Pacientka s paraneoplastickým Cushingovým syndromem

Cushingův syndrom je vzácné, ale závažné onemocnění s významně zvýšenou morbiditou a mortalitou a variabilní etiologií. Ke zvolení správné a účinné léčby je nutná přesná etiologická diagnóza. Diferenciální diagnostika Cushingova syndromu patří mezi nejobtížnější v klinické endokrinologii. V tomto článku uvádíme příklad obtížné diferenciální diagnostiky u pacientky s paraneoplastickým Cushingovým syndromem.

Úvod

Cushingův syndrom je soubor příznaků vznikajících při dlouhodobé expozici organismu nadměrným koncentracím cirkulujícího kortizolu v důsledku jeho autonomní nadprodukce. Jedná se o vzácné onemocnění, které však své nositele výrazně poškozuje a je spojeno s významně zvýšenou morbiditou a mortalitou [1].

Klinický obraz je velmi variabilní, typicky je charakterizován obezitou centrálního typu, měsícovitým obličejem, tukovým hrbem na šíji (buffalo hump), purpurovými striemi, tenkou zranitelnou kůží se špatným hojením ran a sklonem ke kožním infekcím, atrofiemi svalovými, osteoporózou, arteriální hypertenzí, dyslipidemií, poruchou glukózové tolerance a řadou dalších odchylek.

Etiologicky rozeznáváme převažující ACTH (adrenokortikotropní hormon)-dependentní Cushingův syndrom vznikající v důsledku autonomní nadprodukce ACTH a méně častý ACTH-independentní Cushingův syndrom způsobený primárně nadprodukcí kortizolu kůrou nadledvin. Diagnostika a diferenciální diagnostika zejména ACTH-dependentních forem patří v klinické endokrinologii mezi nejobtížnější. Musíme rozlišit častější nadprodukci ACTH tumorem hypofýzy (Cushingova nemoc) nebo paraneoplastickou nadprodukci ACTH (ektopický ACTH syndrom) [2]. Právě přesné stanovení etiologické diagnózy je základem úspěšné léčby, která je rozdílná pro jednotlivé etiologické podskupiny Cushingova syndromu.

Kazuistika

V kazuistice je popsán případ pacientky s Cushingovým syndromem. V době stanovení základní diagnózy bylo pacientce 25 let.

Osobní anamnéza

Pacientka udávala od 8 let věku sledování alergologem pro asthma bronchiale a v 11 letech infekční mononukleózu, během níž byla léčena i antibioticky, a poté prodělala opakované uroinfekce, ve 25 letech věku byla náhodně zjištěna asymptomatická nefrolitiáza.

Nynější onemocnění

Ve 25 letech věku se pacientka dostavila k vyšetření pro vzestup hmotnosti, tvorbu purpurových strií na břiše a hýždích, laboratorně byla přítomna kombinovaná hyperlipoproteinemie, při kostní denzitometrii byla zjištěna osteoporóza v oblasti bederní páteře, v ostatních měřených částech skeletu byla zjištěna osteopenie.

Diagnostika

Vzhledem k podezření na Cushingův syndrom bylo vyšetření zaměřeno na aktivitu osy hypotalamus-hypofýza-nadledviny (HPA). Vyšetření potvrdilo přítomnost ACTH-dependentního Cushingova syndromu s elevací hladin volného močového kortizolu (UFC), chybějícím poklesem hodnot plazmatického (P) kortizolu v noci a nesupresibilitou P-kortizolu po aplikaci 1 mg dexamethasonu. Současně byla přítomna elevace hladin P-ACTH.
Dalším krokem v diferenciální diagnostice bylo provedení magnetické rezonance (MR) hypofýzy, kde byl zjištěn mikroadenom hypofýzy, vzhledem k výrazné hormonální aktivitě a rychlosti rozvoje příznaků ale bylo pomýšleno i na možnost ektopické produkce ACTH. Proto byla provedena katetrizace sinus petrosi inferiores (SPI) s odběry krve na stanovení ACTH a vzhledem k nepřítomnosti významného gradientu koncentrací ACTH mezi SPI a periferní krví bylo zahájeno pátrání po ektopickém zdroji nadprodukce ACTH. Při CT (počítačová tomografie) vyšetření hrudníku byl nalezen tumor v oblasti pravé plíce a suspektně též v mediastinu. Oktreotidová scintigrafie prokázala přítomnost somatostatinových receptorů v těchto lokalizacích (obr. 1).

