Bylo doporučeno vyšetření hypofýzy magnetickou rezonancí (MR), kde se podařilo prokázat mikroadenom. (Dynamické testy nejsou v našich podmínkách dobře realizovatelné a vzhledem k záchytu na MR od nich bylo upuštěno.) Jednalo se o 8 mm veliký mikroadenom. Byly vyšetřeny i hladiny ostatních hormonů; byla zjištěna elevace IGF-1 435 mg/l (insuline-like growth factor 1) lehce nad normu a vysloveno podezření na adenom s kombinovanou nadprodukcí. Proto bylo zopakováno kardioechografické vyšetření, které ukázalo nález zcela normální, bez známek hypertrofie. Byl nasazen bromokryptin, ale již po týdnu pacientka od léčby ustoupila pro výrazné nežádoucí účinky, proto byla zahájena léčba kabergolinem v úvodní dávce 1 mg/týden s relativně dobrou tolerancí. Po třech měsících však nedošlo k úpravě ani jednoho parametru, pacientce byl tedy navržen radikální postup. Ani jednu metodu však neakceptovala a nechtěla ani další rozšiřující vyšetření ve specializovaném centru (navrženo předání na III. interní kliniku VFN); dávka kabergolinu byla proto zvýšena na 2 mg/týden. Kontrola MR provedená po dalších třech měsících zaznamenala nález bez progrese a změn, bohužel laboratorní nález bez regrese. Po dohodě s pacientkou jsme proto zahájili terapii oktreotidem (Sandostatin LAR 20 mg). Pozn. Jednalo se o pacientku pojištěnou u zaměstnanecké pojišťovny, proto byla léčba schválena bez výhrad, ale již po 1. injekci se opět objevily neurčité nežádoucí účinky, kvůli kterým pacientka další aplikaci odmítla. S pacientkou jsme znovu podrobně prodiskutovali celou situaci a podrobně vysvětlili rizika neléčené centrální tyreotoxikózy a možné mírné akromegalie (vzhledem k horší spolupráci již dále nevyšetřováno). Pacientka v současnosti léčbu přesto odmítá, zůstává v dispenzarizaci, nyní kontrolována laboratorně cca 1–2krát ročně. Osud pacientky z hlediska prognózy je samozřejmě nejistý.

Diskuse

Hypofyzární tumory produkující tyreotropin (TSH) jsou vzácné, tvoří méně než 2 % všech adenomů a způsobují sekundární či centrální hypertyreózu. Typickým laboratorním obrazem je elevace všech tří tyreoidálních parametrů (TSH, fT3 a fT4); i když TSH může být v normálním rozsahu, nikdy není suprimované pod 0,5 IU/ml, jak to bývá typicky u neléčené tyreotoxikózy jiné etiologie (Gravesova choroba, toxický adenom, polynodózní struma apod.). Rovněž štítná žláza obvykle bývá bez strukturálních změn, nenacházíme zde typický ultrasonografický nález jako u Gravesovy choroby (hypoechogenní štítná žláza se zvýšenou vaskularizací). Je nutno odlišit syndrom rezistence na tyreoidální hormony, který je způsoben mutací b-receptoru pro tyreoidální hormony v hypofýze (bližší popis tohoto stavu přesahuje rámec sdělení) a je podobně jako hypofyzární tumory secernující TSH velmi vzácný. Často bývá centrální hypertyreóza jen velmi mírná a pacienti občas nemívají žádné periferní symptomy. Nadprodukce TSH může být spojena i s nadprodukcí jiných hypofyzárních hormonů, velmi často se zvýšenou produkcí růstového hormonu (GH) či prolaktinu, výjimkou však není snížení produkce ostatních hypofyzárních hormonů, projevující se hypofunkcí periferních žláz, z nichž nejzávažnější je centrální hypokortikalismus. Velké tumory mohou způsobit poruchy vizu, bolesti hlavy či jiné neurologické abnormality, naopak mikroadenomy jsou někdy velmi obtížně detekovatelné současnými zobrazovacími metodami.

