Intenzifikovaná léčba biosimilárním adalimumabem u pacientky s ulcerózní kolitidou a hidradenitis suppurativa

Souhrn

Bajer L. Intenzifikovaná léčba biosimilárním adalimumabem u pacientky s ulcerózní kolitidou a hidradenitis suppurativa. Remedia 2023; 33: 429–431.

Hidradenitis suppurativa představuje potenciálně invalidizující onemocnění, jehož výskyt je významně asociován s idiopatickými střevními záněty. Adalimumab patří k první linii biologické léčby u tohoto závažného kožního onemocnění, a je tak ideálním lékem pro současnou terapii střevního zánětu. Dermatologické algoritmy pro léčbu hidradenitis suppurativa favorizují intenzifikovanou terapii adalimumabem, což je potřeba zohlednit v situaci, kdy je biologická léčba podávána v zázemí specializovaného gastroenterologického pracoviště.

Klíčová slova: ulcerózní kolitida – hidradenitis suppurativa – adalimumab – extraintestinální manifestace – biologická léčba.

Summary

Bajer L. Intensified therapy with biosimilar adalimumab in a female patient with ulcerative colitis and hidradenitis suppurativa. Remedia 2023; 33: 429–431.

Hidradenitis suppurativa is a potentially disabling disorder that is significantly associated with inflammatory bowel diseases. Adalimumab represents a first‑line biological treatment for this serious skin disease and is thus an ideal drug for the current therapy of intestinal inflammation. Dermatological algorithms for the treatment of hidradenitis suppurativa favour intensified therapy with adalimumab, which needs to be taken into account when biological therapy is administered in the setting of a specialised gastroenterology unit.

Key words: ulcerative colitis – hidradenitis suppurativa – adalimumab – extraintestinal manifestations – biological therapy.

Úvod

Extraintestinální manifestace (EIM) se vyskytují až u poloviny pacientů s idiopatickými střevními záněty (idiopatic bowel disease, IBD). Častěji jsou diagnostikovány u Crohnovy choroby (Crohn’s disease, CD), zejména pak u kolonické formy; je však nutné je mít důsledně na zřeteli i u pacientů s ulcerózní kolitidou (ulcerative colitis, UC). U přibližně 15–20 % pacientů s IBD dochází k rozvoji kožního postižení.

Recentně publikovaná reedice doporučení odborné společnosti ECCO (European Crohn’s and Colitis Organisation) rozděluje kožní EIM na několik kategorií [1]. Nejlépe definovanou skupinou jsou tzv. reaktivní postižení, tedy taková, která s IBD sdílejí imunitně podmíněné patogenetické mechanismy, ale mají odlišné histopatologické charakteristiky. Patří mezi ně erythema nodosum, pyoderma gangrenosum a Sweetův syndrom. Zejména u erythema nodosum a Sweetova syndromu je popisována těsná souvislost s aktivitou střevního zánětu, a jeho kontrola je tak klíčová v terapii těchto stavů. Další dermatologicky vázaný fenotyp EIM představuje metastatická forma CD, jejíž histopatologické znaky jsou obdobné jako u základního střevního onemocnění. Zvlášť jsou dále vymezeny kožní komplikace medikamentózní léčby IBD (nežádoucí účinky biologické léčby, metotrexátu, aminosalicylátů či thiopurinů).

Poslední skupinu reprezentují kožní choroby, které se u IBD vyskytují se zvýšenou frekvencí, ale nesdílejí s nimi klíčové etiopatogenetické a histologické rysy. V této souvislosti je velmi často skloňována psoriáza. Další takovou závažnou chorobou je hidradenitis suppurativa (HS).

Hidradenitis suppurativa (nebo též acne inversa) je chronicky rekurujícím zánětlivým kožním onemocněním terminální části vlasových folikulů, jež se projevuje rozvojem hlubokých inflamatorních lézí. Vyskytuje se převážně v intertriginózních lokalizacích (oblasti zvýšeného tření) – v axilách, tříslech a anogenitální oblasti. Mezi typické příznaky patří výrazná bolestivost, zápach a nadměrná tvorba (často až purulentního) sekretu. Onemocnění tak představuje významnou zátěž pro pacienta a může velmi výrazně snižovat kvalitu jeho života [2–4].

