Niraparib v udržovací léčbě ovariálního karcinomu již od první linie

Ovariální karcinom zaujímá celosvětově místo na přední příčce úmrtnosti mezi gynekologickými nádory. Velká část případů je diagnostikována až v pokročilém stadiu. Primární léčba sestává z chirurgické cytoredukce a následné chemoterapie. Bohužel až u 85 % pacientek s pokročilým nádorem vaječníků dochází k rekurenci onemocnění [1].

Cílem studie bylo zhodnotit účinnost a bezpečnost podávání niraparibu jako udržovací léčby pacientek s nově diagnostikovaným pokročilým karcinomem ovarií s vysokým rizikem relapsu, které byly citlivé na předchozí chemoterapii založenou na platině.

Primárním cílovým ukazatelem studie bylo PFS u pacientek s deficitem homologní rekombinace a v celkové populaci pacientek. Klíčovým sekundárním cílovým ukazatelem bylo celkové přežití (overall survival, OS). Dále byly sledovány čas do následné léčby, PFS2 (definováno jako čas od randomizace do progrese, zatímco pacientka dostávala následnou protinádorovou léčbu), farmakokinetické parametry, tzv. výsledky hlášené pacienty (patient reported outcomes, PRO) a nežádoucí účinky.

V protokolu studie PRIMA byl zhruba po dvou letech proveden dodatek, ve kterém byla uplatněna individualizovaná dávka niraparibu dle tělesné hmotnosti a výchozího počtu trombocytů. Pacientkám s tělesnou hmotností ≥ 77 kg a výchozím počtem trombocytů ≥ 150 000/μl byl podáván niraparib v dávce 300 mg (3× 100mg tobolky jednou denně), zatímco pacientky s výchozí tělesnou hmotností < 77 kg nebo s výchozím počtem trombocytů < 150 000/μl dostávaly 200 mg niraparibu (2× 100mg tobolky jednou denně) [4]. Použití individualizované počáteční dávky snížilo výskyt nežádoucích účinků [5].

Medián PFS u pacientek s deficitem homologní rekombinace byl ve skupině niraparibu 21,9 měsíce vs. 10,4 měsíce v placebové větvi (HR pro progresi nemoci nebo smrt 0,43; 95% CI 0,31−0,59; p < 0,001), graf 1. V celkové populaci činil medián PFS 13,8 měsíce ve skupině niraparibu vs. 8,2 měsíce ve skupině placeba (HR 0,62; 95% CI 0,50−0,76; p < 0,001), graf 2.

Dle interim analýzy byla v celkové populaci pacientek pravděpodobnost OS po 24 měsících ve skupině léčené niraparibem 84 % oproti 77 % v placebové skupině (HR 0,70; 95% CI 0,44−1,11). V populaci s deficitem homologní rekombinace dosahovala pravděpodobnost OS po 24 měsících ve skupině s niraparibem 91 % a 85 % ve skupině s placebem (HR 0,61; 95% CI 0,27−1,39)‚ u populace pacientek bez deficitu homologní rekombinace 81 % ve skupině s niraparibem a 59 % v placebové skupině (HR 0,51; 95% CI 0,27–0,97) [1].

Riziko progrese onemocnění nebo úmrtí dle podskupin pacientek ukazuje graf 3. V prespecifikované explorativní analýze bylo demonstrováno významné prodloužení PFS při léčbě niraparibem u všech poskupin pacientek bez ohledu na stav biomarkerů (mutace BRCA a status homologní rekombinace). V podskupině pacientek s deficitem homologní rekombinace a mutací BRCA představoval medián PFS ve skupině s niraparibem 22,1 měsíce vs. 10,9 měsíce u placeba; v podskupině bez mutace BRCA byl medián PFS ve skupině léčené niraparibem 19,6 měsíce vs. 8,2 měsíce ve skupině, která dostávala placebo. U podskupiny pacientek se schopností homologní rekombinace představoval medián PFS 8,1 měsíce ve skupině niraparibu vs. 5,4 měsíce v placebové větvi [1].