Léčba a další průběh

Pacientka byla proto indikována k chirurgickému řešení, při kterém byla provedena střední lobektomie pravé plíce a odstranění nalezených metastaticky postižených mediastinálních uzlin. Histologické vyšetření potvrdilo karcinoid s generalizací do mediastinálních lymfatických uzlin. Po operaci došlo ke snížení, ale nikoliv k normalizaci hormonální aktivity a k jejímu následnému zvyšování v dalším průběhu. O rok poději byl při kontrolním CT vyšetření zjištěn tumor středního mediastina, suspektní thymom, při oktreotidové scintigrafii navíc akumulace radiofarmaka ve středním mediastinu. Pacientka byla indikována k operaci, byl extirpován patologický útvar, histologicky byl prokázán opět karcinoid, žádný jiný patologický útvar v mediastinu nebyl makroskopicky nalezen.

Po operaci trvala významná hormonální aktivita. Přechodně bylo možno tuto aktivitu tlumit aplikací dlouhodobě působícího preparátu superaktivního analoga somatostatinu lanreotidu až v dávce 120 mg s.c. 1krát za 4 týdny. Při této léčbě se rozvinul jeden z častých nežádoucích účinků somatostatinových analog, cholecystolitiáza. Po zahájení léčby ursodeoxycholovou kyselinou došlo k disoluci konkrementů. Později však i přes terapii lanreotidem docházelo ke zvyšování hormonální aktivity, proto byla pacientka indikována k provedení bilaterální adrenalektomie. Poté došlo k regresi klinických příznaků Cushingova syndromu, pacientka byla substituována hydrokortizonem. Pro trvající nález akumulace oktreotidu v mediastinu, nejspíše v metastaticky postižených mediastinálních uzlinách, byla pacientka dále léčena podáváním lanreotidu s příznivým efektem na snížení koncentrací ACTH. Později byl lanreotid vysazen s cílem provedení kontrolní scintigrafie somatostatinových receptorů, která by měla posoudit výši akumulace radiofarmaka. Vzhledem k významné akumulaci radiofarmaka v mediastinu by u pacientky bylo indikováno podání terapeutické dávky radioaktivně značeného oktreotidu, které je však možné provést pouze na několika málo zahraničních pracovištích, s nimiž v současné době jednáme.

Závěr

Kazuistika demonstruje tíži a komplexnost postižení organismu Cushingovým syndromem a také úskalí diferenciální diagnostiky Cushingova syndromu, která je zejména u ACTH-dependentních forem velmi obtížná. Vzhledem k pravděpodobnosti bychom u mladé ženy předpokládali nejspíše přítomnost kortikotropního adenomu hypofýzy jako příčiny Cushingova syndromu, tím spíše, že u pacientky byl při vyšetření MR nalezen mikroadenom hypofýzy. Jedná se však nejspíše o adenom afunkční a prokázaným zdrojem nadprodukce ACTH byl nakonec karcinoid pravé plíce, který metastazoval do mediastinálních uzlin. Právě generalizace a neoperabilita postižených lymfatických uzlin v mediastinu byla příčinou trvání hormonální aktivity a nutnosti provedení bilaterální adrenalektomie jako definitivního řešení hyperkortizolismu. Za zmínku rovněž stojí přechodný příznivý vliv podávání lanreotidu na produkci ACTH karcinomem, a to i při přítomném hyperkortizolismu. Tato léčba bývá vzhledem k down-regulaci somatostatinových receptorů kortizolem považována za málo účinnou, avšak v literatuře existují sdělení o jejím příznivém působení u jednotlivých pacientů. Uvedený případ je dále ukázkou nutnosti multidisciplinární spolupráce při péči o tyto pacienty (endokrinolog, onkolog, chirurg, radiolog, lékař oddělení nukleární medicíny).