Průkaz hormonálně aktivního adenomu vyžaduje poměrně složité vyšetřovací procedury. Vyšetření tyreoidálního panelu (TSH, fT3 a fT4) je nutné zopakovat a vyloučit laboratorní chybu. Jsou popisovány protilátky, které mohou interferovat s laboratorními sety a dávat tyto neobvyklé výsledky, proto je potřeba vyšetřit protilátky proti tyreoglobulinu (anti-Tg), proti tyreoidální peroxidáze (anti-TPO) a proti TSH receptorům (anti-TSH či TRAK). Pokud jsou protilátky pozitivní, je diagnóza adenomu hypofýzy velice nepravděpodobná, zřejmě se jedná o interakci heterofilních protilátek s laboratorním kitem. Přitom bývá TSH lehce zvýšeno a fT4 abnormální, fT3 bývá v mezích. Odlišení tohoto jevu je poměrně složité a je důležité na tyto laboratorní diskrepance myslet a stanovit tyreoidální profil v jiné laboratoři včetně vyšetření celkových hormonů. Dále je nutné morfologické vyšetření štítné žlázy, nejlépe sonograficky. Dalším krokem při přetrvávání abnormálních koncentrací tyreoidálních hormonů jsou dynamické testy a vhodné je rovněž stanovení hladiny a-podjednotky hypofyzárních polypeptidů (není v ČR běžně dostupnou metodou). TRH stimulační test prokazuje nedostatečný vzestup hladiny TSH, stanovujeme také hladinu prolaktinu, pokud máme možnost, stanovujeme rovněž hodnoty a-podjednotky (v 0. a 20. či 30. minutě po i.v. aplikaci, u nás se test provádí s 200 mg protirelinu, v USA jsou i protokoly se stimulací 500 mg). K vyloučení rezistence tyreoidálních hormonů se používá supresní test s T3 (doporučuje se jednorázová aplikace až 300 mg T3, je možno použít i kombinovaný T4 + T3 preparát na noc) a stanovení hladin TSH a a-podjednotky cca za 48 hodin po léčbě. Pokud nedochází k supresi TSH, je nález tumoru hypofýzy pravděpodobný. Nesmíme zapomenout na zobrazení hypofýzy. Jedinou uznávanou metodou je MR s kontrastem, kdy adenom se jeví jako výpadek ve vysycení hypofýzy kontrastní látkou. Alternativně u pacientů s kontraindikací vyšetření MR lze užít CT, i když výtěžnost je menší. Pokud prokážeme adenom hypofýzy, měli bychom vyšetřit ostatní hypofyzární hormony, či alespoň ověřit dostatečnou funkci periferních žláz. Obvykle se doporučuje stanovení hodnot folikuly stimulujícího hormonu (FSH), luteotropinu (LH), u mužů také testosteronu, dále hladiny prolaktinu, GH a IGF-1, ranního kortizolu po klidném spánku, a pokud je hodnota abnormální, také stanovení bazální hodnoty ACTH. Při hladinách ranní kortizolémie < 80 mg/l je centrální hypokortikalismus více než pravděpodobný a je potřeba doplnit vyšetření o mineralogram, diurnální rytmus kortizonu, eventuálně o stimulační synactenový test k vyloučení periferní hypofunkce, a zvážit substituční terapii glukokortikoidy a eventuálně i mineralokortikoidy.

Léčba i nadále zůstává v rukou neurochirurgů či neuroradioterapeutů. Zejména u makroadenomů s rizikem poškození zraku by měla být metodou první volby. Její nevýhodou může být malá účinnost, v několika málo studiích je popisována recidiva produkce TSH do 1 roku od transfenoidální operace až u 35 % pacientů. Dalším velkým zásahem do kvality života je možný rozvoj panhypopituitarismu s nutností doživotní polyaxiální substituční terapie (kortikoidy, tyroxin, pohlavní steroidy atd.); závisí na zkušenosti pracoviště a na anatomických poměrech. Také po ozáření hypofýzy gama nožem se může rozvinout hypopituitarismus (u nás prozatím nebylo popsáno) či nemusí být dosaženo úplné eutyreózy; je popisována rovněž zvýšená incidence sekundárních tumorů. U mikroadenomů můžeme vyzkoušet medikamentózní léčbu. V současné době je ekonomicky nejpřijatelnější vyzkoušet léčbu bromokryptinem, i když odpověď na tuto léčbu je patrná u méně než 20 % pacientů. Pozorujeme poměrně častý výskyt nežádoucích účinků. Dále lze vyzkoušet léčbu kabergolinem až do vystupňované dávky 2,5 mg/týden s efektem až u 30 % pacientů. Pokud neuspějeme, lze s úspěchem dle posledních studií použít lanreotid (či jiný retardovaný ekvivalent somatostatinového analoga) v úvodní dávce 30 mg 1krát za 4 týdny a dle tolerance a laboratorní odpovědi dávku zvýšit. Léčba je však nesmírně ekonomicky náročná, vyžaduje souhlas revizního lékaře a je běžnější u terapie akromegalie (Čáp 2004), eutyreózy však dosáhneme až u 80 % pacientů. Poslední práce dokazují poměrně dobrý efekt předléčení analogy somatostatinu před chirurgickým výkonem. Pro využití této léčebné modality však chybí rozsáhlejší klinická data zejména v podobě prospektivních randomizovaných studií. Samozřejmě můžeme mezi sebou kombinovat invazivní a neinvazivní metody, často po chirurgickém odstranění makroadenomu přistupujeme ještě k adjuvantní radioterapii.