Popis případu

Nyní 38letá pacientka je sledována pro IBD od roku 2008, roku 2010 pak přešla do sledování na našem pracovišti. Její osobní anamnéza (vyjma popisovaných onemocnění) zahrnuje pouze refluxní chorobu jícnu na dlouhodobé terapii pantoprazolem. V průběhu trvání IBD u ní proběhla fyziologická gravidita.

V době diagnózy bylo provedeno koloskopické vyšetření pro frekventní průjmy. Vstupní endoskopie prokázala, obdobně jako několik subsekventních vyšetření, slizniční postižení vzhledu UC, avšak s diskontinuálním charakterem zánětlivých změn (aktivita patrná zejména v rektosigmatu, dále pak slabě v céku). Společně s obrazem mírného zánětu v terminálním ileu svědčil tento nález spíše pro CD. Pa­cient­ka byla dlouhodobě léčena mesalazinem (dávka v rozpětí 1,2–3 g) a budesonidem v pásmu udržovací dávky (3–6 mg). Nabízenou udržovací terapii azatioprinem opakovaně od­mít­la pro obavy z nežádoucích účinků. U pacientky bylo opakovaně provedeno vyšetření výpočetní tomografií (CT) či magnetorezonanční (MR) enterografie s normálním nálezem na tenkých kličkách. Protilátky proti Saccharomyces cerevisiae (ASCA) měla opakovaně negativní. Vzhledem k endoskopickému a histopatologickému nálezu byla choroba postupně překlasifikována jako UC. Na zavedené léčbě byl klinický stav dlouhodobě relativně stabilizován; ke zhoršení došlo v roce 2016, kdy pacientka zanechala kouření. V té době jí byla s efektem maximalizována dávka mesalazinu a budesonidu (na 4 g, resp. 9 mg). Průběžné koloskopie popsaly změny dle skóre Mayo maximálně stupně 1, s dominantní aktivitou v rektosigmatu. Pacientce byly předepsány také čípky s mesalazinem, k jejichž pravidelnému užívání však špatně adherovala.

Mimo IBD byla pacientka od roku 2001 sledována také na dermatologii pro hidradenitis suppurativa s postižením axil a třísel. Nález odpovídal stupni I–II dle Hurleyho klasifikace. V úvodu choroby byl chirurgicky ošetřen absces pravého třísla. V letech 2021–2022 byla nemocná intermitentně léčena antibiotiky a lokálními incizemi pro rozvoj pustul, nodulů a abscesů. V roce 2021 nastalo postupné zhoršení lokálního nálezu v axilách. Navzdory topické léčbě a tříměsíční terapii doxycyklinem došlo k dalšímu zhoršování s rozvojem difuzních lézí s četnými abscesy a tunelizacemi doprovázenými intenzivní sekrecí a bolestivostí. Hidradenitis suppurativa v té době tak odpovídala stupni III dle Hurleyho klasifikace, IHS4 (skóre závažnosti HS) 51 a DLQI (dermatologický index kvality života) 25.

V době eskalace kožních obtíží byla též provedena sig­moi­deo­sko­pie s obrazem odpovídajícím Mayo 2 (vymizelá kresba, erytém, kontaktní krvácení, četné eroze), který koreloval s vysokou histologickou aktivitou (index Nancy 4). Hodnota fekálního kalprotektinu byla 1 333 µg/g, jinak byl laboratorní nález bez pozoruhodností. Pacientka v té době referovala 5–6 vodnatých stolic denně s krvavou příměsí u přibližně třetiny defekací.

Po mezioborovém konsenzu s ošetřujícím dermatologem byla u pacientky na našem pracovišti zahájena léčba přípravkem proti tumor nekrotizujícímu faktoru (anti‑TNF). Použit byl biosimilární adalimumab – subkutánně aplikovaný přípravek Yuflyma. Vzhledem k závažnému kožnímu nálezu byl v souladu s mezinárodními doporučeními preskribován výhradně lék o síle 80 mg, a to v dávce 160 mg při prvním podání, s navazující dlouhodobou dávkou 80 mg každé dva týdny. Již po prvních dvou týdnech léčby pacientka referovala zlepšení lokálního nálezu v axilách ve smyslu částečného „zatažení“ lézí; s úbytkem sekrece a ústupem nepříjemného zápachu. Navíc udávala zlepšení konzistence stolice a pokles frekvence na maximálně tři denně; s úplným vymizením krvavé příměsi od druhé dávky. Po šesti měsících léčby došlo ke stabilizaci kožního onemocnění, s již jen minimální nutností topické terapie; v axilách byly pospány převážně pozánětlivé změny s jizvením a minimální reziduální sekrecí. Kontrolní sigmoideoskopie prokázala obraz endoskopické (Mayo 0) a histologické (Nancy 0–1) remise. U pacientky nadále pokračujeme v udržovací terapii biosimilárním adalimumabem v dávce 80 mg každých 14 dní. Budesonid byl zcela vysazen po dvou měsících biologické léčby, v perorální medikaci jsme tak ponechali pouze mesalazin ve formě dvougramových sachet.