Při hodnocení bezpečnosti léčby byly jako nejčastější nežádoucí účinky stupně 3 a vyššího ve skupině léčené niraparibem zaznamenány anémie (31 % pacientek), trombocytopenie (28,7 %) a neutropenie (12,8 %). Redukce dávky niraparibu byla provedena u 70,9 % pacientek. Kvůli výskytu nežádoucích účinků vysadilo léčbu 12,0 % pacientek ve skupině niraparibu oproti 2,5 % ve skupině placeba [1], což je srovnatelné s jinými inhibitory PARP.

Indikace niraparibu

Niraparib (přípravek Zejula) je aktuálně indikován [4] v monoterapii

k udržovací léčbě dospělých pacientek s pokročilým high grade epiteliálním karcinomem vaječníků (stadia FIGO III a IV), vejcovodů nebo s primárním karcinomem peritonea, které úplně nebo částečně odpověděly na dokončenou první linii chemoterapie založené na platině;

k udržovací léčbě dospělých pacientek s rekurentním a na léčbu platinou senzitivním high grade serózním epiteliálním karcinomem vaječníků, vejcovodů nebo primárním karcinomem peritonea, které odpovídají (úplná nebo částečná odpověď) na chemoterapii založenou na platině.

Udržovací léčba niraparibem v obou indikacích je zanesena do Modré knihy [6].

Dávkování

Niraparib je dostupný ve formě tvrdých tobolek, které se podávají celé perorálně jednou denně bez závislosti na jídle.

V indikaci udržovací léčby první linie ovariálního karcinomu se počáteční dávka volí na základě tělesné hmotnosti pacientky a výchozího počtu trombocytů. U pacientek s hmotností ≥ 77 kg a počtem trombocytů ≥ 150 000/µl je doporučeno zahájit léčbu dávkou 300 mg niraparibu (3 tobolky Zejula). U pacientek s hmotností nižší než 77 kg a/nebo počátečním počtem trombocytů nižším než 150 000/µl je doporučena dávka 200 mg (2 tobolky Zejula).

V případě rekurentního karcinomu vaječníků je jako počáteční dávka indikováno 300 mg niraparibu [4].

Možnost modifikace dávky

Výskyt nežádoucích účinků je možné zvládat díky možnosti úpravy dávkování. Při výskytu nežádoucích účinků je možné léčbu přerušit, a to na maximálně 28 dní. Pokud se stav pacientky upraví, je možné v léčbě pokračovat a případně reagovat redukcí denní dávky (tab. 1).

Bezpečnost léčby

Bezpečnostní profil přípravku je dobře popsán [4]. Ze závažných nežádoucích účinků byly u pacientek léčených niraparibem hlášeny nejčastěji hematologické nežádoucí účinky (trombocytopenie, anémie, neutropenie). Díky možnosti přerušit léčbu a modifikovat dávkování jsou nežádoucí účinky obvykle zvládnutelné. Roli hraje také individualizovaná dávka niraparibu podle tělesné hmotnosti a výchozího počtu trombocytů, která výskyt těchto nežádoucích účinků redukovala. Postup modifikace dávkování podrobně uvádí Souhrn údajů o přípravku Zejula [4].

Hematologické nežádoucí účinky pozorované při léčbě niraparibem byly zaznamenány zejména v úvodní fázi léčby. Doporučuje se proto během prvního měsíce léčby každý týden sledovat kompletní krevní obraz a dle potřeby upravit dávkování. Po prvním měsíci se doporučuje sledovat kompletní krevní obraz každý měsíc a poté nadále v pravidelných intervalech [4].

V souvislosti s léčbou byl zaznamenán také výskyt hypertenze. Během prvních dvou měsíců je doporučeno monitorovat krevní tlak jednou týdně, dále po dobu prvního roku jednou měsíčně a pak pravidelně během další léčby (možné i domácí monitorování pacientem). Hypertenze je obvykle dostatečně korigována použitím standardní antihypertenzní léčby, případně s úpravou dávkování přípravku [4].

Shrnutí

Prognóza pacientek s pokročilým karcinomem ovarií není pozitivní. Proto je cílem udržovací terapie prodloužení období přežití bez progrese, což také oddaluje nutnost další linie chemoterapie i nástup rezistence na platinu [7]. Léčba niraparibem s perorálním podáváním a dávkováním jednou denně umožňuje zachovat dobrou kvalitu života pacientek a díky účinnosti u nádorů bez ohledu na status mutace genů BRCA a homologní rekombinace rozšiřuje indikaci inhibitorů PAPR pro širší spektrum pacientek.