Po operaci je nutno pacienta pečlivě vyšetřit a zjistit funkčnost reziduální hypofyzární tkáně a schopnost adekvátní reakce na stres. S odstupem přibližně 4 týdnů provádíme multiaxiální stimulační test s rychle působícím inzulinem (cca 0,1 IU/kg tělesné hmotnosti, nutná hypoglykémie ≤ 2,2 mmol/l), 200 mg protirelinu a 100 mg gonadorelinu i.v. a dle protokolu stanovujeme glykémii a hladinu hormonů (obvykle v 0., 20., 60., 120. a 180. min., často regionální rozdíly). Vyšetření je lépe provádět za hospitalizace, zejména kvůli inzulinovému testu, a je potřeba mít zajištěn kvalitní žilní přístup. Dle výsledku event. hypopituitarismus substituujeme. Je nutná celoživotní dispenzarizace pacienta s pravidelnými MR kontrolami hypofýzy. Recidivy tumorů nejsou výjimečné a dle rozsahu a neurologického nálezu volíme pak adekvátní terapii. Z neivazivních metod se popisuje efekt tyreostatika, pokud je přítomna manifestní tyreotoxikóza, samozřejmě s rizikem růstu tumoru (předpokládá se podobný princip jako u Nelsonova syndromu po bilaterální adrenalektomii). Je-li lokální nález nevhodný k ozáření a reoperace by byla riskantní, doporučuje se podávat analoga somatostatinu, ekonomická náročnost tohoto postupu je však značná (roční léčba průměrnou dávkou stojí více než 300 tisíc Kč).

Závěr

Centrální hypertyreóza je raritní onemocnění, jehož příčinou je buď syndrom rezistence hypofýzy na tyreoidální hormony, nebo tumor hypofýzy produkující TSH. Léčba obou stavů je odlišná, proto je nutná pečlivá anamnéza a zejména vyšetření hypofýzy kvalitní zobrazovací metodou (MR, jen při kontraindikaci použít CT). Před vyšetřením raději s terapií vyčkáme, zejména pokud nejsou plně vyjádřeny symptomy tyreotoxikózy. V literatuře jsou popisovány i možnosti terapie tyreostatiky, které lze využít k přečkání doby do chirurgického výkonu a k navození eutyreózy. Nejedná se však o terapii kauzální, hrozí při ní riziko nežádoucích účinků a možnost progrese růstu adenomu. Jistě efektivnější je ovlivnění tvorby TSH přímo v hypofýze analogem dopaminu či analogem somatostatinu. Budoucnost jistě ukáže další možnosti neinvazivní léčby těchto vzácných, ale závažných stavů, kdy se i nadále ve většině případů bez neurochirurgů neobejdeme.

Zcela svérázný je ovšem přístup relativně vzdělané pacientky s velkým negativismem a s nedůvěrou v agresivní léčebné postupy (radioterapie či neurochirugie). Otázkou non-compliance se naše zdravotnictví příliš nezabývá a nejsou známy údaje o tomto zřejmě velice častém problému v ČR. V ordinacích se velmi často setkáváme s pacienty léčenými pro hypotyreózu, kteří mají trvale zvýšenou hladinu TSH i přes zvyšování léčebné dávky. Často nám tvrdí, že léčbu užívají pravidelně, ač obě strany vědí, že to není pravda. Bohužel nemáme možnost pacienta nějakým prostředkem mírně postrašit a více jej motivovat k léčbě. Otázka této konkrétní pacientky je extrémem s velice zajímavou diagnózou a čas ukáže, zdali se nechá k radikální terapii přesvědčit.