Diskuse

Pokročilá terapie IBD dnes zahrnuje celou škálu přípravků biologické léčby a nově i tzv. malých molekul. Navzdory příchodu nových léků zůstává anti‑TNF terapie zdaleka nejpoužívanější skupinou biologik. Za více než 20 let si centra biologické léčby osvojila specifika jejich používání včetně managementu nežádoucích účinků. Jejich nespornou výhodou je obecně rychlý nástup účinku a díky příchodu biosimilárních přípravků i přijatelná cena. Biosimilární přípravky prokázaly v mnohých studiích účinnost srovnatelnou s originálními molekulami, a to nejen v případě IBD, ale i u jiných indikací [5].

Další výhodou anti‑TNF terapie je její široké využití v terapii EIM. V případě HS je pak lékem volby adalimumab. Ten je navíc jediným celosvětově dostupným přípravkem schváleným pro léčbu obou onemocnění (HS a IBD) izolovaně [6]. Jeho výhodou je komfort subkutánního podání, což preferují jak pacienti, tak i centra biologické léčby vzhledem ke sníženým nákladům spojeným s administrací ambulantních návštěv. U těžké formy HS je preferován intenzifikovaný režim léčby adalimumabem, jelikož prokázal ve srovnávacích studiích vyšší efektivitu než režim standardní. Doporučeno je v těchto případech obvykle udržovací dávkování 40 mg každý týden [7]. Terapie 80 mg po 14 dnech je však srovnatelně účinná a poskytuje obecně vyšší komfort pro pacienta a potažmo i lepší compliance s léčbou. Výhodou je navíc dostupnost léku o síle 80 mg v jediné dávce.

Konkomitantní výskyt IBD a HS vyžaduje důsledný multidisciplinární přístup a vysokou míru spolupráce mezi ošetřujícím dermatologem a gastroenterologem. Vzhledem k potenciálně fatálním následkům relapsu IBD je dle názoru autora s výhodou podávat biologickou léčbu v gesci IBD centra.

IBD i HS jsou onemocnění potenciálně významně snižující kvalitu života pacientů pro subjektivně velmi nepříjemné doprovodné symptomy a rezultující společenské limitace. O to více, že se primárně objevují v mladém věku [8,9].

Součástí terapie zmíněných onemocnění je i důsledná edukace pacienta stran režimu. Významným rizikovým faktorem pro rozvoj, ale i selhání léčby u HS je kouření a pacienti mají být motivováni k jeho zanechání. Role kouření u IBD je kontradiktorní. Zatímco u CD vede zanechání kouření zpravidla ke zlepšení klinického nálezu, u UC může zejména náhlé „vysazení“ vést k významnému relapsu. Racionální vedení pacienta v tomto směru je tak obzvláště důležité u konkomitantního výskytu HS a UC, což byl i případ v kazuistice výše [10,11].

Diferenciální diagnostika mezi CD a UC se řídí zejména morfologickými charakteristikami onemocnění, a to jak makroskopickými (endoskopickými), tak histopatologickými. Občas ale nejsou znaky patognomické pro dané onemocnění vyjádřeny plně a pro nejasné případy je rezervována kategorie IBD‑U, tedy „unclassified“. V případě této pacientky mohl zejména nález zánětu v terminálním ileu vést k diagnóze CD. U pacientů s UC se však může vyskytovat tzv. back‑wash ileitida, což byl patrně i případ naší pacientky [10,12,13].

HS a IBD lze považovat za asociovaná onemocnění, přičemž každé z nich může vzniknout mnoho let před druhým. U pacientů s HS je tedy potřeba věnovat bedlivou pozornost rozvoji průjmů a jiných pro IBD typických symptomů. Naopak u pacientů s IBD je nutné brát vážně jakékoliv neobvyklé kožní eflorescence a pacienta zavčas referovat k odbornému dermatologickému vyšetření [1,9,14].

Závěr

Hidradenitis suppurativa a idiopatické střevní záněty představují onemocnění se zvýšeným konkomitantním výskytem. V případě indikace biologické léčby je lékem volby adalimumab. V naší kazuistice jsme demonstrovali úspěšnou léčbu biosimilárním adalimumabem u mladé pacientky s těžkou formou hidradenitis suppurativa a aktivní ulcerózní kolitidou, která výrazně profitovala z intenzifikované terapie přípravkem se zvýšenou šarží 80 mg.

Literatura

[1]   Gordon H, Burisch J, Ellul P, et al. ECCO Guidelines on Extraintestinal Manifestations in Inflammatory Bowel Disease. J Crohns Colitis 2023 Jun 23: jjad108; doi: 10.1093/ecco‑jcc/jjad108. Online ahead of print.
[2]   Rogler G, Singh A, Kavanaugh A, Rubin DT. Extraintestinal Manifestations of Inflammatory Bowel Disease: Current Concepts, Treatment, and Implications for Disease Management. Gastroenterology 2021; 161: 1118–1132.
[3]   Alikhan A, Sayed C, Alavi A, et al. North American clinical management guidelines for hidradenitis suppurativa: A publication from the United States and Canadian Hidradenitis Suppurativa Foundations: Part I: Diagnosis, evaluation, and the use of complementary and procedural management. J Am Acad Dermatol 2019; 81: 76–90.
[4]   Alikhan A, Sayed C, Alavi A, et al. North American clinical management guidelines for hidradenitis suppurativa: A publication from the United States and Canadian Hidradenitis Suppurativa Foundations: Part II: Topical, intralesional, and systemic medical management. J Am Acad Dermatol 2019; 81: 91–101.
[5]   Garcia‑Beloso N, Altabas‑Gonzalez I, Samartin‑Ucha M, et al. Switching between reference adalimumab and biosimilars in chronic immune‑mediated inflammatory diseases: A systematic literature review. Br J Clin Pharmacol 2022; 88: 1529–1550.
[6]   Huang CH, Huang IH, Tai CC, Chi CC. Biologics and Small Molecule Inhibitors for Treating Hidradenitis Suppurativa: A Systematic Review and Meta‑Analysis. Biomedicines 2022; 10: 1303.
[7]   Hendricks AJ, Hsiao JL, Lowes MA, Shi VY. A Comparison of International Management Guidelines for Hidradenitis Suppurativa. Dermatology 2021; 237: 81–96.
[8]   Kaur AP, Laing ME, Griffin L, Carr PJ. Quality of life in Hidradenitis Suppurativa (Acne Inversa): A scoping review. Skin Health Dis 2023; 3: e214.
[9]   Hung YT, Le PH, Kuo CJ, et al. The Temporal Relationships and Associations between Cutaneous Manifestations and Inflammatory Bowel Disease: A Nationwide Population‑Based Cohort Study. J Clin Med 2021; 10: 1311.
[10] Raine T, Bonovas S, Burisch J, et al. ECCO Guidelines on Therapeutics in Ulcerative Colitis: Medical Treatment. J Crohns Colitis 2022; 16: 2–17.
[11] Acharya P, Mathur M. Hidradenitis suppurativa and smoking: A systematic review and meta‑analysis. J Am Acad Dermatol 2020; 82: 1006–1011.
[12] Annese V, Daperno M, Rutter MD, et al. European evidence based consensus for endoscopy in inflammatory bowel disease. J Crohns Colitis 2013; 7: 982–1018.
[13] Rubin DT, Ananthakrishnan AN, Siegel CA, et al. ACG Clinical Guideline: Ulcerative Colitis in Adults. Am J Gastroenterol 2019; 114: 384–413.
[14] Chen WT, Chi CC. Association of Hidradenitis Suppurativa With Inflammatory Bowel Disease: A Systematic Review and Meta‑analysis. JAMA Dermatol 2019; 155: 1022–1027.